NVNU paracetamolis reumatas podagra

Priešuždegiminių vaistų klasifikacija

• Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) • Ligą modifikuojantys antireumatiniai vaistai ir imunosupresantai • Gliukokortikoidai • Anticitokinai ir kiti biologiniai vaistai • Antihistamininiai vaistai, skirti gydyti alerginės kilmės uždegimą • Vaistai podagros kontrolei

NVNU farmakologinis poveikis

❶PRIEŠUŽDEGIMINIS POVEIKIS: ↓ Pg sintezė ir↓ vazodilatatacija bei vietinis patinimas. ❷ANTIPIRETINIS POVEIKIS: ↓ Pg termoreguliacinio centro stimuliacija pagumburyje, ↓ febril.kūno temperatūra dėl periferinės vazodilatacijos ir prakaitavimo. ❸ANALGETINIS POVEIKIS: ↓Pg poveikis nociceptoriams ir periferinė sesitizacija, ↓ hiperalgezija dėl ↓ skausmo signalo perdavimo aferentinėmis skaidulomis į CNS.❹ANTIAGREGANTINIS POVEIKIS: būdingas mažoms (75-150 mg) aspirino dozėms.

NVNU Terapinės indikacijos Uždegimo mažinimas

osteoartritas, podagra, reumatoidinis artritas

NVNU Terapinės indikacijos Silpno ir vidutinio skausmo mažinimas

galvos skausmas, migrena, artralgija, mialgija, dismenorėja, pooperacinis skausmas, deriniuose su opioidiniais analgetikais (siekiant sumažinti jų suvartojamą kiekį)

Aspirinas kontraindikuotinas

Jaunesniems nei 19 metų, sergantiems virusinėmis infekcijomis, nes gali sukelti Reye sindromą (ūmų hepatitą lydymą smegenų edemos)

NVNU Terapinės indikacijos Pirminė ir antrinė MI ir insulto profilaktika

mažos aspirino dozės turintiems didelę MI, insulto riziką ir mirtingumo dėl kardiovaskulinių įvykių mažinimas

NVNU Terapinės indikacijos Lokalus vartojimas

akių uždegimas, traumos, salicilo r. – aknės, karpų, nuospaudų gydymas

Neselektyvūs NVNU

ibuprofenas, diklofenakas, ketoprofenas, piroksikamas, meloksikamas, naproksenas, aspirinas

Selektyvūs NVNU (koksibai)

celekoksibas, etorikoksibas

NVNU nepageidaujamas poveikis VT

↑HCl sekrecija ir ↓ apsauginių skrandžio gleivių gamyba ↓viršutinio virškinamojo trakto gleivinės apsauga ↑skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų ir kraujavimo iš VT rizika

NVNU (ne)pageidaujamas poveikis KV sistemai

↑ kraujavimo rizika ↓ TXA₂ → ↓ trombocitų agregacija; trobocitų agregacija yra pirminis trombo formavimosi etapas → ilgėja kraujavimo laikas.

NVNU nepageidaujamas poveikis KV sistemai (koksibai)

↑ MI ir insulto rizika (selektyvieji COX-2 inhibitoriai) • ↓ endotelio prostaciklino (PgI₂) kiekis ir poveikis (sukelia vazodilataciją ir mažina trombocitų agregaciją); • sutrikdomas fiziologinis PgI₂ ir TXA₂ balansas; • kraujagyslės endotelio pažeidimo vietoje gali lengviau formuotis trombas.

NVNU nepageidaujamas poveikis IF

dėl ↓PgI₂ irPgE₂ ↑inkstų aferentinių kraujagyslių vazokonstrikcija ir ↓ insktų perfuzija, organizme kaupiasi druskos (K, Na) ir vanduo, ↑širdies aprova, atsiranda edemos, ↑ hiperkalemijos rizika

