Week 4 WG Aangeboren immuundeficiënties

Wat is het aantal jaarlijkse oorontstekingen bij een kind dat wijst op een mogelijke primaire immuundeficiëntie?

Vier of meer nieuwe infecties per jaar.

Welke frequentie van ernstige sinusontstekingen per jaar wordt bij kinderen als alarmsignaal beschouwd?

Twee of meer nieuwe infecties.

Wat is de maatstaf voor de effectiviteit van een antibioticakuur bij het vermoeden van een defect in het immuunsysteem?

Onvoldoende effect na een therapie van twee of meer maanden.

Hoe vaak moet een kind per jaar een longontsteking doormaken om aan een onderliggende afweerstoornis te denken?

Twee of meer keer.

Op welke manier uit een groeistoornis zich bij kinderen met een mogelijke immuundeficiëntie?

Een achterstand in zowel de lengte als het gewicht.

Wat is het kenmerk van diepe infecties in de zachte weefsels of organen bij deze patiëntengroep?

Recidiverende abcessen in de huid of inwendige organen zoals de lever.

Welke specifieke schimmelinfecties wijzen op een falend afweersysteem bij kinderen?

Persisterende spruw (Candida) in de mond of schimmelinfecties op de huid of elders.

Welke toedieningsvorm van medicatie is vaak noodzakelijk om infecties bij deze patiënten te genezen?

Intraveneuze antibiotica.

Wat is de definitie van een invasieve infectie in de context van alarmsignalen?

Twee of meer voorvallen zoals sepsis in combinatie met bacteriële meningitis.

Welk aspect uit de voorgeschiedenis is cruciaal bij het screenen op afweerstoornissen?

Het voorkomen van een primaire immuundeficiëntie (PID) in de familiebiografie.

Hoeveel oorontstekingen per jaar gelden als signaal voor een immuundeficiëntie bij volwassenen?

Twee of meer nieuwe infecties.

Onder welke voorwaarde wijzen twee of meer sinusinfecties per jaar bij een volwassene op een mogelijke PID?

Wanneer er geen sprake is van een allergie.

Wat is het criterium voor de incidentie van pneumonieën bij volwassenen met een verdenking op PID?

Eén nieuwe longontsteking per jaar gedurende een periode langer dan één jaar.

Welk gastro-intestinaal symptoom wordt geassocieerd met een afweerstoornis bij volwassenen?

Chronische diarree gepaard gaand met gewichtsverlies.

Welke types infecties komen herhaaldelijk voor bij volwassenen met een PID, specifiek gericht op verschijnselen als wratten en koortsblaren?

Recidiverende virale infecties.

Wat is de indicatie voor de ernst van infecties bij volwassenen wat betreft de medicatieve behoefte?

De recidiverende noodzaak voor intraveneuze antibiotica.

Waar manifesteren recidiverende diepe abcessen zich bij volwassenen met een PID?

In de huid of inwendige organen zoals de lever.

Welke infectieuze beelden op de slijmvliezen of huid blijven bij volwassen PID-patiënten aanwezig?

Persisterende spruw of schimmelinfecties.

Welke specifieke groep bacteriën, die normaal gesproken weinig schade aanricht, veroorzaakt infecties bij deze volwassenen?

Doorgaans onschadelijke tuberculose-achtige bacteriën.

Wat valt er op in de hematologische uitslagen van een patiënt met Chronische Granulomateuze Ziekte (CGD) wat betreft de witte bloedcellen?

Een verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogde neutrofielen en een hoge CRP-waarde.

Wat zijn de bevindingen in de serologie bij een patiënt met CGD?

Licht verhoogd IgA en IgM, en sterk verhoogd IgG.

Welke afwijkingen aan de organen in de bovenbuik zijn zichtbaar op een echo bij CGD?

Hepatomegalie (vergrote lever) met echodense gebieden en splenomegalie (vergrote milt).

Welke radiologische kenmerken vertoont het dijbeen bij een patiënt met CGD?

Opheldering en oplichting van het periost.

Op welk moleculair niveau bevindt zich het defect bij CGD?

Mutaties in genen die coderen voor subeenheden van het enzym fagocyt NADPH-oxidase.

