Embryologie

celdood tijdens de embryologische ontwikkeling van de mens

→ speelt een paradoxale rol die betrokken is bij het vormgeven van verschillende structuren & organen

→ celdood is een onderdeel van ons leven

overzicht van de lessen

1. gametogenese

2. van fertilisatie tot bilaminaire kiemschijf

3. van bilaminaire kiemschijf tot primitieve lichaamsvorm

4. speciële embryologie van het bewegingsstelsel

Wat is embryologie?

• in het Grieks: ongeboren vrucht

• embryologie bestudeert:

  • gametogenese

  • ontwikkeling van bevruchte eicel tot geboorte

  • teratogenese

teratogenen:

• niet alle congenitale afwijkingen zijn erfelijk

  • vaak ontwikkelingsstoornissen o.i.v. teratogenen (Grieks: monster voortbrengen)

• teratogenen zorgen voor afwijkingen

  • meeste invloed tijdens d embryonale ontwikkeling

• voorbeelden van teratogenen:

  • thalidomide (= Softenon) → vroeger gebruikt voor ochtendmisselijkheid

  • di-ethylstilbestrol (DES) → vroeger gebruikt om miskramen te voorkomen

embryologie: nut voor toekomstige artsen

• studie van eigen prenatale oorsprong & ervaring

• bij 3-4% van alle levend geboren kinderen: significante misvorming

• beste manier om menselijke anatomie te vatten

• kanker: ziekte waarbij mutaties betrokken zijn in genen die belangrijke cellulaire gebeurtenissen in de ontwikkeling reguleren (bv. deling & celdood)

  • Wnt (Wingless) familie signaalmoleculen: functies in embryo & volwassenen

    • in embryo: Wnt signalering controleert de specificatie van het ‘cell fate’

    • in volwassenen: Wnt signalering zorgt voor behoud van homeostase in weefsels die zichzelf herzien

    • mutaties van leden van Wnt signalering resulteert in kwaadaardige transformatie

• embryologie als brug tussen basiswetenschappen & klinische wetenschappen, voor verloskunde & kindergeneeskunde

• kennis van embryologie: patiënten nauwkeurig adviseren over veel zaken, zoals voortplanting, aangeboren afwijkingen, prenatale ontwikkeling, in-vitrofertilisatie, & stamcellen

embryologie: timing in de ontwikkeling van de mens → 2 manieren om te benoemen

• zwangerschapsduur (gestational age)

  • 40 weken

  • gerekend vanaf de 1e dag van de laatste menstruatie als de vrouw regelmatig menstrueert

• ontwikkelingsleeftijd (fertilization age)

  • 38 weken

  • neem de datum van bevruchting als begindatum van de gestatie

  • gestatie = dragen van een embryo

  • (postconceptional age)

embryologie: timing in de ontwikkeling van de mens → opgedeeld in weken

• 0-2wk: bevruchting tot bilaminaire kiemschijf

  • (pre-organogenese)

• embryonale periode

  • 3-4wk: bilaminaire kiemschijf tot primitieve lichaamsvorm

  • 3-8wk: organogenese

• foetale periode

  • 9-38wk: voornamelijk groei

embryologie: primitieve lichaamsvorm bij de vertebraten

• 1e stadia: heel gelijkaardig, bijna niet van elkaar te onderscheiden

→ wet van Baer

wet van Baer:

= algemene kenmerken die een soort deelt met andere vertebraten verschijnen vroeger in het embryo dan de kenmerken die specifiek zijn voor de betreffende soort

teratogenen: vatbaarheid voor teratogenese voor orgaansystemen

→ zwarte staaf: zeer gevoelige perioden

• ontwikkeling van de verschillende stelsel: gebeurt in de embryonale periode

  • embryonale periode is dus de meest gevoelige

teratogenen: voorbeelden

• teratogenen = schadelijke omgevingsfactoren

  • pharmaca

  • alcohol

  • nicotine

  • virussen (na invoering van universele rubellavaccinatie is congenitale rubella zeer zeldzaam geworden)

  • RX stralen → röntgen

  • cocaïne

  • hormonen

  • arseen, kwik, cyanide

  • tekort aan foliumzuur tijdens de zwangerschap

    • kan aanleg van zenuwstelsel verstoren

pasgeborene met middellijn gespleten lip

• negatieve invloeden van roken & alcoholgebruik

pasgeborene met myelomenigocèle

= neurale buisdefecten door foliumzuur tekort

spermatogenese & oögenese:

= differentiatie van primordiale geslachtscellen (PCG) tot spermatozoa & rijpe oöcyten

gametogenese: spermatogenese

• primordiale kiemcellen (PGC’s) blijven slapend tot de puberteit

  • vanaf puberteit: differentiatie tot spermatogonia & mitose begint

• bij volwassen man: spermatogonia produceren primaire spermatocyten → deze ondergaan meiose & spermatogenese

• elke primaire spermatocyt deelt zich en vormt 2 secundaire spermatocyten → deze vormen elk 2 spermatozoën

→ elke primaire spermatocyt levert 4 functionele gameten

(ploidie = aantal kopies van ieder chromosoom)

(N = aantal kopijen van een bepaalde DNA molecule of chromatide)

gametogenese: oögenese

• PGC’s differentiëren zich tot oogonia

  • ondergaan mitose & beginnen meiose tijdens het foetale leven als primaire oöcyten

• primaire oöcyten blijven in profase I totdat ze tijdens menstruatiecyclus worden gestimuleerd om meiose te hervatten

• elke primaire oöcyt heeft potentie om een secundaire oöcyt & eerste poollichaam te vormen

• elke secundaire oöcyt heeft potentie om een definitieve oöcyt & een ander polair lichaam te vormen

→ elke primaire oöcyt kan dus 1 functionele gameet voortbrengen

(ploidie = aantal kopies van ieder chromosoom)

(N = aantal kopijen van een bepaalde DNA molecule of chromatide)

• proliferatieve kiemcellen die productie van oöcyten & follikels in postnatale zoogdierovarium ondersteunen

  • definitieve voorraad oöcyten

    • (= centraal dogma van de reproductiebiologie)

