Serotonin og noradrenalin- terapi

Serotonerge baner?

Har cellekropper i raphe kjernene i hjernestammen

Sprer seg nesten over hele hjernen

Regulerer: Humør og emosjoner, angst og stress, smerte, matlyst

Noradrenerge baner?

Starter i Locus coeruleus

Går til limbiske system, hypothalamus, ryggmarg og hypocampus

Regulerer: fight or flight, stress, smerte, opperksomhet og konsentrasjonen

Syntesen av serotonin?

Serotonin (5-HT) syntetiseres i presynaptiske serotonerge nevroner.
Aminosyren tryptofan tas opp i nervecellen og omdannes først til 5-HTP av tryptofan-hydroksylase. Deretter omdannes 5-HTP til serotonin (5-HT) av enzymet AADC. Det ferdig produserte serotoninet lagres i synaptiske vesikler ved hjelp av VMAT2.

Ved nerveimpuls frisettes serotonin til synapsen og binder til postsynaptiske serotoninreseptorer (f.eks. 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C), som formidler humør, angst, søvn og smerte.

Serotonin binder også presynaptiske autoreseptorer (5-HT1A og 5-HT1B/D) som hemmer videre frisetting – en negativ feedback-mekanisme.

Signalet avsluttes når serotonin tas opp igjen i nervecellen via SERT, eller brytes ned av MAO-A.

Syntese av Noradrenalin?

Noradrenalin syntetiseres i presynaptiske noradrenerge nevroner.
Aminosyren tyrosin tas opp i nervecellen og omdannes først til L-DOPA av tyrosinhydroksylase. L-DOPA omdannes deretter til dopamin via AADC. Dopamin fraktes inn i vesikler gjennom VMAT2, hvor enzymet dopamin β-hydroksylase omdanner det videre til noradrenalin (NA).

Når en nerveimpuls kommer, frisettes NA til synapsen og binder til postsynaptiske adrenerge reseptorer, hovedsakelig α1-, β1- og β2-reseptorer, som styrer våkenhet, oppmerksomhet og stressrespons.

Noradrenalin aktiverer også presynaptiske α2-autoreseptorer, som hemmer videre frisetting som en negativ feedback-mekanisme.

Signalet avsluttes ved at NA tas opp igjen av NET (noradrenalin-transportør) eller brytes ned av MAO-A og COMT.

Reseptorer for serotonin/noradrenalin

Serotonin:

Presynaptiske: 5-HT1A

Postsynaptiske: 5-HT2A, 5-HT2C

Noradrenalin:

Presynaptiske: a2

Postsynaptiske: b1,b2, a1,a2

Inaktivernigsmekanismer for serotonin og noradrenalin

Serotonin:

Reopptak: SERT (serotonin-transportør) sitter presynaptisk→ når serotonin har gjort sin effekt på reseptene transporterer SERT 5HT den tilbake til nervecellen→ avslutter serotoninsignalet

LM som SSRI og SNRI hemmer SERT→ mer serotonin i synpasen

Nedbrytning: MAO-A bryter ned serotonin i cellen→ omdanner til inaktiv metabolitt→ hemmere blokkerer denne og gjør serotonin mer tilgjengelig

Noradrenalin:

Reopptak: NET (noradrenalin-transportør) transporterer NA tilbake inni presynaptisk nevron→ avslutter signalet

SNRI, TCA hemmer NET→ mer noradrenalin i synapsen

Nedbrytning: MAO-A, COMT

MAO-A→ bryter ned NA i cellen→ begrenser mengden NA som gjenbrukes

COMT→ bryter ned NA i synapsespalten og perifert

Øke eller minke transmisjoner i synapsene av serotonin?