NVNU Kitas nepageidaujamas poveikis

• Odos reakcijos (odos bėrimas, dilgėlinė, fotojautrumas, Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė); • bronchospazmas(inhibavus Pg gamybą gali padidėti Lt sintezė - ↑ bronchospazmo rizika, todėl atsargiai skirti sergantiems astma); • Reye sindromas vaikams (karščiavimas + virusinė infekcinė liga) (žaibinis hepatitas su smegenų edema retai, bet sunkus (kartais mirtinas); • poveikis CNS (galvos skausmas, galvos svaigimas, tinnitus, prikurtimas, mieguistumas, sumišimas, nervingumas); • padidėjusio jautrumo reakcijos (dilgėlinė, angioedema, retais atvejais – anafilaksinis šokas); • poveikis kepenims (hepatitas, kepenų nekrozė, cholestazinė gelta, aminotransferazių suaktyvėjimas serume).

NVNU nėštumo ir žindymo metu

 Toksinis poveikis nėščiai moteriai ir vaisiui  nerekomenduojama vartoti I ir II trimestrais (C)  negalima vartoti III trimestrą ir žindymo laikotarpiu (D) ✓Pirmajame trimestre NVNU vartojimas yra susijęs su vidutine persileidimo ir kai kurių vaisiaus įgimtų defektų (įrodymų daug nėra) rizika, todėl NVNU reikėtų skirti kuo trumpiau ir tik tada, kai tai neišvengiama. ✓Antrajame trimestre NVNU yra saugūs. ✓Trečiajame trimestre NVNU yra neskiriami dėl padidėjusios priešlaikinio vaisiaus arterinio latako (ductus arteriosus) užsidarymo bei kitų rizikų. ✓Maitinant krūtimi, pirmo pasirinkimo vaistas yra ibuprofenas, tuo tarpu NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas (naproksenas, piroksikamas), neturėtų būti skiriami. ✓Paracetamolis yra santykinai saugus visu nėštumo laikotarpiu ir rekomenduojamas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas skausmui malšinti, nors tam tikra maža rizika egzistuoja. ✓Paracetamolis yra saugus ir gali būti vartojamas, maitinant krūtimi

NVNU kontraindikacijos

• III nėštumo trimestras • VT opa ar kraujavimas iš VT • Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas • Krešėjimo sutrikimai • Sunkus ŠN, (persirgtas MI koksibams) • Padidėjęs jautrumas ASR arba kitiems NVNU • Alergija sulfonamidams (koksibai)

Salicilatų toksiškumas

• didelės aspirino dozės (>2400-4000mg ASR) gali sukelti “salicilizmą”: • lengvas – pykinimas, vėmimas, žymi hiperventiliacija, galvos skausmas, sumišimas, vertigo ir tinnitus; • sunkus – neramumas, kliedesiai, haliucinacijos, traukuliai, respiracinė ir metabolinė acidozė, koma ir mirtis dėl kvėpavimo nepakankamumo; • ypač jautrūs vaikai.

NVNU nepageidaujamos sąveikos

• vaistai, didele dalimi besijungiantys su plazmos baltymais (bilirubinas, metotreksatas, penicilinai, fenitoinas, valproinė r.) → ↑ vaistų koncentracija ir jų toksiškumas; • heparinas ir geriamieji antikoaguliantai → ↑ kraujavimo rizika; • vaistai hipertenzijai ir ŠN gydyti → blogesnė ligos kontrolė.

Analgezinis-antipiretikas su nereikšmingu priešuždegiminiu poveikiu

Paracetamolis

Paracetamolis

Slopina Pg sintezę CNS, silpnai slopina COX-1 ir COX-2 periferiniuose audiniuose → priešuždegiminis poveikis yra labai silpnas. Periferijoje blokuoja bradikininui jautrius chemoreceptorius. (Dozė vaikams - 10-15 mg/kg kas 4–6 valandas (ne daugiau kaip 4 k./p.). Dozė suaugusiam 500mg-1000mg kas 4–6 valandas (ne daugiau kaip 4 k./p.). Max. paros dozė – 4g.)

Paracetamolio metabolizmas ir NP

Vartojant terapinėmis dozėmis yra vienas saugiausių analgetikų. •Odos bėrimas, nežymios alerginės r-jos • Laikinas leukocitų kiekio padidėjimas • Inkstų tubulinė nekrozė, hipoglikeminė koma (labai retai, tik vartojant ilgą laiką ir dideles dozes) •Kepenų nekrozė(vartojant didelesdozes (10–15 g)) → ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas.