    • verloopt zeer geleidelijk & in fasen (met ‘rust’periode)

    • primaire oocyte ‘in rust’ tot aan ovariële cyclus

    • meiose 1 wordt afgewerkt tijdens de ovariële cyclus

    • meiose II wordt afgewerkt indien bevruchting

    • per ovariële cyclus: 10 à 15 follikels worden geactiveerd, uiteindelijk slechts 1 rijpe follikel (follikelatresie)

    • rijpe eicel is een grote, immobiele cel

gametogenese: primordiale geslachtcellen (‘germ cells’)

→ ontstaan ± 4 weken na de bevruchting als een groepje cellen in extra-embryonale mesoderm op het achterste deel van de dooierzak

• tijdens migratie van dooierzakwand naar urogenitale plooi: primordiale geslachtscellen delen zich (bij de muis) 8-9 maal

SACROCOCCYGEALE TERATOMEN:

• meest voorkomende tumoren bij pasgeborenen

  • komen voor bij 1 op 20.000 tot 70.000 geboorten

• tumoren groeien uit PGCs

• komen 4x vaker voor bij vrouwelijke pasgeborenen dan bij mannelijke

gametogenese: belangrijkste verschillen tussen oögenese & spermatogenese

• efficiëntie spermatogenese tov oögenese

• timing meiose 1

• gelimiteerde stock eicellen bij vrouw vs. blijvende mitose bij man gezien spermatogonia blijven delen

gametogenese: ontwikkeling in het ovarium van primordiale follikels tot Graafse follikel & de ovulatie & luteale fase

de antrale follikel & de Graafse follikel

gametogenese: meiotische gebeurtenissen & follikelontwikkeling in de eiertstok

• vóór de geboorte:

  • mitose in oogonium (stamcel) → °primaire oocyt

  • primaire oocyt groeit & ontwikkelt zich tot een primordiale follikel

• tijdens kindertijd (met inactieve eierstokken):

  • primaire oocyt blijft gearresteerd in de profase I & is aanwezig bij de geboorte

• elke maand vanaf de puberteit tot de menopauze:

  • primaire oocyt blijft gearresteerd in de profase I

  • door stimulatie van LH-piek:

    • 1 primaire oocyt voltooit de meiose I → °secundaire oocyt & 1e poollichaampje

  • secundaire oocyt wordt gearresteerd in metafase II & wordt vrijgegeven tijdens de ovulatie

• bij bevruchting:

  • fertilisatie door spermacel → meiose II wordt voltooid → °ovum & 2e poollichaampje

  • gescheurd follikel wordt corpus luteum → degenereert

→ ± 5 tot 12 primaire follikels hervatten elke maand de ontwikkeling

→ 1 follikel wordt dominant & rest degeneert door folliculaire atresie

gametogenese: waarom wordt folliculogenese selectief gestimuleerd in slechts enkele follikels elke maand?

→ geen antwoord voor, wel 2 hypotheses:

1. als follikels zich verder ontwikkelen, worden ze progressief gevoeliger voor stimulerende effecten van FSH

   • daarom zouden follikels die obv toeval iets verder gevorderd zijn, scherper reageren op FSH & worden voorgetrokken

2. selectieproces wordt gereguleerd door complex systeem van feedback tussen hypofyse- & ovariumhormonen en groeifactoren

gametogenese: doel van meiose

• halveren van aantal chromosomen & helft van hoeveelheid DNA ivg met somatische lichaamscel

• vorming van een uniek genoom

→ door cross-over: vorming nieuwe chromosomen omdat chromatide segmenten worden uitgewisseld

→ als gevolg van random verdeling van paternale & maternale chromosomen: 2²³ genetisch verschillende gameten

gametogenese: non-disjunctie tijdens de meiose & mitose

• non-disjunctie

  = tijdens 1e of 2e rijpingsdeling wijkt een chromosomenpaar niet uiteen

  • nondisjunctie van homologe chromosomenparen tijdens meiose I

  • nondisjunctie in meiose II ten gevolge van mislukte scheiding van zusterchromatiden

  → rijpe gameet heeft n+1 of n-1 chromosomen

• algemeen: monosomie van een autosoom is niet levensvatbaar

  • Down-syndroom: trisomie van chromosoom 21

  • Klinefelter syndroom: 47, XXY (man)

    • gynecomastie, onderontwikkelde gonaden

  • Turner syndroom: 45, X (vrouw)

• tijdens mitose: non-disjunctie kan ook optreden tijdens mitose (celdeling die plaatsvindt na bevruchting in somatische cellen)

  • kan resulteren in mosaïcisme = sommige cellen van het lichaam hebben dan een ander chromosomenaantal dan andere

→ naarmate een vrouw ouder wordt, neemt het risico op niet-disjunctie toe => vergroot de kans op chromosomale afwijkingen in de nakomeling, bv. Downsyndroom

gametogenese: spermatogenese

• verloopt relatief snel, geen tussenperioden

• spermatogonia blijven delen door mitose; gaan niet als groep in hun geheel in meiose

• spermatozoïde = kleine, mobiele cel

• 10¹³ zaadcellen

• elke cyclus van spermatogenese: duurt ± 64 dagen

  • spermatogoniale mitose: ± 16 dagen

  • 1e meiotische deling: ± 8 dagen

  • 2e meiotische deling: ± 16 dagen

  • spermiogenese: ± 24 dagen

spermatogenese vs. spermiogenese

• spermatogenese

  = overkoepelende proces van spermavorming, start vanuit ongedifferentieerd spermatogoniale stamcellen & leidt tot productie van spermatiden

• spermiogenese

  = specifieke fase binnen spermatogenese die laatste transformatie van spermatiden naar volledig gevormde spermacellen omvat

samenvatting: spermatogenese vs. oogenese

fertilisatie: meiotische gebeurtenissen tijdens de ovariële cyclus

• proces van ovulatie (uitstoting van secundaire oöcyt uit follikel) → vergeleken met ontstekingsreactie

