Immunologie CM4 : Immunité anti-tumorale

les cancers sont restreint par

les cancers sont restreint par

notre organisme

Que dit le concept d'immuno surveillance ?

Les cellules immunitaires sont capables d'éliminer activement les tumeurs

déficit immunitaire primitif

affaiblissement du SI à partir du 6ème mois de la vie

déficit immunitaire acquis

provoqué par un facteur environnemental

Quelles sont les deux types d'antigène tumoraux ?

Les antigènes partagers et les antigènes uniques

Qu'est-ce qu'un antigène partager ?

• Ag présents dans d'autres tissus/ à d'autres moments du dev

• pas spécifique de la tumeur

Un antigène unique dérivé soit...

• protéines muté de façon spécifique

• système de réparation de l’ADN dysfonctionnel

• protéines chimériques

3 mécanismes immun essentiel pour prévenir oncogenèse

• Immunité protège contre infection virales et formation tumeurs viro-induite

• SI permet résolution rapide inflammation

• SI identifie et détruit les cellules tumorales

Quelles sont les 3 phases qui définissent les relations entre cellules tumorales et cellules du système immunitaire ?

• élimination

• équilibre

• échappement

décrire la phase 1 d'élimination de la tumeur

• les cellules tumorales prolifèrent de façon incontrôlé

• production de signaux de danger + ag tumoraux

2 issues de la phase 1

• élimination totale et résolution tumeur avec retour homéostasie

• phase d’équilibre

décrire la phase 2 d'équilibre de la tumeur

• C tumorale en équilibre avec RI

• SI exerce pression de sélection sur cellule tumorale

• C tumoral hautement génétiquement instable = devrait mécanismes pour contrebalancer la RI

décrire la phase 3 d'échappement de la tumeur

• cliniquement visible

• SI dépassé par :

  • croissance tumorale

  • mécanisme immunosuppresseur

De quoi est composé une tumeur ?

Cellules tumorales et un microenvironnement

Quelles cellules de la RI innée sont activées dans la reponse anti-tumorale ?

• cellules NK

• macrophages M1

Quelles cellules de la RI adaptative sont activées dans la reponse anti-tumorale ?

• LT CD8

• LT CD4

Quand interviennent les cellules NK dans la réponse anti tumoral ?

Immunité innée et adaptative

Les cellules NK ont une action complémentaire avec ..

LT CD8

CNK peuvent interagir avec tumeur aussi lors de la réponse adaptative car elles peuvent avoir

cytotoxicité induite par Ac

quelles cytokines peuvent activer c NK (3)

• IL 15

• IL 22

• IFN

l'activation des c NK par cytokines entraine l'expression de

• FAS

• TRAIL

• TNF alpha

ADCC engendre (2)

• libération de cellule cytotoxique

• entraîne la lyse cellulaire

réponse anti-tumorale adaptative importante dans l'immunosurveillance

• Reponse cytotoxique

• Th1

cluster gène Th1

inversement corrélé rechute

bcp de Th1

faible risque rechute

corrélation infiltration CD8

et survie

Paramètre pronostic plus puissant de l'évaluation de l'extension de tumeur

infiltration

Quel rôle ont les LT CD4 dans la réponse anti tumorale ?

• Rôle antitumoral majeur indirect,

• sécrétion cytokines favorisant l'action des CD8 (IL-2 et IFN-gamma)

rôle CD4 Treg dans réponse anti-tumoral

rôle pro tumoral

paramètres non immunitaires qui favorisent croissance tumeur et capacité d'échappement au SI (6)

• perte de architecture du tissu

• MEC aberrante

• angiogénèse

• fibrose

• ROS

• Mutagènes…

cellules du SI qui ont un rôle favorable dans le développement de la tumeur

• Treg

• macrophages M2 et DC

• cellules myéloïdes suppressives

Donner les différents rôles jouer par l'inflammation chronique dans le développement tumoral

• tumorigènese

• angiogénèse

• échappement au système immunitaire

comment inflammation participe-t-elle à la tumorigenèse ?

• Production ROS et RIN => dommage de l'ADN

• induction de la dédifférenciation et transition épithéliomésenchymateuse des cellules tumorales

• prolifération des cellules tumorales

comment l'inflammation participe-t-elle à l'échappement de la tumeur au SI ?

• augmentation myélopoïèse suite stimulation tumorale

• induction des molécules qui modifient les propriétés fonctionnelles des LT

• induction de l’immunosuppression locale et systémique

Que se passe-t-il pendant la phase d'élimination ?

