12.- ANTIPARKINSONIANOS

Cuatro características del parkinsonismo:

1. Bradicinesia (lentitud y escasez de movimiento)

2. Rigidez muscular

3. Temblor en reposo (disminuye durante el movimiento voluntario)

4. Deterioro del equilibrio postural que conduce a alteraciones de la marcha y a la caída

Es la forma mas común de parkinsonismo:

La enfermedad de Párkinson idiopatica

Otros nombres con los que se les conoce a la enfermedad de Párkinson:

Parálisis agitánate o parálisis temblorosa

Es el sello patológico de la enfermedad de Párkinson:

La perdida de las neuronas dopaminergicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra con aparición de inclusiones intracelulares conocidos como cuerpos de lewy

Cual es el componente principal de los cuerpos Lewy:

La alfa sinucleína agregada

Que se presenta en la enfermedad de Párkinson sintomática:

Una perdida de 70-80% de las neuronas que contienen DA

Son síntomas motores característicos de la enfermedad de Párkinson:

Anosmia o perdida del sentido del olfato, trastorno de conducta REM, trastorno del sueño con marcada agitación y movimiento durante los periodos de sueño REM, alteraciones de la función del SNA, particularmente estreñimiento

Que otros trastornos ademas de la PD idiopatica también producen parkinsonismo:

• Trastornos neurodegenerativos

• Accidente cerebrovascular

• Intoxicación con antagonistas del receptor DA

Fármacos que pueden causar parkinsonismo:

Antipsicóticos como haloperidol y clorpromazina y antieméticos como proclorperazina y metoclopramida

A que se debe el deficit dopaminergico en la EP:

A una perdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra que proporcionan inervación al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen)

A que porcentaje se reduce el contenido de DA estriatal en la EP:

Se reduce en mas del 80% con una perdida paralela de neuronas de la sustancia negra

En que neuronas se sintetiza la dopamina:

En las terminales de las neuronas dopaminergicas a partir de la tirosina

Los receptores de la DA de que tipo son:

Receptores acoplados a proteína G

Clases de receptores de DA:

Dos clases: D1 y D2

A que proteínas se unen los receptores del grupo D1:

A Gs

A que proteínas se unen el grupo D2 de los receptores DA y que efecto tiene:

A las proteinas Gi, reducen la actividad de la adenil cinasa y las corrientes de Ca2+ dependientes de voltaje mientras se activan las corrientes de K+

Son los sitios receptores mas importantes en cuando a las causas y el tratamiento de la EP:

Proteinas D1 y D2

En que sitio son abundantes las proteínas D1 y D2:

Cuerpo estriado

Receptores de DA que son en gran parte extraestríales:

D4 y D5

En donde se expresa D3:

En el núcleo caudado y el putamen pero mas abundante en el núcleo accumbens y tubérculo olfatorio

Estructuras que regulan el flujo de información desde la corteza hasta las neuronas motoras de la médula espinal:

Los ganglios basales

Es la principal estructura de entrada de los ganglios basales y recibe aportes glutamatergicos excitatorios:

El neoestriado

Vias por las que el flujo de salida del estriado avanza:

Vías directas e indirectas

Conforman la via directa:

• Neuronas en el estriado

• Ganglios basales

• SNpr( Sustancia negra reticular)

• GPi

• Tálamo VA y VL

• Corteza

Via activada por receptores D1:

Vía directa

Como es la via directa:

1. DA activa receptores D1

2. Cuerpo estriado libera GABA

3. Se inhibe GPi por lo que no libera GABA a tálamo

4. Núcleos del tálamo ( VA/VL) se activan y liberan glutamato a la corteza motora

5. Corteza motora se activa

Vía inhibida por los receptores D2:

1. DA actúa sobre los D2

2. Cuerpo estriado libera GABA que se une al GPe

3. GPe se inhibe y ya no liberan GABA

4. No se inhiben los NST Y liberan glutamato

5. Se activa el GPi Y libera GABA al talamo

6. Núcleos del talamo se inhiben

7. Talamo ya no libera glutamato a la corteza motora

8. La corteza motora no se activa (se inhibe)

Es el efecto neto de la estimulación de la via indirecta a nivel del cuerpo estriado:

Reducción del flujo excitador desde el talamo hasta la corteza cerebral

Que proteína expresan las neuronas estriatales quedan luga a al via directa:

La proteína excitadora D1

Que proteína expresan las neuronas estriatales que dan lugar a la vía indirecta:

Proteína del tipo inhibidor D2

Qu ocasiona la DA liberada en el cuerpo estriado:

• Aumenta la actividad de la vía directa

• Reduce la actividad de la vía indirecta

Que ocasiona la entrada reducida de DA en la enfermedad de Párkinson:

Aumenta el flujo de salida inhibitorio desde la Sustancia negra reticular y el GPi al talamo y reduce la excitación de la corteza motora