Paracetamolio priešnuodis

N-acetilcisteinas(iv) arba metioninas(po) (turi sulfhidriliniųgrupių, kurios suriša kenksmingąjį metabolitą). Veiksmingi paskyrus per 12 valandų.

NVNU ir paracetamolio sąveika

Pageidaujamas adityvinis vaistų poveikis → mažesnės vaistų dozės ir ilgesnis terapinis analgetinis ir antipiretinis poveikis.

Racionalus NVNU vartojimas

Rekomenduojama vartoti mažiausią efektyvią NVNU dozę kuo trumpesnį laiką.

Siekiant sumažinti NVNU poveikį VT vaistą vartoti su maistu arba užsigeriant kuo didesniu skysčių kiekiu.

Pacientai, aspiriną vartojantys KV įvykių profilaktikai, turėtų vengti kitų NVNU vartojimo tuo pačiu metu arba aspiriną išgerti bent 30 min. prieš kitą NVNU.

Pacientams, kurie turi didelę VT opų riziką vaistą vartoti su PPI.

ANTIREUMATINIŲ VAISTŲ KLASIFIKACIJA

1. Tradiciniai ligą modifikuojantys antireumatiniai vaistai (DMARDs) (ang. Traditional disease-modifying antirheumatic drugs) 2. Gliukokortikoidai 3. Biologiniai ligą modifikuojantys antireumatiniai vaistai 4. Kiti antireumatiniai vaistai

ANTIREUMATINIŲ VAISTŲ GYDYMO TIKSLAI

Sulėtinti ligos progresavimą, Paskatinti ligos remisiją, Išvengti didesnės sąnario ir aplinkinių audinių pažaidos

Tradiciniai ligą modifikuojantys antireumatiniai vaistai (DMARDs)

1. Imunomoduliatoriai (metotreksatas, leflunomidas, azatioprinas, ciklosporinas, ciklofosfamidas); 2. Antimaliariniai vaistai (hidroksichlorokvino sulfatas, chlorokvinas); 3. NVNU (sulfasalazinas); 4. Penicilino metabolitai (penicilaminas); 5. Organiniai aukso junginiai (natrio aurotiomalatas).

METOTREKSATO VEIKIMO MECHANIZMAS

folio r. antagonistas; pasižymi citotoksinėmis, priešuždegiminėmis ir imunosupresinėmis savybėmis; konkurenciniu būdu slopina fermento dihidrofolato reduktazę → ↓ purino nukleotidų gamyba ir DNR/RNR sintezė; ↑ neląstelinio adenozino koncentraciją uždegimo vietose

MTX farmakokinetika

Absorbcija: Vartojant PO absorbcija siekia 70%; Cmax po 1-2 val. IV, IM, po oda biopasisavinimas 100%.

Pasiskirstymas: 35-50% jungiasi su kraujo baltymais (albuminais). T1/26-7 val. (po įsotinimo) ir labai priklauso nuo inkstų būklės. Mažai lipofiliškas, sunkiai praeina kraujo-smegenų barjerą. Sergant pleuritu, ascitu –III kamera, kurioje vaistas gali reziduoti labai ilgai, T1/2pailgėja iki 4 kartų.

Metabolizmas: 10% dozės metabolizuojama kepenyse. Pagrindinis metabolitas 7-hidroksimetotreksatas

Eliminacija: Daugiausia nepakitusia forma inkstuose vykstant glomerulų filtracijai ir aktyviai sekrecijai proks. kanalėliuose. Maždaug 5–20% metotreksato ir 1–5% metabolito šalinama su tulžimi.

MTX kontraindikacijos

Nėštumas ir žindymas (teratogeniškas kontracepcija gydymo laikotarpiu); kepenų nepakankamumas; sunkus inkstų nepakankamumas; kaulų čiulpų hipoplazija, leukopenija, trombocitopenija arba ryški anemija; sunkios, ūminės arba lėtinės infekcijos; burnos ertmės ir virškinimo trakto opos; skiepijimas gyvosiomis vakcinomis.