Wat is de normale biochemische functie van NADPH-oxidase?

Het katalyseren van de productie van zuurstofradicalen (ROS), specifiek waterstofperoxide, in lysosomen.

Hoeveel verschillende sub-enzymen zijn er nodig voor een correcte werking van het NADPH-oxidase complex?

Vijf sub-enzymen.

Wat is het directe gevolg van het ontbreken van ROS-productie voor de functie van neutrofielen en macrofagen?

Gefagocyteerde microben kunnen niet worden gedood (defecte intracellulaire killing).

Waarom ontstaan er bij CGD-patiënten ophopingen van ontstekingscellen rondom microben?

Omdat neutrofielen de microben niet kunnen doden, worden extra macrofagen aangetrokken die zich om de microben verzamelen.

Hoe wordt de vorming van weefselophopingen bij CGD genoemd?

Granuloomvorming.

Wat is de oorzaak van pusvorming bij pyogene infecties?

Infecties trekken veel granulocyten aan die vervolgens sterven.

Noem vijf voorbeelden van bacteriën die problematisch zijn voor CGD-patiënten vanwege hun enzymatische eigenschappen?

Staphylococcus aureus, E. Coli, Klebsiella, Proteus en Salmonella.

Welke schimmelsoorten vormen een specifiek risico bij CGD?

Aspergillus en Candida soorten.

Waarom faalt de afweer tegen katalase-positieve bacteriën bij CGD-patiënten?

Deze bacteriën breken waterstofperoxide af, waardoor ook de alternatieve route voor waterstofperoxide-productie wordt geblokkeerd.

Wat is de meest voorkomende genetische overervingsvorm van CGD?

X-chromosomale overerving (65%).

Wie fungeert als drager bij de geslachtsgebonden vorm van CGD en wat is het risico voor de nakomelingen?

Moeders zijn drager

Op welke wijze worden de overige 35% van de CGD-gevallen overgeërfd?

Autonaal recessief via mutaties op de overige vier genen van de NADPH-oxidase subeenheden.

Wat is het principe van de NBT-test bij de screening op CGD?

1. Fagocyten nemen de heldergele NBT-kleurstof op.

2. Bij gezonde cellen zet de 'respiratory burst' (via ROS) de stof om in een paars-blauwachtige kleur.

3. Bij CGD-patiënten blijven de cellen geel (NBT-negatief) door gebrek aan ROS.

Welke diagnostische methode wordt gebruikt om de specifieke genetische fout bij CGD definitief vast te stellen?

Moleculair onderzoek.

Wat is de hoeksteen van de behandeling om levensbedreigende infecties bij CGD te voorkomen?

Antimicrobiële profylaxe.

Welk specifiek medicijn wordt ingezet tegen stafylococcen en gramnegatieve bacteriën vanwege zijn cel-permeabele eigenschappen?

Co-trimoxazol.

Welk middel wordt preventief voorgeschreven tegen Aspergillus-infecties?

Itraconazol.

Wat is de rol van Interferon-gamma in de behandeling van CGD?

Het kan de intracellulaire killingcapaciteit met 1-10% verbeteren.

Welke ingrepen bieden op dit moment de enige kans op volledige genezing van CGD?

Beenmergtransplantatie of gentherapie.

Wat zijn de kenmerkende laboratoriumresultaten voor B-lymfocyten en antistoffen bij X-linked agammaglobulinemie (XLA)?

Een extreem tekort aan B-lymfocyten en een tekort aan alle typen antistoffen (IgG, IgA, IgM, IgE).

Hoe verhoudt de concentratie T-cellen zich tot de andere lymfocyten bij een XLA-patiënt?

De concentratie T-cellen is normaal.

Waarom vertonen kinderen met XLA de eerste maanden na de geboorte nog geen symptomen?

Door de aanwezigheid van maternale antistoffen (van de moeder).

Wat is het klinische verloop van XLA na de eerste 4 tot 12 maanden?

Er ontstaan ernstige recidiverende infecties zoals Pneumonie, acute bronchitis, cellulitis, bacteriële meningitis, darminfecties, otitis media, sepsis/septische shock.