• cascade van gebeurtenissen die uitmondt in ovulatie zou geïnitieerd worden door de afscheiding van histamine & prostaglandinen = ontstekingsmediatoren

fertilisatie: de bevruchting

1. capacitatie

2. acrosoomreactie

3. fusie van membranen

4. afwerken meiose II oöcyte

5. vorming van pronuclei & versmelting van pronuclei

6. mitose = begin van klieving

1. capacitatie

= finale maturatie van spermatozoa (cAMP stijging) in vivo in eileider, in vitro door ‘wassen’ & verblijf in cultuurmedium

• spermatozoa worden snel hypermobiel vanwege de zure omgeving van het vrouwelijke voortplantingskanaal → ze stijgen op richting de ampulla van de eileider

• als levensvatbare sperma een geovuleerde eicel in de ampulla tegenkomen, omringen ze deze & beginnen ze zich een weg te banen door de cumulusmassa

• in vitro bewijs suggereert dat de geovuleerde follikel een onbekende spermochemotropische factor bevat & dat alleen gecapaciteerde spermatozoïden in staat zijn om op deze factor te reageren door gericht te zwemmen richting het ei

→ menselijke sperma vindt het menselijke ei ‘aantrekkelijk’

2. acrosoomreactie

= vrijkomen van degraderende enzymen (als resultaat van een soort specifieke interactie met een glycoproteïne spermareceptromolecuul in de zona = ZP2)

3. fusie van membranen

• fusie van membranen veroorzaakt 2 gebeurtenissen:

  • vorming van een calciumgolf die zich over het oppervlak van het ei verspreidt vanaf het contactpunt met het sperma

  • vrijgave van de inhoud van duizenden kleine corticale granules (liggen net onder celmembraan van de oöcyt) in de perivitelline ruimte tussen oöcyt & zona pellucida

→ zona pellucida wordt ondoordringbaar (zona reactie) voor extra spermatozoa (om polyspermie te voorkomen)

4. afwerken meiose II oöcyte

(3e & 4e poollichaampje)

5. vorming van pronuclei & versmelting van pronuclei

→ diploïde zygote (2n, 2C)

6. mitose

= begin van klieving

fertilisatie: 1e baby geboren met DNA van 3 mensen

• Leigh-syndroom → zou fataal zijn voor elke baby

  • ernstige stofwisselingsziekte waarbij hersencellen beschadigd raken omdat ze onvoldoende energie krijgen

  • fout in DNA kan zowel in DNA van chromosomen zitten als in het DNA dat in de energiefabriekjes (mitochondriën) zelf zit

→ gewerkt met donor-ei:

• resultaat: baby met 0,1% DNA van de donor (mitochondriaal DNA) & alle andere genetische informatie (zoals haarkleur, oogkleur & dergelijke) van de moeder & vader

fertilisatie: levensduur van gameten: natuurlijke anticonceptie

de klievingen: follikelontwikkeling, bevruchting & ontwikkeling van de zygote in de 1e week na de bevruchting

• transport van de gameten:

  • spermatozoïden: sommige na 70 min aan het uiteinde van de eileider:

    • actief + contracties baarmoeder & eileider + chemoattractie

  • eicel: passief, peristaltiek eileider → in uterus na 4-5 dagen

  • X (op de foto): plaats van bevruchting

• hatching = vrijkomen uit zona pellucida

de klievingen: van zygote tot blastocyste

A) ovulerende secundaire eicel voor de introductie van sperma & bevruchting

• eicel bevat zona pellucida (pijlpunten)

B) kort na in vitro fertilisatie (IVF) → vorming van mannelijke & vrouwelijke pronuclei (pijl)

C) tweecellig stadium

D) viercellig stadium

E) achtcellig stadium

F) start van de ontwikkeling van morula = initiatie van de compactie

G) morula

H) vroege blastocyst, met trofoblast (pijlpunten) & binnenste celmassa (pijl)

• vrijkomen uit de zona pellucida heeft niet plaatsgevonden

I) ‘hatched’ blastocyst, met trofoblast (pijlpunten) & binnenste celmassa (pijl)

• zona pellucida is verdwenen

van morula stadium naar compactie

• definitie: proces waarbij ronde blastomeren zich schikken in een veel dichter opeengepakte groep met tight junctions tussen de buitenste cellen & gap junctions tussen de binnenste cellen

→ hechting is het resultaat van de afzetting van E-cadherine, een calciumafhankelijke celadhesiemolecuul, op de laterale celoppervlakken

de klievingen: samenvatting

• van zygote naar een late blastocyste → via reeks mitosen

• dochtercellen van zygote = blastomeren

• zygote → morula → vroege & late blastocyste

• gebeurt in eileider & uterus

→ kenmerken:

• blastomeren worden kleiner

• compactie: blastomeren sluiten tegen elkaar aan door celcommunicatie

• desintegratie van de zona pellucida (hatched blastocyst)

=> herschikking blastomeren:

• trofoblast (outer cell mass; OCM)

• kiemknop (embryoblast, inner cell mass; ICM)

Wat bepaalt of een blastomeer de embryoblast of trofoblast zal vormen?

• inside-outside hypothese: differentiatie van blastomeren obv hun positie in ofwel embryoblast of trofoblast

  → meer centrale cellen van de morula worden inner cell mass, & cellen aan de buitenkant van de morula worden trofoblast

→ experimenten met functieverlies (loss-of-function) hebben aangetoond:

• morula stadium:

  • uniforme expressie van 2 transcriptiefactoren in alle blastomeren:

    • Oct4

    • Nanog

  => behoud van expressie van Oct4 & Nanog in inner cell mass (ICM)

  => uitschakeling van expressie van Oct4 & Nanog in de trofoblast

• trofoblast:

  • expressie van andere transcriptiefactoren:

    • Cdx2

    • T-box bevattende transcriptiefactor eomes

normale implantatie plaats

• tijdens implantatie/ innesteling

  • differentiatie trofoblast

    • differentiatie endometrium (decidua-reactie)

    • vorming lacunen (= toekomstige intervilleuze ruimte)

  • ontwikkeling tot 2-lagige kiemschijf

    • epiblast (blauw) & hypoblast (geel)