Es el precursor metabólico de DA:

La levodopa o también llamado L-dopa o L-3,4-dihidroxifenilalanina

Donde se absorbe tras su administración oral, la L-dopa:

En el intestino delgado

T ½ en el plasma de L-dopa:

1-3 h

Trasnportador que media la entrada de L-dopa al CNS a tarves de la BHE:

Transportador de membrana para aminoácidos aromáticos

Dos vias que sigue la DA después de su liberación:

1. Se transporta a las terminales dopaminergicas por el mecanismo de captación presinaptica

2. Es metabolizado por las acciones de MAO y COMT

Junto con que otro fármaco se admnistra la levodopa

Junto con un inhibidores de la L-aminoácido aromático descarboxilasa cuya función es descarboxilar la Levodopa a DA perifericamente

Fármacos inhibidores de la L-aminoácido aromático descarboxilasa:

Carbidopa o benserazida, que no penetran bien en el CNS

Que ocurre con la levodopa si se admnistra sola:

Es descarboxilado por enzimas en la mucosa intestinal y otros sitios periféricos

Que ocasiona la liberación de DA en la circulación por su conversión periférica de levodopa:

Efectos indeseables en particular las nauseas

Dosis de carbidopa necesaria para prevenir el desarrollo de nauseas:

Dosis diaria de 75 mg

Como se receta la carbidopa con levodopa:

25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa

Que ocurre con la terapia a largo plazo de levodopa:

El estado motor del paciente puede fluctuar con cada dosis del medicamento produciendo complicaciones motoras de la levodopa

Que es el fenómeno del desgaste:

Cada dosis de levodopa mejora efectivamente la movilidad durante 1 a 2 h pero la rigidez y la acinesia regresan al final del intervalo de dosificación

Son nuevas formulaciones de levodopa destinadas a tratar el desgaste:

1. Cápsulas de liberación prolongada de carbidopa-levodopa RYTARY que contiene gotas de liberación inmediata y de liberación prolongada

2. Gel intestinal DUOPA carbidopa-levodopa

Que ocurre en los px en las etapas posteriores de la EP:

Los px fluctúan entre estar “inactivos”: no tienen efectos beneficiosos de sus medicamentos y estar px “activos” pero con diacinesis incapacitantes (fenómeno de activo/inactivo)

Que fármaco es útil en el fenómeno de activo/inactivo:

Carbidopa/levodopa en una matriz de cera erosionable

Es un efecto adverso frecuente de la Farmacoterapia de la EP especialmente en px con edad avanzada o en px con disfunción cognitiva preexistente:

La aparición de alucinaciones y confusión

Fármacos que empeoran el parkinsonismo:

Antipsicóticos convencionales como las fenotiazinas que si bien son eficaces contra la psicosis inducidas por levodopa, pueden empeorar el parkinsonismo

Son fármacos mas eficaces y mejor tolerados en pacientes con EP avanzado:

Clozapina y quetiapina

Que ocasiona la administración de levodopa con inhibidores no específicos de la MAO:

Precipita crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida, es por eso que se deben suspender al menos 14 días antes de administrarse levodopa

Que ocasiona la retirada abrupta de levodopa u otros medicamentos dopaminergicos:

Síndrome neuroleptico maligno de confusión, rigidez e hipertermia, un efecto adverso potencialmente letal

Dos agonistas del receptor DA administrados por via oral:

Ropinirol y pramipexol

Que actividad tiene el ropinirol y el pramipexol:

Actividad selectiva por los receptores de clase D2 específicamente D2 y D3

En donde actúa la Rotigotina:

En receptores de clase D1 y D2

Cuanto dura la acción de lo agonistas DA:

8-24 h

Cuanto dura la accion de la levodopa:

6-8 h

Son fármacos útiles en el tratamiento de pacientes que han desarrollado fenómeno activo/inactivo:

Agonistas del receptor de DA

En que presentación están disponibles la ropinirol como el pramipexol:

En formulaciones de liberación sostenida

Efectos adversos del pramipexol, ropinirol y la Rotigotina:

Alucinosis, confusión, nauseas e hipotensión ortostática

A que se asocian los agonistas de DA:

Fatiga y somnolencia

Agonista dopaminergico que puede administrarse por inyección subcutánea:

Apomorfina

Que afinidad tiene la Apomorfina:

• Gran afinidad por receptores D4

• Afinidad moderada por receptores D2,3 y 5 y adrenergicos alfa1D,2B,2C

• Baja afinidad por D1

Se emplea como un tratamiento intermitente agudo de episodios inactivos en px con una respuesta fluctuante a la terapia dopaminergica:

Apomorfina

Que se debe administrar antes y después del tratamiento con apomorfina y por que:

Se debe administrar una terapia antiemetica debido a que la apomorfina es altamente emética