Serotonin:

Øke

Hemme SERT → SSRI, SNRI, TCA

Hemme MAO-A → MAO-hemmere

Hemme autoreseptorer (5-HT1A) → økt frisetting (buspiron indirekte)

Øke syntese (teoretisk: via tryptofan)

minke:

Aktivere 5-HT1 presynaptiske autoreseptorer → mindre 5-HT

Aktivere SERT (teoretisk) → mer reopptak → mindre 5-HT

Øke MAO-A → mer nedbrytning (teoretisk)

Øke eller minke transmisjoner i synapsene av noradrenalin?

øke:

Hemme NET → SNRI, TCA, atomoksetin

Hemme MAO-A/COMT → MAO-hemmere

Blokkere α2-autoreseptorer → mirtazapin → økt NA-frisetting

Hindre nedbrytning → MAO-A/COMT-hemming

minke:

Aktivere α2-autoreseptorer → mindre NA (klonidin)

Øke NET → økt reopptak (teoretisk)

Aktivere MAO-A/COMT → økt nedbrytning (teoretisk)

Hva er monoamin teorien?

Sier at depresjon skyldes for lave nivåer av serotonin, noradrenalin og delvis dopamin (monoaminer) i synapsene

Lav aktivitet av disse i signalsystemene antas å føre til symptomer som nedstemthet, tap av energi, angst og søvnproblemer

Støttes av antideprissiva som øker 5-HT og NA har effekt

Problemer:

Antideprissiva øker monoaminer med engang men effekten kommer først etter 2-6 uker. Det tyder på at depresjon også handler om: Endringer i reseptor, neuroplastisitet, BDNF og synaptisk vekst

Dagens teori: Monoaminhypotesen+neuroplastisitet/hypotesen

Serotonins rolle i migrene?

Migrene skyldes en overaktiv trigeminusnerve, som frisetter CGRP, et stoff som gir kraftig vasodilatasjon og smerte i hjernehinnene. Et sentralt trekk under et migreneanfall er lavt serotoninnivå (5-HT) i hjernen. Det lave 5-HT-nivået gjør trigeminusmer følsom og bidrar til vasodilatasjonen som utløser smerte.

Legemiddelbehandling

Triptaner er førstevalg ved akutt migrene.
De er 5-HT1B/1D-agonister, og virker ved å:

• Gi vasokonstriksjon (motvirker karutvidelsen)

• Hemmer frigjøring av CGRP fra trigeminus

• Blokkerer smerteoverføring i hjernestammen

Dette reduserer selve årsaken til migreneanfallet og gir rask smertelindring.

Hva er nevroplastisisteshypotesen for depresjon?

Depresjon skyldes ikke primært av lave monoaminer, men svikt i hjernen til å tilpasse seg, danne nye synapser og reparere forbindelser

hjernen har mistet “fleksibilitet”

Depresjon innebærer redusert synaptisk vekst og lavere nivå av vekstfaktoren BDNF→ skaper færre synpatiske fobrindelser→ dårligere kommunikasjon og dermed depresjon

a)

Serotonin

1. tryptofan

2. 5-HTP

3. Postsynaptisk 5-HT reseptor

4. Postsynaptisk 5-HT-reseptor (annen undertype)

5. Postsynaptisk 5-HT3-reseptor

6. Kalsiumkanal/spenningstyrte ionekanaleer-5HT reseptor

7. SERT 

8. MAO-A

NA:

9. tyrosin

10. L-DOPA

11. Dopamin

12. Postsynaptisk a1

13. Postsynaptisk b-reseptor

14. A2- reseptor

15. NET

16. MAO-A

b)

Serotonerg synapse:

Tryptofan hydroksylase→ ingen LM enda

AADC→ karbidopa/benserazid hemmer

5-HT→ triptaner, antipsykotika, agonister/antagonister

Kalsiumkanaler→ gabapentin, pregabalin→ hemmer

SERT→ SSRI,SNRI, TCA→ hemmer reopptak

MAO-A→hemmere

NA synapse:

Tyrosinhydroksylase→ ingen LM enda

AADC→ karbidopa/benserazid hemmer

VMAT2→ reserpin→ hemmer

A1-reseptor→ TCA, SNRI→ aktiveres av NA

beta reseptor→ blokkere→ hemmer

NET→ SNRI, TCA→ hemmer reopptak

COMT→ hemmere

MAO-A→ Hemmer

c)

Et antidepressivum virker ved å øke nivået av serotonin og/eller noradrenalin i hjernen, noe som gradvis bedrer humør, energi, søvn og konsentrasjon. Det er viktig å vite at effekten ikke kommer med en gang. For de fleste tar det 2–6 uker før man kjenner tydelig bedring.