  • vastlegging van de dorso-ventrale as

abnormale implantatie

= extra-uteriene zwangerschap

einde 1e week implantatie

• blastocyst-blastula

  • 5e dag: oplossen van zona pellucida = hatching

  • 6-7e dag: implantatie

samenvatting: een overzicht van de processen die plaatsvinden tijdens de 1e week na de bevruchting

biomedische toepassingen: in vitro fertilisatie

1. collectie van de sperma cellen

2. eicellen worden uit de eierstok verwijderd

3. eicellen worden in een laboratorium bevrucht met sperma

4. bevruchte eicellen groeien

5. embryo’s worden overgebracht naar de baarmoeder

→ hormonale inductie van een ‘super-ovulatie’: meerdere rijpe follikels

• fusie van gameten in vitro

(ICSI: injectiebevruchting, IntaCytoplasmic Sperm Injection)

biomedische toepassingen: vergelijking van het proces van natuurlijke bevruchting vs. in vitro fertilisatie

• natuurlijke bevruchting:

  • vrijkomen van een eicel uit de eierstok

  • bevruchting van de eicel door sperma

• in vitro fertilizatie:

  • verwijderen van eicellen uit de eierstok

  • biologische fase waarin eicellen & zaadcellen in vitro gecombineerd worden

  • inplanting van het embryo in de baarmoeder

biomedische toepassingen: PGD

= prenatale genetische diagnostiek:

• bij risico voor een aangeboren afwijking (beide ouders zijn heterozygoot)

• tijdens IVF worden per embryo enkele blastomeren verwijderd

• DNA onderzoek van de blastomeren wordt uitgevoerd

• normale kiemen worden ingeplant

samenvatting les 1

implantatie: stadia van implantatie → dag 7

• op dag 7: net uitgekomen blastocyst maakt contact met uteriene endometrium & begint te implanteren

• trofoblast op embryonale pool van blastocyst

  • vermenigvuldigt zich om invasieve syncytiotrofoblast te vormen → begint blastocyst in uteriene wand te trekken

• embryoblast = bilaminair → bestaat uit:

  • epiblast

  • hypoblast

→ bilaminaire kiemschijf

syncytium

= massa cytoplasma die talrijke verspreide kernen bevat

• kernen = syncytiotrofoblast

decidua-reactie: decidua

= reactie van baarmoederslijmvlies op een beginnende zwangerschap

• endometrium-laag wordt breder

  • endometrium = baarmoederslijmvlies, bestaat uit eenlagig epitheel met diep daarvan het stroma

• klieren van endometrium worden actiever

• stromacellen slaan glycogeen & lipiden op en zullen opgenomen worden in uitbreidende syncytiotrofoblast = vroege energiebron voor de zich ontwikkelende kiem

  • stroma = bindweefsel

• arteriën gaan in endometrium dilateren & zich spiralig kronkelen

(placenta = extra-embryonair orgaan met maternale component (decidua) & embryonale component (het chorion))

implantatie: stadia van implantatie → dag 8

• dag 8: vorming van amnionholte binnen de epiblast

• implantatie gaat door & groeiende syncytiotrofoblast breidt zich uit om meer van blastocyst te bedekken

• proteolytische enzymen (bv. metalloproteïnasen) → worden afgescheiden door cytotrofoblast

  • om extracellulaire matrix tussen endometrium af te breken

→ trofoblast invadeert endometrium & trekt kiemknop mee

‘gecontroleerde invasie’ <> kanker (niet gecontroleerde invasie)

implantatie: stadia van implantatie → dag 9

• op dag 9: embryo volledig geïmplanteerd in uteriene endometrium

• amnionholte breidt zich uit & cellen van hypoblast beginnen te migreren → vormen Heuser’s membraan

• trofoblastische lacunes vormen zich in syncytiotrofoblast

  • syncytiotrofoblast → omringen nu het embryo volledig

• punt van implantatie → gemarkeerd door tijdelijke coagulatieplug in oppervlak van endometrium

implantatie: wat reguleert de initiële fase van implantatie → blastocyst aanhechting aan baarmoederepitheel?

• voor ongeveer 6 of 7 dagen na bevruchting: zowel blastocyst als apicale oppervlak van uterien epitheel zijn niet-hechtend

• baarmoeder doorloopt ontvankelijke & niet-ontvankelijke fasen

• gedurende relatief korte periode = implantatievenster

  • baarmoeder open voor implantatie

• ovariële cyclus:

  • hypofyse follikelstimulerend hormoon (FSH) & luteïniserend hormoon (LH) → regelen productie van oestrogeen & progesteron door reagerende follikels & corpus luteum van eierstok

  • ovariële hormonen beheersen cyclus van uteriene endometrium

het baarmoederslijmvlies:

• oestrogeen: (werkend via oestrogeenreceptor) stimuleert uteriene endometrium om te prolifereren door productie van groeifactoren zoals insulin-like growth factor 1 te induceren

  • voorkomt geprogrammeerde celdood binnen uterien epitheel

• progesteron: (werkend via progesteronreceptor) induceert transcriptiefactor hand-2 → blokkeert doorgaande endometriale groei & maakt implantatie mogelijk

• naarmate baarmoeder de ontvankelijke fase ingaat → hoeveelheid apicale glycocalyx neemt af (= polysacharide matrix oppervlaktecoating van uteriene epitheelcellen → overvloedige hoogmoleculaire mucine glycoproteïnen)

de blastocyst:

• ondergaat een rijping van hechtingsincompetente fase naar hechtingscompetente fase (expressie van perlecan, heparaansulfaat proteoglycaan, op zijn oppervlak)

• aanwezigheid van niet-hechtende zona pellucida vóór uitkomen van blastocyst voorkomt hechting van blastocyst

implantatie: ontwikkeling van chorionholte → ontwikkeling van extra-embryonaal mesoderm: midden van de 2e week

• tussen dag 10 & 11:

  • ruimte tussen Heuser’s membraan & cytotrofoblast wordt gevuld met los geassocieerde extra-embryonale mesodermale cellen

  • trofoblastische lacunes verbinden zich met moederlijke haarvaten & raken gevuld met bloed

• tussen dag 11 & 12:

  • extra-embryonale mesoderm breidt zich uit tussen amnion & cytotrofoblast

• tussen dag 12 & 13:

  • extra-embryonale mesoderm splitst in 2 lagen:

    • 1 die buitenkant van Heuser’s membraan bedekt

    • 1 die binnenkant van cytotrofoblast bekleedt

  → ruimte tussen de 2 lagen = chorionholte

overzicht: ontstaan van chorionholte/ extra-embryonaal coeloom

1. nieuwe ruimte (= extra-embryonale coeloom/ chorionholte) wordt gevormd door splitsen van extra-embryonale mesoderm in 2 lagen

2. met het splitsen van het extra-embryonale mesoderm in 2 lagen, worden amnion, dooierzak & chorion allemaal structuren met 2 lagen:

   • amnion & chorion → uit extra-embryonaal ectoderm & mesoderm

   • dooierzak → uit extra-embryonaal endoderm & mesoderm

implantatie: ontwikkeling definitieve (secundaire) dooierzak + degeneratie van primaire dooierzak → functie van de definitieve dooierzak gedurende de 4e week:

1. extra-embryonaal mesoderm dat buitenlaag van dooierzak vormt, is belangrijke plaats van hematopoëse (bloedvorming) → mesoderm

2. primordiale geslachtscellen worden voor het eerste geïdentificeerd in wand van dooierzak → endoderm

→ na 4e week: dooierzak wordt snel overgroeid door zich ontwikkelende embryonale schijf

→ dooierzak verdwijnt voor de geboorte, maar zeldzaam blijft deze bestaan in vorm van: Meckel’s divertikel

implantatie: ontwikkeling definitieve (secundaire) dooierzak + degeneratie van primaire dooierzak

• tussen dag 12 & 13:

  • 2e migratiegolf van hypoblastcellen zorgen voor nieuw membraan dat zich uitstrekt over binnenkant van extra-embryonale mesoderm → primaire dooierzak wordt voor zich uitgeduwd

  • nieuwe laag = endodermale bekleding van de secundaire (definitieve) dooierzak

• dag 13:

  • definitieve dooierzak ontwikkelt zich & primaire dooierzak valt uiteen

    • exocoeloomkysten worden afgesnoerd

→ holten: amnionholte - definitieve dooierzak - chorionholte

implantatie: einde van 2e week

• definitieve dooierzak verliest contact met restanten van primaire dooierzak

• bilaminaire embryonale schijf met dorsale amnion & ventrale dooierzak hangt in chorionholte, opgehangen aan een dikke verbindingssteel

  → connecting stalk = hechtsteel = voorloper van navelstreng

implantatie: transvaginale ultrasonography: einde 2e week

• zeer vroege prenatale echografie, vaak aangeduid als vruchtblaas (gestational sac) → in 1e trimester van zwangerschap

• echobeelden worden gebruikt om:

  • zwangerschap te bevestigen

  • gezondheid & ontwikkeling van embryo te controleren

  • om zwangerschap te dateren

samenvatting: ontwikkeling van holtes

1. 1e nieuwe holte die zich vormt tijdens 2e week = amnionholte

   • verschijnt op dag 8 als vocht begint te verzamelen tussen cellen van epiblast & overliggende trofoblast

2. 1e migratiegolf begint op dag 8 → vormt primaire dooierzak (exocoelomische membraan/ Heuser’s membraan)

3. rond dag 12 of 13: primaire dooierzak verplaatst (& uiteindelijk afgebroken) door 2e golf van migrerende hypoblastcellen → vormt secundaire dooierzak

4. tegen dag 13: embryonale schijf hangt met dorsale amnion & ventrale dooierzak uitsluitend door een dikke steel van extra-embryonaal mesoderm (= verbindingssteel) in de chorionholte

implantatie: ontwikkeling van de chorionvilli

• primaire villi

  • op dagen 11 tot 13

  • cytotrofoblastische proliferaties die uitbotten in bovenliggende syncytiotrofoblast

  → primaire: cytotrofoblast & syncytiotrofoblast

• secundaire villi

  • tegen dag 16

  • extra-embryonale mesoderm begint te prolifereren & dringt midden van elke primaire villi binnen

  → secundaire: met ingroei extraembryonaal mesoblast

• tertiaire villi

  • tegen dag 21

  • mesodermale kern differentieert tot bindweefsel & bloedvaten

  → tertiaire: met ingroei van embryonale bloedvaten

implantatie: biomedische toepassingen → chorion biopsie

Vlokkentest (CVS = Chorionic Villus Sampling)

• prenatale diagnostische procedure: om bepaalde genetische & chromosomale afwijkingen bij de foetus op te sporen

• staalname van chorionvlokken

• cellen bevatten hetzelfde genetische materiaal als cellen van de foetus → waardevolle bron voor genetisch onderzoek

  • genetisch, morfologisch, biochemisch onderzoek

• doorgaans uitgevoerd tussen 10e & 12e week van de zwangerschap

• op 2 manieren:

  • via de cervix → transcervicaal

  • door de buikwand → transabdominaal

• belangrijkste voordeel van CVS tov andere prenatale tests (bv. amniocentese = vruchtwaterpunctie): kan eerder in zwangerschap uitgevoerd worden

→ chorion & trofoblast delen dezelfde genetische informatie omdat ze beide afkomstig zijn van dezelfde bevruchte eicel & dus hetzelfde DNA delen

implantatie: tweelingen → soorten (+ holten)

mate waarin monozygote tweelingen membranen delen, hangt af van stadium van ontwikkeling waarin oorspronkelijk enkele embryo zich scheidt in 2 embryo’s:

• splitsing in tweecellige stadium van celdeling:

  • tweelingen zullen zich net zo afzonderlijk ontwikkelen als dizygote tweelingen

• splitsing resulteert in blastocyst met 2 binnenste celmassa’s:

  • embryo’s delen chorion & placenta, maar bevinden zich in aparte amnions

• splitsing na vorming van binnenste celmassa:

  • embryo’s zullen zich in een enkel amnion bevinden

implantatie: tweelingen

• bij tweelingzwangerschappen kunnen anastomosen vormen tussen vaten die 2 placenta’s voorzien van bloed