Welke verwekkers zijn verantwoordelijk voor luchtweginfecties en otitis media bij XLA-patiënten?

Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae b.

Noem de verwekkers van meningitis bij patiënten met een antistofdeficiëntie?

Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae.

Welke micro-organismen veroorzaken cellulitis bij XLA?

Staphylococcus Aureus en Streptococcus pyogenes.

Welke pathogenen worden geassocieerd met darminfecties bij een tekort aan immuunglobulines?

Giardia Lamblia en Helicobacter pylori.

Wat is het exacte pathofysiologische defect in de B-celontwikkeling bij XLA?

De overgang van de pre-B-cel naar de immature B-cel in het beenmerg is geblokkeerd.

Wat is het directe gevolg van de blokkade in de B-celrijping voor de latere stadia?

Er ontstaan geen mature B-cellen, waardoor er ook geen plasmacellen en B-geheugencellen worden gevormd.

Waar hopen de onrijpe B-cellen zich op bij XLA?

In het beenmerg (accumulatie van pre-B-cellen).

Welke onderdelen van het immuunsysteem blijven volledig functioneel bij een patiënt met XLA?

T-cellen (cellulaire immuniteit), natural killer cellen, het complementsysteem en granulocyten.

Waarom verloopt de afweer tegen gekapselde bacteriën defect bij XLA?

Door gebrek aan IgG is er geen goede opsonisatie en door gebrek aan IgM faalt de activatie van het complementsysteem.

Wat is het gevolg van het ontbreken van IgA voor de barrièrefunctie van het lichaam?

De slijmvliezen in de tractus digestivus en respiratorius worden kwetsbaar.

Hoe wordt de afweer tegen parasieten beïnvloed door het XLA-defect?

De IgE-afhankelijke respons door eosinofielen is verstoord.

Welke specifieke genmutatie ligt ten grondslag aan XLA?

Een mutatie in het BTK-gen op het X-chromosoom.

Wat voor soort mutatie treedt er op bij het BTK-eiwit in XLA-patiënten?

Een loss-of-function mutatie, leidend tot afwezigheid of inactiviteit van het eiwit.

Wat is de functie van de pre-BCR?

1. De pre-B-celreceptor (pre-BCR) op pre-B-cellen activeert het BTK-eiwit.

Wat is de taak van het BTK-eiwit wat betreft de informatieoverdracht in de cel?

Het verzorgt de signaaltransductie vanaf de BCR naar de celkern op genniveau.

Welke processen worden door het BTK-signaal geïnitieerd in een gezonde B-cel?

De proliferatie en maturatie van pre-B-cellen naar immature en rijpe B-cellen, evenals het rearrangement van de Ig gamma heavy chain.

Wat gebeurt er met de antistofspiegels in het bloed als gevolg van het BTK-defect?

Er is een vrijwel volledige afwezigheid van circulerende antistoffen (alle typen zijn verminderd).

Hoe worden de antistoffen van de moeder tijdens de zwangerschap overgedragen op de foetus?

Via actief transport van IgG over de placenta.

Welke typen antistoffen worden niet door de moeder aan het ongeboren kind overgedragen?

IgM en IgA.

Wat is de halfwaardetijd van het door de moeder meegegeven IgG?

21 dagen.

Hoe wordt de periode tussen 3 en 6 maanden genoemd waarin de antistofspiegels bij elke zuigeling laag zijn?

Transiënte hypogammaglobulinemie van de zuigeling.

Wanneer begint de infectieproblematiek bij een kind met XLA specifiek en waarom?

Na 3 tot 6 maanden, omdat dan het maternale IgG is verdwenen en het kind zelf niets aanmaakt.

Welke typen infecties overheersen het klinisch beeld bij XLA?

Recidiverende bovenste en onderste luchtweginfecties, meningitis en darminfecties door gekapselde bacteriën.

Welke laboratoriumwaarden zijn verhoogd bij het Hyper IgM-syndroom (HIM)?

Witte bloedcellen, neutrofielen, B-lymfocyten en serum IgM.

Welke immuunglobulines zijn juist verlaagd bij HIM?

Serum IgA, IgE en IgG.

Wat valt er op aan de cellulaire samenstelling en de reactie op immunisaties bij HIM?