I starten kan noen oppleve lette bivirkninger som kvalme, uro, søvnendringer eller hodepine, men disse går vanligvis over etter få dager til et par uker. Legemidlet skal tas hver dag, og man må ikke avslutte brått, da det kan gi ubehagelige symptomer.

Hvis du føler deg verre, får økende uro, selvmordstanker eller sterke bivirkninger, må du kontakte lege. Alkohol kan forsterke bivirkninger og bør brukes med forsiktighet. Det er også viktig å vite at behandlingen vanligvis varer 6–12 måneder, selv etter at man er blitt bedre.

Hva er depresiv lidelse?

Psykisk sykdom kjennetegnet av vedvarende nedstemthet og tap av interesse eller glede, kombinert med flere fysiske, kognitive og emosjonelle symptomer

→ varer minst 2 uker

Sykdom i hjernens regulering av følelser, motivasjon og energi, der monoaminene ofte er ubalanse

Symptomer på depresiv lidelse

Endret søvn

vedvarende nedstemthet

Tretthet

Lite motivasjon

Behandling av depresjon

Systematisk opplæring av pasient og pårørende

Psykoterapi

LM

Kombinasjon av LM+ psykoterapi er best

Hva er TCA?

Eldre klassiske antideprissiva

Trisykliske

Øker mengden 5-HT og NA i synapsen

Eks: Amitriptylin, nortriptylin

Virker ved å hemme reopptak via SERT og NET

→ øker nivåene av serotonin og noradrenalin i synapsen

Bivirkninger ved TCA|

Virker på andre reseptorer:

Antikolinerge M1 reseptorer→ tørr munn, forstoppelse

H1 (histamin)→ sedetasjon, vektøkning

A1→ svimmelhet, blodtrykksfall

Artymier fordi påvirker NA+ kanaler i hjerte i høye doser

→ brukes ikke som førstevalg

Hva er SSRI?

Selevektive serotonin reopptakshemmere

Hemmer SERT (Reopptak av 5-HT)→ blir liggende mer serotonin i synapsen som forlenger serotonin signalet i hjernen

Mindre toksisk enn TCA

Førstevalget

eks: Setralin, escitalopram

fluoksetin

Bivirkniner av SSRI

Anaroksi

Kvalme

Hodepine

Går ofte over etter 1-2 uker

Hva er serotonerg syndrom?

Tilstand med for mye serotonin i hjernen

Gir flere symptomer: Feber, svetting, hypertensjon, uro

Skjer ved LM som øker serotonin når flere mekanismer kombineres

Forklar andre antideprissiva

Mirtazapin:

Antagonist på presynaptiske a2 reseptorer→ øker frigjøring NA og 5-HT

Lite antikolinerge bivirkninger

Mianserin:

Antagonist på presynaptiske a2 reseptorer→ øker NA og 5-HT frisetting

Lite antikolinerge bivirkninger

Hva er SSNRI

Selektiv-serotonin-noradrenalin-reopptakshemmere

Eks:

Venalafaksin:

Hemmer SERT og NET

øker både NA og 5-HT

Seponeringssyndorm etter bruk av SSRI?

Avslutning av SSRI kan gi symptomer som uro, gråteepsioder, svimmelhet

Årsak:

Langvarig SSRI-bruk fører til:

• Desensitivisering av serotoninreseptorer

• Nedregulering av postsynaptiske reseptorer
  Når legemiddelet brått fjernes → plutselig serotoninsvikt → symptomer.