MTX NP

1. VT gleivinės erozija; 2. pykinimas; 3. citopenijos (leukopenija)*; 4. kepenų cirozė*; 5. sumažėjęs atsparumas infekcijoms; 6. ūmus pneumoniją primenantis sindromas (pasireiškia karščiavimas, sausas kosulys, dusulys, hipoksemija ir infiltratas krūtinės rentgenogramoje)*.

*(ilgalaikis vartojimas) Toksiškumui sumažinti – papildomai skiriama 5-10mg folio r. 1 k/sav.

MTX sąveika su kitais vaistais ↑ MTX konc.

alopurinolis, diuretikai, ciprofloksacinas, penicilinas, probenecidas, sulfonamidai, NVNU, PPI (↓ ekskreciją per inkstus, probenecidas - ↑ reabsorbciją proks. kanalėliuose);

MTX sąveika su kitais vaistais↓ MTX konc.

chloramfenikolis, tetraciklinai (↓ mažina absorbciją VT)

MTX sąveika su kitais vaistais ↑ kaulų čiulpų slopinimą

chloramfenikolis, trimetoprimas-sulfametoksazolas, sulfonamidai (sukelia folatų trūkumą)

MTX sąveika su kitais vaistais ↑ hepatotoksiškumą

alkoholis, leflunomidas

MTX vartojimo formos

• geriamasis tirpalas • tabletės • injekcinis tirpalas (užpildytame švirkšte)

Sulfasalazinas farmakokinetika

storojoje žarnoje veikiant bakterijoms skyla į aktyvius metabolitus mesalaziną (5-aminosalicilo rūgštį) ir sulfapiridiną; COX inhibitorius (NVNU); ↓IL-8 sintezę žarnų miofibroblastuose (imunosupresantas); tikslus veikimo mechanizmas gydant RA nežinomas. Bioasisavinimas p/o mažas (30%), > dalis + kraujo baltymais

Sulfasalazinas kontraindikacijos

alergija sulfonamidui arba salicilatams

Sulfasalazinas NP

• VT funkcijos sutrikimai (pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas apetito sumažėjimas); • Leukopenija; • Galvos svaigimas, skausmas, spengimas ausyse; • Odos niežulys; • Proteinurija • Karščiavimas.

Hidroksichlorokvinas veikimo mechanizmas

Veikimo mechanizmas gydant RA nežinomas (manoma, jog trukdo makrofagų ir antigeną pristatančių ląstelių komunikacijai). Gydomais poveikis pasireiškia per kelias savaites.

Hidroksichlorokvinas farmakokinetika

Didelis Vdm, kaupiasi akyse, inkstuose, kepenyse ir plaučiuose.

Hidroksichlorokvinas NP

1. Pykinimas, vėmimas, viduriavimas; 2. neryškus matymas; 3. hipoglikemija; 4. QT tarpo pailgėjimas; 5. galvos skausmas ir nuotaikų kaita; 6. odos niežėjimas ir bėrimas.

Penicilaminas

↓ imuninį atsaką ir IL-1 sintezę; ↓ cirkuliuojantį IgM reumatoidinį faktorių ir T-ląsteles (bet ne B tipo ląsteles).

Leflunomidas

Yra grįžtamasis fermento dihidroorotato dehidrogenazės (DHODH), atsakingo už pirimidinų sintezę, inhibitorius. Nesukelia kaulų čiulpų slopinimo

BioDMARDs Etanerceptas, Infliksimabas

TNF-α, -sc inj. kas 1-2sav. -IV inf. ka

BioDMARDs Abataceptas

T limfocitai, IV inf. kartą per mėn. arba kas savaitę sc inj.

BioDMARDs Rituksimabas

B limfocitai, IV inf. kas 4-8mėn.

BioDMARDs Tocilizumabas

IL-6, IV inf. kartą per mėn. arba scinj. kas 1-2 sav.

BioDMARDs Anakinra

IL-1, sc inj. kartą per dieną.