Er zijn relatief weinig T-cellen en er vindt geen antistofvorming plaats na vaccinatie.

Beschrijf de eerste stap (signaal 1) van de interactie tussen een T-helpercel en een B-cel?

De binding tussen de BCR op de B-cel en de TCR op de T-cel, gestabiliseerd door CD4+.

Wat houdt de costimulatie (signaal 2) bij de T-cel/B-cel interactie in?

De interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-cel.

Wat is de functie van signaal 3 in het proces van B-cel stimulatie?

De productie van IL-4 door de T-cel om de B-cel te stimuleren.

Welke vier genen kunnen gemuteerd zijn bij het Hyper IgM-syndroom?

CD40, CD40L, AICDA en UNG.

Wat is het gevolg van het falen van de 3-staps interactie voor de type antistof die geproduceerd wordt?

Er vindt geen klasse-switch recombinatie (CSR) plaats, waardoor alleen IgM wordt geproduceerd.

Welke processen in de kiemcentra van de lymfeklieren zijn verstoord bij HIM?

Affiniteitsrijping en de kiemcentrumreacties.

Hoe beïnvloedt het HIM-defect de werking van macrofagen?

De T-celafhankelijke activatie van macrofagen via CD40-CD40L is verstoord, wat de celgemedieerde immuniteit verslechtert.

Wat is de overervingswijze van een CD40-defect en wat is de functie van dit eiwit?

Autosomaal recessief

Welke overerving hoort bij een defect in CD40L?

X-chromosomale overerving.

Het codeert voor het AID-eiwit nodig voor somatische hypermutatie

Het dient als DNA-herstelmechanisme voor klasse-switch recombinatie.

Welke complicatie op het gebied van de eigen bloedcellen kan optreden bij patiënten met HIM?

Productie van auto-antistoffen tegen eigen neutrofielen, bloedplaatjes en rode bloedcellen.

Noem vier behandelopties voor het Hyper IgM-syndroom?

• Antibioticaprofylaxe.

• Intraveneuze antistoftherapie (IVIg).

• Gentherapie.

• Stamceltransplantatie.

Wat is het moleculaire defect bij Leukocyten Adhesie Deficiëntie (LAD)?

Een defect in het β-integrine op neutrofielen en T-cellen.

Welke stappen in het migratieproces van witte bloedcellen zijn verstoord bij LAD?

Extravasatie en transmigratie naar infectiehaarden.

In welk specifiek gen bevindt de mutatie zich bij de X-linked vorm van CGD?

Het phox-91 gen coderend voor NADPH-oxidase enzym

Wat is de behandeling voor CGD?

Antibioticaprofylaxe, itraconazol en interferon-gamma.

Wat is de functie van CD40-gen?

Receptor op B-cellen en macrofagen

ontvangt signalen van CD40L op T-cellen

Welke drie specifieke processen in de immuunrespons vallen uit bij een defect in het CD40-gen?

·       Geen klasse-switch recombinatie

·       Geen affiniteitsrijping
Defecte T-celafhankelijke macrofaagactivatie

Wat is de functie van het CD40L-gen?

·       Ligand op geactiveerde T-helpercellen ·       activeert CD40 op B-cellen en macrofagen

Wat zijn de immunologische gevolgen van een defect in het CD40L-gen?

Geen klasse-switch recombinatie, geen affiniteitsrijping en een defecte T-celafhankelijke macrofaagactivatie.

Voor welke twee processen is het eiwit dat door het AICDA-gen wordt gecodeerd de initiator?

AICDA- gen codeert voor ADA: Somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie.

Wat zijn de klinische gevolgen en de specifieke diagnose bij een defect in het AICDA-gen?

Geen affiniteitsrijping en een afwezigheid van IgG, IgA en IgE, wat leidt tot Hyper-IgM syndroom type 2.

Wat is de specifieke biochemische taak van het UNG-genproduct binnen het immuunsysteem?

Het dient als DNA-herstelmechanisme voor klasse-switch recombinatie.

Wat is het directe gevolg voor de antistofproductie bij een defect in het UNG-gen?

Een onvolledige klasse-switch recombinatie, wat resulteert in een Hyper-IgM fenotype.