Forebygging:

Gradvis nedtrapping på 4-8 uker

Bytte til SSRI med lang halveringstid ved problemer

God pasientinfo

Valg av LM til depresjon?

Moderat eller mild: SSRI

Alvorlig: TCA eller SNRI

Hva bør man informere pasient om ved antideprissiva?

Tar tid før LM får full effekt

Mulig symptomer i starten

Tidsplan

Gir ikke rusfølelse elelr avhengighet

Hva er bipolar lidelse?

Psykisk sykdom kjennetegnet med perioder med unormalt forhøyet stemningsleie og perioder med depresjon. Episodene kan vare dager, uker eller måneder. Mellom episodene kan personen være helt symptomfri

Det finnes to typer:

I: Minst en manisk episode (ofte alvorlig)

Depressiva episoder kommer hyppig

II: Hypomani (mildere enn mani)

Depressive episoder er mer dominerende men ingen full manisk episode

Symptomer på bipolar lidelse

Mani→ kraftig opptur

Ekstrem energi, lite søvn, Raske tanker, økt selvfølelse, kan gi psykose

Hypomani→ mildere opptur

→ økt energi og aktivitet, mindre søvn, ingen psykotiske symptomer

Depresjon

Årsak til depresjon

genetisk

Dysregulering av monoaminer

Fortyrret nevroplastisitet og stressreglering

Avvik i hjernens stemningsregulerende nettverk

Hva er virkningsmekanismen bak bipolar lidelse?

Bipolar lidelse skyldes en dysregulering i hjernens stemningsregulerende nettverk, der både nevrotransmittere, nevroplastisitet og emosjonsregulerende områder i hjernen er forstyrret. Sykdommen gir derfor perioder med mani og depresjon, som reflekterer svingninger mellom over- og underaktivitet i disse systemene.

1. Ubalanse i monoaminer (5-HT, NA, DA)

• Mani: Overaktivitet i dopamin- og noradrenalinsystemene gir økt energi, redusert søvnbehov, pågåenhet og risikoatferd.

• Depresjon: Redusert aktivitet i serotonin, noradrenalin og dopamin gir nedstemthet, anhedoni og lav motivasjon.

Dette er en central mekanisme og forklarer hvorfor D2-blokkade (antipsykotika) virker ved mani, mens antidepressiva kan hjelpe i depressive faser (men aldri alene pga fare for å utløse mani).

Redusert nevroplastisitet (BDNF)

Bipolar lidelse er assosiert med:

• Lavere nivå av BDNF

• Nedsatt synaptisk vekst og stress-toleranse

• Ustabile forbindelser i prefrontal cortex

→ Dette gjør hjernen mer sårbar for stemningssvingninger.
Stemningsstabiliserende legemidler (litium, lamotrigin) virker delvis ved å normalisere nevroplastisitet.

behandling av type 1 bipolar lidelse

Profylaktisk:

Litium→ førstevalg mot forebygging av manier og depresjoner

Alternativer:

Valproat→ forebygger mani og i noen grad depresjon

Atypiske antipsykotika: olanzapin, quetapin

Behandling ved bipolar depresjon type I?

Quetapin

Lamotrigin

Forklar virkningsmekanisme for litium

Litium ligner på natrium og kan gå inn i nevroner via Na⁺-kanaler.

Mens Na⁺ pumpes ut igjen raskt, kan ikke litium pumpes effektivt ut → det akkumuleres i cellen.