Ejemplo de antiemético administrado antes de la dosis inicial de apomorfina:

La trimetobenzamida

Modo de administración de la trimetobenzamida:

Oral, a una dosis de 300 mg tres veces al dia y se debe iniciar tres días antes de la dosis inicial de apomorfina y continuar al menos durante los primeros dos meses de la terapia

Con que fármacos esta contraindicado el uso de apomorfina:

Con antieméticos de la clase de antagonistas de 5HT3, como por ejemplo el ondansetrón

Efectos secundarios graves de la apomorfina:

• Prolongación del intervalo QT

• Reacciones en el sitio de inyección

• Desarrollo de un patrón de abuso con dosificaciones cada vez mas frecuentes que causan alucinaciones, discinesia y comportamiento anormal

Debid a sus efectos adversos, cuando es apropiado el uso de apomorfina:

Cuando con otras medidas como las de los agonistas DA orales o inhibidores de COMT no logran controlar los episodios inactivos

Dosis inicial de apomorfina:

Debe iniciarse con una dosis de prueba de 2 mg, si se tolera aumentar su concentración lentamente hasta una dosis máxima de 6 mg

La levodopa que se admnistra por via oral se convierte en DA por accion de la L-aminoácido aromático descarboxilasa, ocasionando:

Nauseas e hipotension

Es un fármaco que reduce la formación de DA a partir de la levodopa:

La carbidopa, un inhibidor de la L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC)

Si bien la carbidopa disminuye la formación de DA, este fármaco aumenta:

La fracción de levodopa que es metilada por COMT a 3-O-metil DOPA

Que tipo de fármacos bloquean la conversión levodopa a 3-o-metílica DOPA:

Los inhibidores de COMT

Son inhibidores de COMT que reducen los síntomas de desgaste en pacientes tratados con levodopa/carbidopa:

Tolcapona y entacapona

Como es la duración de la accion de tolcapona:

Duración de acción larga

Fármaco que inhibe la COMT central y periférica:

Tolcapona

Inhibidor de la COMT con accion de corta duración (2 h) y que principalmente inhibe la COMT periférica:

Entacapona

Efectos adversos de la tolcapona y entacapona:

• Nauseas

• Hipotensión ortostática

• Sueños vívidos

• Confusión

• Alucinaciones

Efecto adverso importante de la tolcapona:

Es hepatotoxico

Cales son las dos isoenzimas de MAO que oxidan las catecolaminas:

MAO-A y MAO-B

Es la isoforma mas predominante de MAO en el cuerpo estriado:

MAO-B

Ejemplos de inhibidores selectivos de la MAO-B que se usan para el tratamiento de la EP:

Selegilina y rasagilina, cuya acción es inactivar selectiva e irreversiblemente a la MAO-B

La selegilina y rasagilina tienen como función:

Inhibir la descomposición de DA en el cuerpo estriado

Si bien los inhibidores selectivos de la MAO-b evitan la descomposición de DA, esos fármacos:

No inhiben el metabolismo periférico de las catecolaminas y tampoco presentan el efecto del queso

Que es el efecto del queso:

Es la potenciación potencialmente letal de la acción de las catecolaminas que se observa en pacientes que toman inhibidores de la MAO no específicos y que ingieren aminas simpaticomimeticas que actúan indirectamente

Ejemplo de aminas simpaticomimeticas que pueden causar el efecto del queso:

La tiramina que se encuentra en ciertos quesos y el vino

Inhibidor de la MAO-B que se emplea en el tratamiento sintomático de la EP leve o temprana:

Selegilina

Que ocasiona la selegilina en pacientes con EP más avanzada o con deterioro cognitivo:

Acentúa los efectos adversos motores y cognitivos del tratamiento con levodopa

Cuales son los metabolitos de la selegilina:

Anfetamina y metanfetamina

Que pueden ocasionar los metabolitos de la selegilina:

Ansiedad, insomnio

En que Presentaciones esta disponible la selegilina:

En una tableta que se desintegra por via oral y en parche transdermico

En que casos la monoterapia con rasagilina es efectiva:

En la EP temprana

Fármaco que reduce los síntomas de desgaste relacionados con levodopa en la EP avanzada:

Rasagilina

Que puede causar la selegilina cuando se administra con meperidina analgesica:

• Estupor

• Rigidez

• Agitación

• Hipertermia

Que sustancias están contraindicados con los inhibidores de la MAO-B:

• Tramadol

• Ciclobenzaprina

• Metadona

• Propoxifeno dextrometorfano

• Hierba de San Juan

Que se desarrolla con la administración concomitante de inhibidores de la MAOE-B y antidepresivos:

Síndrome de serotonina

Son farmacos antimuscarínicos utilizados en el tratamiento de la EP:

• Trihexifenidilo

• Mesilato de benzotropina

• Hidrocloruro de difenhidramina antihistaminico