La cellule tumorale prolifère de façon anarchique engendrant la production de signaux de danger et d'antigène tumoraux ce qui provoque une réaction immunitaire qui, si elle est efficace va conduire à l'élimination totale de la tumeur

Donner les 3 mécanisme qui permette à la tumeur d'échapper au système immunitaire

• modification des propriétés intrinsèque de croissance

• indétectabilité

• sabotage de la réponse effectrice

Modification des propriété intrinsèque de croissance

croissance tumorale dépasse nb cellules effectrice du SI

Indétectabilité (2)

• c tumorale diminue expression Ag tumoraux, du CMH, machinerie d'apprêtement,

• clones tumoraux peuvent sélectionner des variations dans les Ag tumoraux qui font qu'ils ne sont plus reconnue par RI

sabotage réponse effectrices

• mort LT anti-tumoraux

• induction anergie

• altération fonctionnelles des LT

modification de la réponse anti-tumorale induite par la tumeur va déterminer

des facteurs qui vont bloquer la RI anti tumorale préétablit

facteurs qui vont bloquer la RI antitumorale préétablit (2)

• Treg

• anomalie des CPA

comment Treg vont bloquer la RI gntitumorale ?

activité suppressive vis-à-vis des Teffecteurs

comment l'anomalie des CPA va bloquer la RI anti-tumorale ?

CPA diminuer leur capacité de présentation et acquérir capacité à diminuer réponses éffectrices

Réponse anti-tumorale des Treg (2)

• empêchent l'induction d'une réponse efficace

• bloque fonction des T effecteurs

rôle Treg dans réponse normale

arrêter la boucle d'activation d'une RI

lors d'un cancer, les Treg augmentent dans

• rate

• ganglions drainant la tumeur

• tumeur

lors du développement tumoral, accumulation de Treg dans

tumeur et organes lymphoïdes

l'augmentation du nombre de Treg est contrôlé par

la cellules tumorale

la cellules tumorale agit à plusieurs niveau sur les Treg (4)

• sécrétion cytokines CCL2 qui vont attirer les Treg CCR4

• TGF-Bêta stimule la différenciation des T effecteurs en T reg

• favorise la différenciation des cellules myéloïdes (CPA) qui vont produire des facteurs facilitant la différenciation des Teff et Treg

• Treg vont induire la mort des Teff

comment les Treg induisent la mort des Teff dans la réponse anti-tumorale ?

production de FAS-L, TRAIL et PDL-1

Une accumulation de Treg dans la tumeur est associé à

Mauvais pronostic

dans le développement cancéreux il n'y a pas que des anomalies des Treg, il y a aussi

anomalie des cellules myéloïdes

dans le sang

• diminue nb DC myéloïde

• diminue la capacité fonctionnelle des DC

• augmentation nb DC immatures

Plus la tumeur est agressive moins elle contient .... et plus ces ....

Plus la tumeur est agressive moins elle contient de DC matures et plus ces DC ont un phénotype immature

en présence de quoi est produit le Macrophage M1

en présence de stimulation de pathogène

Macrophages M1 (2)

• participe résistance au patho

• impliqué dans la résistance tumorale

3 fonctions du macrophages M2 :

fonction réparatrice favorisant :

• l’angiogénèse

• production de MEC

• impliqué dans l’immunorégulation

macrophages associés à la tumeur

TAM

les macrophages TAM on un phénotype similaire

macrophage M2

TAM (3)

• fav angiogenèse

• confère à la tumeur la capacité à résister à la chimiothérapie

• impliqué dans l’échappement de la tumeur au SI

le nombre de TAM CD68 est associé

survie diminué dans lymphoma d'Hogkin

association entre nombre de macrophage et

survie des patients

bcp de macrophage CD68 dans tumeur

mauvais pronostic

La tumeur modifie les ... pour inhiber ...

La tumeur modifie les cellules myéloïdes pour inhiber la réponse anti-tumorale

cellule tumoral produit différent facteur tumoraux soluble qui vont

• agir à distance sur moelle

• favorise la myélopoïèse d’URGENCE

• modification/arrêter la maturation des cellules myéloïdes

cellules myéloïdes suppressive

• morphologie similaire monocytes ou neutrophiles

• immature,

• inhiber les LTeff

2 types de cellules myéloïdes suppressives

• GMDSC

• MMDSC

présence de cellules myéloïdes suppressive circulante ou dans la tumeur

mauvais pronostic

Mécanismes d'action des MDSC

• bloquer prolifération LT

• induire mort LT

• modifier propriétés fonctionnelles des LT

• fav différenciation des LTeff en Treg

• fav expansion des Treg préexistants

grâce à quoi les cellules myéloïdes suppressives MMDSC vont effectuer le changement de LT ?