Resultat:
demper glutamat og øker GABA

stabiliserer overaktive nettverk (f.eks. i mani)

Hemmer inositol fosfat systemet→ demper nevroal respons og mer stabil stemningsregulering

Må monitoreres pga smalt terapeutisk vindu

Behandling for bipolar lidelse type II

Forebyggende:

Førstevalg: lamotrigin

Andrevalg: litium

kvetapin

Depresjon ved bipolarlidelse II:

Samme som for I

Likheter:

Påvirker monoaminene i hjernen

Begge mener at det er andre teorier som spiller inn

Kan ha like symptomer, når bipolar lidelse er i en deprissiv fase

Begge påvirker emosjoner, følelser og videre atferd

Ulikheter:

Depresjon er langvarig nedstemthet, mens bipolar lidelse går mer ut på maniske episoder

Bipolar lidelse har depresjon som et symptom, men har også energirike episoder

Ulike behandlinger, da bipolar lidelse kan ha overaktivitet av monoaminene og dermed kan ikke antideprissiva brukes

Behandling av bipolar lidelse:

Stemmningsstabiliserte LM: Litium er førstevalg, valproat eller lamotrigin

Atypiske antipsykotika: quetapin, olanzapin

a) Depresjon går ut på det vi kaller monoaminhypotesen som går ut på at vi har en ustabilitet i monoaminene i hjernen, noradrenalin, serotonin og delvis dopamin. For lite av disse kan gi symptomer som nedstemthet, tretthet, energitaphet

Samtidig har det kommet enda en hypotese som går ut på neuroplastisitet og disse to i kombinasjon fører til depresjon

b)

SSRI→ selektive serotonin reopptakshemmere

SNRI→ serotonin-noradrenalin reopptakshemmere

TCA→ trisykliske antideprissiva

c)

ja han har fått riktig diagnose, da depresjon ikke bare handler om å være trist men også kognotive og fysiske symptomer som dominerer:

Utmattelse, søvn, nedsatt konsentrasjon, manglende motivasjon

Å være “lei seg” er ikke nødvendigvis et krav for depresjon, men også fyller kritereiene:

Diagnostiske kriterier sier at man må ha:

• enten nedstemthet

• eller nedsatt interesse/glede
  → pluss flere tilleggssymptomer

Mange pasienter beskriver mer tomhet, energitap og manglende glede, heller enn tydelig sorg. Så lenge man har disse symptomene i lenger enn 2 uker så kan man klassifisere det som depresjon.

Derfor kan pasienten ha helt typiske depressive symptomer selv om han ikke føler seg klassisk trist.

a)

Symptomer på depressiv lidelse:

En depressiv episode kjennetegnes av minst 2 uker med vedvarende nedstemthet og/eller redusert interesse/glede. I tillegg sees symptomer som trettbarhet, nedsatt energi, søvnforstyrrelser, appetitt- eller vektendringer, konsentrasjonsvansker, psykomotorisk uro eller treghet, skyldfølelse og i alvorlige tilfeller selvmordstanker. Symptomene må gi funksjonstap.

b)

Monoamin hypotese:

Ifølge Schildkrauts monoaminhypotese skyldes depresjon redusert funksjonell aktivitet av monoaminene serotonin, noradrenalin og dopamin. SSRI virker ved å hemme serotonintransportøren (SERT), noe som reduserer reopptaket av serotonin og øker mengden tilgjengelig serotonin i synapsen. Dette normaliserer serotonerg signalering over tid og gir antidepressiv effekt.

c)

TCA er lite selektive og blokkerer flere reseptorer (muskarine, histamin- og alfa-1-reseptorer) samt natriumkanaler i hjertet. Dette gir betydelige bivirkninger og høy toksisitet, særlig ved overdose (arytmier og kardiotoksisitet).
SSRI er mer selektive og hemmer primært SERT, og gir derfor langt færre og mildere bivirkninger. SSRI er betydelig tryggere ved overdose enn TCA.

Hvordan klassifiseres det at man har depresjon?

Symptomsforløpet må være minst 2 uker

Minst 5 symptomer, hvor to må være nedstemthet og tap av glede

Andre symptomer: Nedsatt energi, søvnforstyrrelser, vektendringer, konsentrasjonsvansker