faba203 neurologie neurotransmitters en geneesmiddelen

Glutamaat

• Exciterende neurotransmitter

• Bindt op de volgende receptoren:

  • NMDA: ionotrope receptor; influx van Ca²⁺. Binding van glutamaat aan een kant en glycerine aan de andere kant. Deze receptor wordt pas later geactiveerd (bij depolarisatie) door de magnesium-block.

  • AMPA: ionotrope receptor; influx van Na⁺ en Ca²⁺. Binding van glutamaat. Deze receptor reageert meteen.

  • KAR: ionotrope receptor; influx van Na⁺ en Ca²⁺. Binding van glutamaat. Niet erg relevant in dit vak.

  • Group I (mGlu1 en mGlu5): Gq-gekoppelde GPCR

  • Group II (mGlu2 en mGlu3): Gi-gekoppelde GPCR. Dit zijn de autoreceptoren, die zorgen voor negatieve feedback.

  • Group III (mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8): Gi-gekoopelde GPCR

• Heropname door EAAT’s = excitatory amino acid transporter 1-4

GABA

• Volledige naam: gamma-aminoboterzuur

• Inhiberende neurotransmitter

• Bindt op de volgende receptoren:

  • GABA_A-receptor: ionotrope receptor; influx van Cl^-. Binding van GABA zorgt voor opening van het kanaal.

  • GABA_B-receptor: Gi-gekoppelde GPCR. Binding van GABA zorgt voor opening K⁺-kanalen via de beta-gamma subunit. Presynaptisch zorgt het ook voor remming van presynaptische Ca²⁺-kanalen → verhindering GABA afgifte. Autoreceptor.

• Heropname door GAT = GABA-transporter

Serotonine

• 5-HT

• Bindt op de volgende receptoren (relevant voor deze cursus):

  • 5-HT1A: Gi-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor inhibitie.

  • 5-HT1B: Gi-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor inhibitie.

  • 5-HT2A: Gq-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor excitatie.

  • 5-HT3: ligand-gated cation channel. Binding zorgt voor excitatie.

• Heropname door SERT = serotonine transporter

Noradrenaline

• Bindt op de volgende receptoren:

  • α₁: Gq-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor excitatie.

  • α₂: Gi-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor inhibitie.

  • β₁: Gs-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor excitatie.

  • β₂: Gs-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor excitatie.

  • β₃: Gs-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor excitatie. Deze receptor bevindt zich niet in het centraal zenuwstelsel (CZS).

• Heropname door NET = noradrenaline transporter

Dopamine

• Dopaminerge neuronen innerveren voornamelijk GABAerge neuronen.

• Bindt op de volgende receptoren:

  • D₁-like receptoren (D₁ en D₅): Gs-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor excitatie via cAMP en PKA.

  • D₂-like receptoren (D₂, D₃, en D₄): Gi-gekoppelde GPCR. Binding zorgt voor inhibitie doordat de beta-gamma subunit kaliumkanalen openen.

• Heropname door DAT = dopamine transporter

Carbamazepine

Carbamazepine blokkeert spanningsafhankelijke natriumkanalen, waardoor depolarisatie niet kan plaatsvinden. Daardoor kan het actiepotentiaal niet verder en kan het signaal dus ook niet overgedragen worden.

Lamotrigine

Lamotrigine blokkeren spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen (?), waardoor er geen calciuminflux is. Hierdoor kunnen de met neurotransmitter gevulde vesikels niet samensmelten/fuseren met het celmembraan. Er is geen neurotransmitter afgifte en dus ook geen signaaloverdracht.

Pregabaline

Pregabaline bindt aan de α₂δ-subunit van spanningsafhankelijke calciumkanalen. Hierdoor kunnen deze kanalen niet meer open en wordt er dus influx van calcium voorkomen. Hierdoor kunnen de met neurotransmitter gevulde vesikels niet samensmelten/fuseren met het celmembraan. Er is geen neurotransmitter afgifte en dus ook geen signaaloverdracht.

Gabapentine

Gabapentine bindt aan de α₂δ-subunit van spanningsafhankelijke calciumkanalen. Hierdoor kunnen deze kanalen niet meer open en wordt er dus influx van calcium voorkomen. Hierdoor kunnen de met neurotransmitter gevulde vesikels niet samensmelten/fuseren met het celmembraan. Er is geen neurotransmitter afgifte en dus ook geen signaaloverdracht.

Levetiracetam

Levetiracetam bindt aan SV2A (= synaptic vesikel). SV2A is verantwoordelijk voor het docken van de vesikels. Hierdoor is de fusie van de neurotransmitter gevulde vesikels niet mogelijk. Er is geen neurotransmitter afgifte en dus ook geen signaaloverdracht.

Valproaat

Valproaat blokkeert inactieve spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen. Hierdoor blijven deze langer inactief en is er dus geen depolarisatie.

Valproaat is een agonist voor de GABA_A-receptor?

Valproaat inhibeert GABA-transaminase, waardoor de GABA-afbraak wordt verminderd. Hierdoor is er meer GABA en dus meer remming van de signaaloverdracht.

Ethosuximide

Ethosuximide remt T-type Ca²⁺-kanalen.

Topiramaat

Topiramaat blokkeert inactieve spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen (?) (presynaptisch).

Topiramaat is een agonist voor de GABA_A-receptor?

Daarnaast blokkeert het de AMPA-receptor.