enzyme immunosuppressive

enzyme immunosuppressive dans modification LT

• couper les acides aminés et vont donc

• limité la disponibilité des acides aminés fondamentaux pour la prolifération Lymphocytaire

• produits toxiques qui vont modifier les propriétés des LT ou induire la mort.

immunocontexture de tumeur (5)

• type de cellules

• localisation cellules

• densité de ces cellules par mm3 de la tumeur

• polarisation fonctionnelle de ces cellules (Th1, Th17, Treg)

• la présence à proximité de follicules tertiaire qui pourrait indiquer qu’une RI s’organise

• corrélation avec un meilleur pronostic avec les cellules (3)

  • Th1

  • CD8

  • cellules mémoires

immunothérapie du cancer (6)

• Ac thérapeutique

• Ac bispécifiques

• vaccination anti-tumorale

• CAR-T cells

• immunothérapie (levé des pas de contrôle de la RI)

• biomarqueurs pour traitement anti-checkpoints

Ac thérapeutique (2)

• action direct sur croissance tumo

• action immunothérapie

action d'immunothérapie des Ac thérapeutiques (2)

• reconnaitre les cellules tumorale

• partie constante Ac reconnue par récepteur Fc activateur à la surface des cellules (NK, macrophages)

qu'entraine la reconnaissance de la partie constance de l'AC par récepteur Fc des NK ou macrophages ? (3)

• ADDC (lyse cellules)

• activation complément

• phagocytose par macrophages

Ac bi-spécifiques considéré comme

amélioration des Ac monoclonaux

Ac bi-spécifique constitué de

2 parties qui peuvent reconnaître 2 Ag différents

Ac bi-spécifique ont été des pour

d'un côté se lie Ag tumoral et de l'autre se lie CD3 qui va activer les LT cytotoxiques

CD3

corécepteur de cellules T qui est impliqué dans l'activation à la fois des cellules T cytotoxiques et des cellules auxiliaires T

but de la vaccination anti-tumorale

stimuler la réponse endogène de l'organisme par rapport à la tumeur

seul vaccin à ce jour à avoir été approuvé par la FDA

Provenge

Car T cells

cellules T ingénieurisé à exprimer des récepteurs T chimérique

récepteur T chimérique composition (CAR T cells)

• Domaine extracellulaire de reconnaissance Ag : fragment variable des Ac

• domaine de signalisation du TCR

CAR-T cells de 2ème et 3ème génération

rajoute autres domaines de signalisation impliquer dans signaux de costimulations = activation LT plus importante

les Car T cells peuvent

reconnaitre de façon CMH-indépendant les cellules tumorale

tempête de cytokines

produite par lyse tumorale trop importante produite par CAR-T cell

résultat Car T cell

• pas suffisamment intéressant dans cancer lymphoïdes

• intéressant dans la leucémie

LT antitumoraux

• ressemble aux LT que l'on retrouve dans les infections chronique

• définit comme lymphocyte épuisé

caractéristiques LT anti-tumoraux

• basse capacité prolifération

• incapacité production IL-2

• expression récepteur inhibiteur

récepteur inhibiteur exprimé par LT anti-tumoraux

PDL-1, LAG 3, CTLA-4

PDL-1, LAG 3, CTLA-4 sont des molécules

checkpoint

Les cellules T que l'on retrouve chez les patients atteint de tumeur ont

• phénotype épuisé

• expression molécules checkpoint

Les anti-checkpoint permettent

renverser l'immunosuppression induite par la tumeur

comment fonctionne l'immunothérapie ?

d'Ac monoclonaux dirigés contre les points de contrôle du SI (CTLA-4, PDL-1..).

une fois que le CTLA-4 du LT est lié aux molécules B7 de la tumeur cela va entrainer

inhibition de la prolifération des LT

comment l'immunothérapie permet-elle de restaurer la prolifération T ?

Anti CLTA-4 se fixe au CTLA-4 pour que LT puis continuer de proliférer.

1 er d'Ac monoclonaux dirigés contre les points de contrôle du SI

Ipilimumab anti CTLA-4 pour le mélanome de stade IV

Ac anti-checkpoint sont révolutionnaire car

permettent de traiter des patients atteint de cancer avec un effet à long terme

différentes réponse au traitement visant les immuno-check-point

• réponse très rapide et persistante

• pseudo-régression

• hyperprogresseur