BioDMARDs NP

↓ atsparumas infekcinėms ligoms (imunosupresinis poveikis): ↑ tuberkuliozės, sepsio, oportunistinių grybelinių ligų rizika; ↑ hepatito B atsinaujinimo rizika (persirgusiems); pancitopenija; skirti atsargiai sergantiems širdies nepakankamumu; galvos skausmas, pykinimas;su vaisto vartojimu susijusios reakcijos (niežulys, deginimas, patinimas injekcijos vietoje)

BioDMARDs Kontraindikacijos

1. gyvosios vakcinos; 2. jautrumas veikliajai medžiagai.

BioDMARDs dozavimo ypatumai

• Baltymai → neįmanoma vartoti per os: IV arba poodinės injekcijos; • Skiriasi FK savybėmis, todėl dozavimo intervalai varijuoja (kartą per dieną → kartą per mėnesį).

Podagros patogenezė ir vaistų taikiniai

Mažinantys šlapimo rūgšties sintezę (alopurinolis, febuksostatas) Didinantys šlapimo rūgšties šalinimą iš organizmo (probenecidas) Inhibuojantys leukocitų migraciją į sąnarį (kolchicinas)

Alopurinolis

Hipoksantino analogas ir konkurencinis ksantino oksidazės inhibitorius; KO verčiamas į aloksantiną - nekonkurencinį šio fermento inhibitorių; ↓ mažėja uratų ir šlapimo r. koncentracija organizme; ↑ labiau vandenyje tirpių ir lengviau šalinamų metabolitų (hipoksantino ir ksantino) kiekis. Pradėjus gydymą gali pasireikšti reaktyvus podagros priepuolis.

Alopurinolis farmakokinetika

• Gera absorbcija po. • T1/2 2-3 val., aktyvaus metabolito oksipurinolio– 15-30 val. (todėl dozuojama 1 k./d.) • Cmaxpo 3-5 val., daugiausia šalinamas pro inkstus.

Alopurinolis kontraindikacijos

inkstų nepakankamumas, CrCl <20 ml/min.; <12 metų amžius.

Alopurinolis NP

Pykinimas, vėmimas; Odos bėrimai ir niežulys (gali padidėti sutrikus inkstų funkcijai)

Febuksostatas

Nėra purino analogas; Sudaro stabilius kompleksus tiek su oksiduota, tiek su redukuota KO forma

Febuksostatas farmakokinetika

Cmax 1-1,5 val, T1/2 5-8 val., antacidai ↓ absorbciją, ekskretuojamas ir su išmatomis, ir su šlapimu.

Febuksostatas kontraindikacijos

Reikšminga sąveika su azatioprinu, merkaptopurinu ir teofilinu.

Febuksostatas NP

sutrikusi kepenų funkcija, pykinimas, galvos skausmas, sąnarių skausmas (dažni podagros priepuoliai gydymo pradžioje), odos bėrimas.

Probenecidas

Inhibuoja organinių jonų transporterius (URAT1, OAT1 ir OAT3) proksimaliniuose inkstų kanalėliuose; ↓šlapimo r. reabsorbciją → ↑ šlapimo r. ekskrecija su šlapimu.

Probenecidas NP

(retos) pykinimas, vėmimas, odos reakcijos, (ypač retos) anemija, anafilaksija; Gali paskatinti susidaryti uratinius akmenis inkstuose.

Probenecidas kontraindikacijos

Vengti skirti jei CrCL < 50 ml/min. Vartojant metotraksatą, NVNU (naprokseną, ketoprofeną, indometaciną); aspiriną, peniciliną G ir beta laktaminius AB.

Probenecido sąveika su kitais vaistais

• ↓ vaistų, sekretuojamų per OAT1 ir OAT3 transporterius, ekskreciją → ↑ šių vaistų koncentraciją kraujo plazmoje: • metotreksato; • NVNU (naprokseno, ketoprofeno, indometacino) metabolitų; • Penicilino G ir beta laktaminių AB • Salicilatai (aspirinas >325mg) blokuoja šlapimo r. sekreciją per OAT transporterius (antagonistai → ↑ šlapimo r. konc. plazmoje ir ↓ ekskrecija)