Benzodiazepines

GABA_A-receptor positieve allosterische modulator.

Paracetamol

Nog niet helemaal duidelijk - er zijn vier hypothesen:

1. Paracetamol wordt gemetaboliseerd tot NAPQI en AM404. Deze metabolieten binden op het TRPV-kanaal op het soma. Door deze binding wordt het TRPV-kanaal geactiveerd. Het kanaal wordt gedesensitiseerd.

2. Paracetamol inhibeert COX door de peroxidasewerking te belemmeren via reductie van het enzym. Paracetamol heeft echter hele lage affiniteit voor cyclo-oxygenase domein en geen affiniteit voor peroxidase-domein. DUS een zwakke hypothese.

3. Endocannabinoïde systeem; AM404 zorgt via binding voor activatie van de CB1-receptor en zo voor de inactivatie van GABAerge interneuronen. Hierdoor is er minder remming van de dalende banen.

4. SEROTONINE?

NSAID’s

NSAIDs zijn non-steroid anti-inflammatory drugs. NSAIDs remmen de COX-enzymen (COX-1 en COX-2). Hierdoor is er minder prostaglandine, minder binding aan prostanoid receptor en dus minder opening van spanningsafhankelijke natriumkanalen.

Bijwerkingen door andere functies prostaglandines.

Opioïden/opiaten

Opioïden binden op opiodereceptor; Gi-gekoppelde GPCR. Hierdoor worden presynaptisch calciumkanalen geblokkeerd. Postsynaptisch worden kaliumkanalen geactiveerd.

Opioïden binden ook op GABA-interneuronen. Hier zorgen ze voor verminderde afgifte van GABA en dus minder remming van de dalende banen.

Corticosteroïden

Corticosteroïden binden op de intracellulaire nucleaire receptor. Door deze binding wordt de transcritpie van pro-inflammatoire genen geremd; COX-2 enzym, cytokines zoals TNF-alfa, IL-1B, IL-6.

Lokale anesthetica

Lokale anesthetica, zoals lidocaïne, blokkeren spanningsafhankelijke natriumkanalen.

Lokale anesthetica worden samen met adrenaline gegeven. Hierdoor is er vasoconstrictie en verminderde systemische opname van het anestheticum. Systemische blootstelling is niet gewenst, omdat lokale anesthetica alles platleggen. De hersenen werken niet meer.

Amitryptilne

Amitryptiline is een tricyclisch antidepressivum.

Amitryptiline blokkeert de heropname van noradrenaline en serotonine. Hierdoor is er meer noradrenaline en serotonine aanwezig in de synaps. Meer activiteit van de dalende banen als resultaat.

Amitryptiline blokkeert ook natrium- en calciumkanalen. Daarnaast is het een NMDA-antagonist.

Duloxetine

Duloxetine remt de heropname van serotonine en noradrenaline.

Capsaïcine

Capsaïcine kan worden ingezet als pijnstillend middel. Dit is paradoxaal, aangezien capsaïcine pijn doet bij binding van TRPV1-kanaal. Echter is het TRPV-kanaal snel te desensitiseren. Door 1x pijn te geven, zal er daarna geen pijn meer zijn, aangezien het kanaal gedesensitiseerd is.

Levodopa

Levodopa is een voorloper van dopamine en wordt in de hersenen omgezet in dopamine door dopa-decarboxylase (eigenlijk aromatic L-amino acid decarboxylase). Hierdoor is er een verhoging van dopamine in de hersenen.

Bij langdurig gebruik (2-3 jaar) van levodopa ontstaan er motorische complicaties;

1. wearing-off: na een dosis houdt het gunstige effect aan, maar al snel is er geen effect meer

2. dyskinesieën: bij hoge plasmaconcentraties ontstaan er ongecontroleerde bewegingen

3. ‘on-off’-fluctuaties: fluctuaties geven geen effect (‘off’) tot wel effect maar hinderlijke dyskinesieën (‘on’)

Levodopa wordt ALTIJD gecombineerd met een decarboxylaseremmer.

Carbidopa

Decarboxylaseremmer, die de omzetting van levodopa in dopamine remt. Carbidopa passeert de BBB niet, dus zal het alleen de perifere omzetting remmen. Dit is gunstig, omdat als levodopa in het perifeer omgezet wordt, dan zal het niet meer effectief zijn. Dopamine kan namelijk de BBB niet passeren.

Pramipexol

Dopamine-agonist van D2-receptor. Pramipexol vervangt de werking van dopamine.

Biperideen

Biperideen is een muscarine-antagonist. Door de depletie van dopamineerge neuronen is er minder dopamine. Normaliter is er een balans tussen de stimulatie van GABAerge neuronen door dopamine en de remming van GABAerge neuronen door acetylcholine. Nu er echter minder dopamine is, is er relatief veel acetylcholine en dus relatief ook meer remming van de GABAerge neuronen. Dit geeft bepaald symptomen. Door een muscarine-antagonist te geven, zal er minder effect van acetylcholine zijn en zullen er minder symptomen ervaren worden.

Selegiline

Selegiline is een selectieve MAO_B-remmer. Hierdoor wordt de afbraak van dopamine geremd, dus een hogere dopamineconcentratie.

Entacapon

Entacapon is een COMT-remmer. Deze remt de perifere omzetting van levodopa naar dopamine, waardoor zo veel mogelijk dopamine de BBB kan passeren.