  • gedeelde circulatie vormt meestal geen probleem, tenzij 1 van de tweelingen laat in de zwangerschap overlijdt of als bloeddruk van 1 tweeling significant daalt → overgebleven tweeling loopt dan risico

    • als 1 tweeling overlijdt → andere tweeling kan gedood worden door embolie (= geblokkeerd bloedvat) veroorzaakt door stukjes weefsel die loskomen in overleden tweeling & in gedeelde circulatie terechtkomen

    • als bloeddruk van 1 tweeling scherp daalt → andere tweeling kan aan hartfalen lijden omdat hart probeert beide circulatiesystemen tegelijkertijd te vullen

implantatie: Siamese tweelingen

• in zeldzame gevallen kunnen zulke tweelingen niet volledig van elkaar scheiden

  → resulteert in geboorte van Siamese tweelingen

• Siamese tweelingen ontstaan wanneer splitsing van een bevruchte eicel niet volledig plaatsvindt

  • splitsing gebeurt meestal tussen 13e & 15e dag na bevruchting → als splitsing later dan dit tijdstip plaatsvindt, kan dit resulteren in Siamese tweelingen

implantatie: 1e synthetische menselijk tweeling-embryo

• ¾ van identieke tweelingen deelt eenzelfde placenta tijdens zwangerschap

• wetenschappers van MERLN-instituut van Universiteit Maastricht & van Maastricht UMC → hebben embryostructuur van een menselijke eeneiige tweeling gemaakt uit stamcellen, zonder eicel of spermacel te gebruiken

  • wetenschappers zien dus voor het eerste hoe tweeling wordt gevormd → was tot nu toe onduidelijk maar vinding werpt daar licht op

A) Brightfield-afbeelding van tweeling blastoïde gegenereerd in microwellen van menselijke naïeve embryonale cel lijnen

B) schematische weergave van tweelingsvormingsproces

C) Brightfield-afbeelding van representatieve set tweeling blastoïden

E) opbrengst van tweeling blastoïden gemeten als percentage blastoïden per microwell bij verschillende concentraties van lysophosphatidic acid & met verschillende start cel zaai dichtheden

→ synthetische embryo uit stamcellen blijkt voldoende werkelijkheidsgetrouw te zijn om bruikbare effectieve kennis over biologische embryo’s te verhogen

• huidige onderzoek richt zich op praktische toepassingen: verhoogt kennis over miskramen & onvruchtbaarheid en kan helpen bij succesvolle vervulling van kinderwens of juist bij verbeterde contraceptie

• tweelingzwangerschappen gaan vaker gepaard met complicaties die ontstaan tijdens vroege innesteling → kunnen nu in kaart worden gebracht & mogelijk worden voorkomen of behandeld

• techniek zoomt in op ontstaan, diagnose, behandeling & voorkomen van talloze (vroege) menselijke ziektebeelden

implantatie: ontwikkeling van uteroplacentaire circulatie

• tijdens 1e week van ontwikkeling:

  • embryo krijgt voedingsstoffen & verwijdert afvalstoffen door eenvoudige diffusie

→ snelle groei van embryo maakt efficiëntere methode van uitwisseling noodzakelijk

→ vervuld door uteroplacentaire circulatie

• maternaal & foetaal bloed stroomt door placenta → komt dicht bij elkaar & kan gassen en metabolieten uitwisselen door diffusie

  → systeem vormt zich op dag 9 = wanneer vacuolen (= trofoblastische lacunes) zich openen binnen syncytiotrofoblast

samenvatting van de implantatie

tijdens implantatie/ innesteling:

• ontwikkeling tot 2-lagige kiemschijf

• vorming van amnionholte & primitieve dooierzak

• vorming van chorionholte

• differentiatie trofoblast

  • differentiatie endometrium (decidua-reactie)

  • vorming lacunen (= toekomstige intervilleuze ruimte)

gastrulatie

= dag 15 tot 21 na bevruchting

gastrulatie: ingressie van epiblastcellen

• 3e week

• gastrulatie

  = proces waarbij bilaminaire kiemschijf (2-lagige) wordt omgevormd in embryo met 3 kiembladen:

  • ectoderm

  • mesoderm

  • endoderm

  → via ingressie (= migratie) van epiblastcellen langs primitieve streep

  • uit kiembladen ontstaan alle organen

  • lichaams-as wordt aangelegd

gastrulatie: 3e week (dag 15 tot 21) → dag 15

• rond dag 15:

  • vorming van verdikking met middellijnsgroef langs midsagittale vlak van embryonale schijf

• in de loop van dag 16:

  • verdikking verlengt zich = primitieve streep → instrumenteel voor gastrulatie

  • primitieve groef → wordt dieper & meer gedefinieerd

  • craniale einde van primitieve streep = primitieve knoop

  • depressie, caudaal continu met de primitieve groef = primitieve put

→ 3e week: organogenese start

• hart & bloedvaten

• neurale buis, chorda dorsalis, allantois

→ vastleggen cephalocaudale-as

→ vastleggen linker/ rechter-as

gastrulatie: ingressie van epiblastcellen tijdens de gastrulatie

• op dag 16:

  • epiblastcellen naast de primitieve streep verplaatsen zich naar de primitieve streep → ondergaan epitheliaal-naar-mesenchymale transitie (EMT)

  • tijdens EMT: epiblastcellen rekken zich vaak uit & maken hun los van hun buren → migreren dan naar ruimte tussen epiblast & hypoblast (of in hypoblast zelf)

  • gastrulatie = collectieve beweging van cellen door de primitieve streep & naar interieur van embryo

    • dit proces vormt 3 primaire kiemlagen

  → 1e binnendringende epiblastcellen vallen hypoblast binnen & verplaatsen deze cellen

  • hypoblast uiteindelijk volledig vervangen door nieuwe laag cellen = definitieve endoderm

    • definitieve endoderm: geeft aanleiding tot bekleding van toekomstige darm & darmderivaten (longen)

• epiblast die op dag 16 binnendringt migreert tussen endoderm & epiblastlagen → vormt intra-embryonaal mesoderm

gastrulatie: migratiepaden van mesoderm tijdens gastrulatie

• cellen die meer caudaal door primitieve streep binnendringen → migreren om mesoderm te vormen dat aan weerszijden van middenlijn ligt

• meest craniaal migrerende van deze cellen → cardiogene mesoderm

  • beweegt craniaal naar toekomstige positie van orofaryngeale membraan (craniale ovale structuur)

• meer lateraal migrerende van deze cellen → vormt paraxiale, intermediaire & laterale plaat mesoderm

samenvatting: het mesoderm

1. paraxiale mesoderm

2. intermediaire plaat mesoderm

3. laterale plaat mesoderm

4. cardiogene mesoderm

5. extra-embryonale mesoderm

gastrulatie: omvorming chorda uitsteeksel

• groeiende holle notochordale proces craniaal vanuit primitieve knoop (ontleed in midsagittale vlak)

• veranderingen in relatieve lengte van notochordale proces & primitieve streep naarmate embryo groeit

• fusie van ectoderm & endoderm in orofaryngeale & cloacale membranen

gastrulatie: omvorming chorda uitsteeksel → notochordale plaat

• holle notochordale proces naar solide notochord → tussen dag 16 & 22

  • eerst fuseert ventrale wand van notochordale proces met endoderm → 2 lagen breken af, waardoor afgeplatte notochordale plaat achterblijft

  • proces begint aan caudale einde van notochordale proces (B) & vordert craniaal (stippellijn markeert niveau van A)

→ open neuraal kanaal wordt tijdelijk gecreëerd tussen amniotische holte & dooierzakholte (neurenterisch kanaal)

→ reeks gebeurtenissen waardoor notochordale proces notochordale plaat wordt & vervolgens het notochord (C)

bestemming van de 3 kiembladen: differentiatie van het mesoderm

• de buitenste ectodermale buis (huid) & binnenste endodermale buis (darm) worden gevormd door ‘body folding’

• vroeg op dag 17: mesoderm begint zich te differentiëren:

  • paraxiaal (somieten)

  • intermediair (urinewegsysteem & delen van geslachtssysteem)

  • laterale plaat mesoderm

→ ruimte tussen de 2 buizen wordt voornamelijk opgevuld met mesoderm

• deel van laterale plaat mesoderm splitst zich om lichaamsholte (= coeloom) te vormen

bestemming van de 3 kiembladen: differentiatie van het mesoderm → dag 17 tot 21

• neurale buis → geïnternaliseerd tijdens proces van neurulatie

  • van buitenste ectodermale buis

• op dag 18: laterale plaat begint te splitsen:

  • intra-embryonale coeloom

  • somatisch & splanchnisch mesoderm

  → laterale plaat mesoderm geeft aanleiding tot sereuze membranen die het coeloom bekleden

  • somatische mesoderm bedekt binnenste oppervlakte van lichaamswand

  • splanchnische mesoderm omhult darmbuis

• op dag 21:

  • notochord, somieten & intermediaire mesoderm goed gevormd, splitsing van laterale plaatmesoderm is voltooid

samenvatting: dag 17 → differentiatie mesoderm

• paraxiaal (somieten)

• intermediair (urinewegsysteem & delen van geslachtssysteem)

• laterale plaat mesoderm

  • somatische mesoderm

  • splanchnische mesoderm

bestemming van de 3 kiembladen: differentiatie van het mesoderm → craniale & caudale delen van het paraxiale mesoderm zijn georganiseerd in somitomeren

• 7 meest craniale somitomeren → worden nooit somieten

• 4 occipitale & eerste 2 cervicale somitomeren → gedifferentieerd tot somieten

• elke somiet bestaat uit:

  • myotoom

  • sclerotoom

  • dermatoom

bestemming van de 3 kiembladen: differentiatie van het ectoderm (neurulatie)

• tussen dag 17 & dag 19 → regressie van de primitieve streep

• dag 19: vorming van verdikte neurale plaat in ectoderm

  • net craniaal tov primitieve knoop

  • vorming van neurale plaat → geïnduceerd door chorda dorsalis (= notochord)

• als gevolg van neurale inductie: ectodermale cellen differentiëren in een dikke plaat van neuro-epitheliale cellen (neuroectoderm)

• neurale plaat vormt zich eerst aan craniale einde van embryo & differentieert vervolgens in craniaal-naar-caudaal richting

  • neurale plaat vouwt tijdens 4e week om een neurale buis te vormen → voorloper van centrale zenuwstelsel

• laterale randen van neurale plaat geven aanleiding tot neurale kamcellen

  • maken zich los tijdens vorming van neurale buis & migreren in embryo om structuren te vormen

chorda dorsalis = notochord

• kenmerkende structuur van chordadieren

• speelt essentiële rollen in ontwikkeling van gewervelden

• dient als bron van middellijn signalen die omliggende weefsels ordenen & als belangrijk skeletelement van zich ontwikkelende embryo

• genetische & embryologische studies hebben ons geïnformeerd over de ontwikkeling & functie van het notochord

samenvatting: het ectoderm → neurulatie: dag 19-22

bestemming van de 3 kiembladen: differentiatie van de prechordale plaat → dag 17

prechordale plaat

= zone van mesoderm tussen buccopharyngeale membraan cephaal & chorda dorsalis caudaal

→ rol: inductie van cephale deel van het centrale zenuwstelsel

bestemming van de 3 kiembladen: differentiatie van het extra-embryonaal mesoderm

• dag 19: op 3 plaatsen worden extra-embryonale bloedvaten gevormd:

  • chorion

  • hechtsteel

  • wand van de dooierzak

• intra-embryonale bloedcellen ontwikkelen zich eerst in de dooierzak

• daarna: intra-embryonale bloedcellen in de lever → week 5:

  • lever speelt belangrijke rol in vorming van bloedcellen = hematopoëse

  • intra-embryonale hematopoëtische cellen (= voorlopers van bloedcellen) koloniseren in de lever, die een van de eerste organen is die bloedcellen produceert

  • levert wordt dus tijdelijk het primaire centrum voor hematopoëse

plooivorming: 4e week

(van een platte kiemschijf naar de primitieve lichaamsvorm)

• kiembladen omgevormd naar buisvormige structuren

• bouwplan van ‘cilinders in een cilinder’ → 2 types van plooien:

  • laterale plooien

  • kop- & staartplooi

• positiewijzigingen van:

  • cardiogeen mesoderm

  • allantois

→ aan einde van 3e week: embryo is een platte, ovaalvormige, drielagige kiemschijf

→ gedurende 4e week: embryo groeit snel, vooral in lengte, en ondergaat plooivorming

= proces dat herkenare lichaamsvorm van gewervelden genereert

plooivorming: oorzaken voor het vouwen van het embryo

• gedurende 4e week: embryonale schijf & amnion groeien krachtig, maar dooierzak groeit nauwelijks → disproportionele groei

  • omdat dooierzak vastzit aan ventrale rand van embryonale schijf, stuurt differentiële expansie de uitbolling van de embryonale schijf naar een driedimensionale & cilindrische vorm

plooivorming: het proces van vouwing dat het embryo transformeert van een plat embryonaal schijfje naar een driedimensionaal buis-in-een-buis lichaamsplan

• als gevolg van vouwen van het embryo: midden van de darm wordt geleidelijk omgezet in een buis

• hals van dooierzak wordt tot slanke ductus vitellinius gereduceerd (= verbinding tussen darm & dooierzak)

• allantois & verbindingssteel combineren met dooierzak & dooierzakgang door vouwen van caudale einde van het embryo

ALLANTOIS:

• groeit in hechtsteel

• opgenomen in primitieve darm (cfr. de staartplooi)

• overblijfsel ervan is urachus (= ophanging van urineblaas aan ventrale buikwand)

• functie:

  • bij vogels: opslag toxische stoffen

  • bij mens: geen functie (→ placenta neemt de functie hiervan over)

→ kop- & staartplooi liggen in het mediaan vlak

plooivorming: gevolgen van de cephalocaudale plooien

• hart naar distaal

• hechtsteel naar ventraal

• vorming primitieve darm → resultaat van plooiing

samenvatting: plooivorming

• kiembladen omgevormd naar buisvormige structuren

• bouwplan van ‘cilinders in een cilinder’

  • laterale plooien

  • kop- & staartplooi

• positiewijzigingen van:

  • cardiogeen mesoderm

  • allantois

→ naarmate de vouwing plaatsvindt, groeit het embryo sneller dan de dooierzak, waarvan de holte via de vernauwende dooierzakgang continu verbonden blijft met de zich ontwikkelende darmbuis

plooivorming: laterolaterale plooien

• A: septum transversum & cardiogene gebied worden naar toekomstige thoracale regio verplaatst door het vouwen van het craniale einde van het embryo

• fusie van ectoderm, mesoderm, toekomstige coeloomholtes & endoderm van tegenovergestelde zijden vindt niet plaats in directe omgeving van de dooierzakgang (D,F) maar wel in de meer craniale & caudale regio’s (E,F)

• resultaat: buis-in-een-buis lichaamsplan

  • laterolaterale plooien: liggen in transversaal vlak

  • cephalocaudale plooien: liggen in het mediaan vlak

→ buitenste ectodermale buis (huid) & binnenste endodermale buis (darm) worden gevormd door lichaamsvouwing (E,F)

gastroschisis: defecten van voorste lichaamswand

• 1 op 1,953 pasgeborene

• niet goed vormen van voorste (ventrale) lichaamswand tijdens het vouwen van het lichaam

• defecten van de voorste lichaamswand kunnen voorkomen in de buikstreek (vaak) of de borststreek (zeldzaam)

• darm puilt uit door opening in lichaamswand aan rechterkant van navelstreng

  • darm niet omsloten door membraanachtige zak

• darmen niet bedekt met beschermend vlies, kunnen blootgesteld worden aan vruchtwater → kunnen geïrriteerd raken → kan ertoe leiden dat ze korter worden, draaien of opzwellen

• exacte oorzaken van gastroschisis zijn vaak onbekend

• behandeling: operatie

samenvatting: van zygote naar embryo

groei week 4 tot week 8: ontstaan van de navelstreng

• ontstaan van navelstreng:

  • lichaamsvouwing scheidt het zich vormende embryo van zijn extra-embryonale membranen

  • proces vindt plaats & embryo groeit → amnion houdt gelijke tred, breidt uit totdat het het gehele embryo omsluit, behalve het navelgebied

    • verbindingssteel & dooierzak komen tevoorschijn

• tussen 4e & 8e week: toename in productie van vruchtwater zorgt dat amnion opzwelt totdat het volledig de chorionische ruimte overneemt

• snel uitbreidende amnionholte vult zich met vocht & doet chorionholte tussen week 4 & 8 verdwijnen

• nadat embryonale vouwing voltooid is, ontstaat het amnion uit de navelring die de wortels van de vitellijnkanaal & de verbindingssteel omringt

• progressieve uitbreiding van amnion zorgt voor een buis van amniotische membraan die de verbindingssteel & het vitellijnkanaal omsluit

→ samengestelde structuur = navelstreng

groei week 4 tot week 8: een embryo van 4-5 weken zwangerschapsduur

• aan de bovenkant van het embryo: labyrinthplacode → referentie naar plaats waar het labyrint van het oor zich zal ontwikkelen

• net daaronder: kieuwbogen → structuren die essentieel zijn voor ontwikkeling van gezicht & nek

• aan voorkant van embryo: lensplacode → duidt aan waar lens van het oog zich zal vormen

• pericardzwelling: locatie van zich ontwikkelende hart

• aan onderkant van embryo: navelstreng te zien, die embryo verbindt met placentale structuren

→ weergave is typisch voor een stadium van embryonale ontwikkeling bij veel gewervelde dieren

het paraxiale mesoderm:

1. paraxiale mesoderm

   • hieruit worden somieten gevormd

2. intermediaire mesoderm

3. laterale plaat mesoderm

4. cardiogene mesoderm

5. extra-embryonale mesoderm

derivaten van het paraxiale mesoderm: