Buňka 2.22 - Metabolismus hemu a železa

Fe3+ je při neutrálním pH dobře/špatně rozpustný

Špatně

Fe2+ je ________ reaktivní

Extrémně

Hem je cyklický __________, které jsou propojeny _________ můstky

Pyrol, propojeny methinovými můstky

Když odebereme z hemu železo, zůstane z něho _________

Porfyrin

Co umožňuje hemu jeho barevnost?

To, že je aromatický

Prostorově je hem _______

Planární

Nadbytek železa v těle -> ________

Oxidační stres

Základními kameny pro syntézu hemu jsou ________

Glycin a sukcinyl-CoA

Kde v buňce probíhá syntéza hemu?

První a dvě poslední reakce v MIT, zbytek v cytosolu

1. krok syntézy hemu + kde v buňce

Gly + Sukcinyl-CoA -> kyselina 5-aminolevulová + CO2 + CoA

Enzym ALA syntáza (ALAS)

Kofaktor PALP

V MIT, poté přesun do cytosolu

Jaký krok syntézy hemu je regulační?

1. krok

Jak je to s regulací hemu přes enzym ALAS?

ALAS 1 - skoro ve všech buňkách, zpětná inhibice hemem

ALAS 2 - v erytrocytech, regulace dostupností železa

Je více způsobů regulace syntézy hemu, ale jaký z nich je nejdůležitější?

Zpětná inhibice hemem

2. krok syntézy hemu

Kondenzace dvou 5-ALA -> porfobilinogen

Enzym porfobilinogen syntáza

3. krok syntézy hemu

Deaminace čtyř porfobilinogenů a jejich spojení dohromady -> hydroxymetylbilan

Enzym porfobilinogen deaminaza

Hydroxymetylbilan je lineární/cyklický

Lineární

4. krok syntézy hemu

Cyklizace hydroxymetylbilanu -> uroporfyrinogen

Enzym uroporfyrinogen syntáza

Porfobilinogen má _______ jádro kolem kterého je připojeno ________

Pyrolové jádro, kolem propionát (P), acetát (A) a aminoskupina

5. krok syntézy hemu

Všechny A se mění na M -> protoporfinogen III

Enzym uroporfyrinogen dekarboxylaza?

Může vznikat dva typy uroporfyrinogenu, jaké? + jaký se využívá

Jeden uroporfyrinogen má stálé střídání A a P, druhý porfyrinogen má jeden pyrol otočený -> prohození jednoho A a P - ten se využívá

6. krok syntézy hemu

Oxidativní dekarboxylace protoporfynogenu III, enzym protoporfynogen oxidasa? -> ze dvou P se stanou vinyly -> protoporfynogen IX

7. krok syntézy hemu + kde v buňce

Protoporfinogen IX se oxiduje -> Protoporfyrin IX

Enzym protoporfynogen IX oxidaza

V MIT

8. krok syntézy

Protoporfyrin IX + Fe2+ -> hem

Enzym ferrochelatáza

Degradace hemu

1) Enzym hemoxygenaza rozštípne kruh hemu -> CO + Fe3+ + biliverdin

2) Redukce biliverdinu na bilirubin

Co se děje s bilirubinem v těle?

Přenos nekonjugovaného bilirubinu ze sleziny do jater pomocí albuminu, poté konjugace s kyselinou glukoronovou (2) -> konjugovaný bilirubin rozpustný ve vodě -> vyloučení z těla pomocí žluči

Vyšší hladina bilirubinu v krvi = _________

Žloutenka

Jaké rozlišujeme žloutenky podle vztahu k játrům? + podle čeho zjistíme o jaký se jde

Prehepatální, hepatální, posthepatální - zjistíme podle poměru konjugovaného a nekonjugovaného bilirubinu

Skupina nemocí týkajících se poruchy metabolismu hemu

Porfyrie

Velmi častý symptom porfyrií je ________

Fotosenzitivita

V jakých formách vstupuje železo do těla?

Ve formě hemu (Fe2+) nebo volné Fe3+ -> musí být upraven v žaludku

Aby se volné Fe3+ železo dostalo do enterocytu, tak musí být ________

Redukován na Fe2+ redukčními činidly (třeba vitamin C), nízkým pH, atd.

V membránách enterocytů se nachází _________, který redukuje Fe3+ na Fe2+

DcytB = Duodenální cytochrom B

Jaký transportér přenáší Fe2+ do enterocytů?

DMT1

Co se může stát se železem v enterocytu?

a) Enterocyt využije železo

b) Železo se uloží v krystalové formě Fe3+ a celý krystal obalí ferritin

c) Export do krve pomocí ferroportinu

Když se železo dostane skrz enterocyt do krve, tak se s ním stane co?

Zachytí ho transportér transferin

Transferin přenáší železo ve formě Fe2+/Fe3+ + důsledek (když se dostane Fe z enterocytu)

Fe3+ - z enterocytu vyjde Fe2+, takže se musí oxidovat

Jaký enzym oxiduje Fe2+, které se zrovna dostalo z enterocytu?

Haphaestin

Transferin váže kolik molekul železa?

2

Transferin má nízkou/velkou afinitu k železu, při normálním pH je/není možné od sebe oddělit transferin a železo

Velkou, není možné

Jak buňky přijímají železo?

Vystaví na povrchu transferinový recepotor -> endocytoza transferinu se železem -> endocytický váček má protonové pumpy, které sníží pH -> uvolní se železo, které je z váčku transportováno do cytosolu pomocí DMT1 (a dojde k redukci na Fe2+, somehow), transferin s receptorem jdou zpátky

Naše tělo je nastaveno tak, aby vylučovalo železo ve velkém/málo

Málo

Způsoby, jak se tělo zbavuje železo (nechtěně)

1) Krvácení

2) Zbavování se buněk

Nedostatek/Nadbytek železa je závažnější

Nadbytek

Regulace příjmu železa na úrovni enterocytu

Na úrovni ferroportinu - četnost ferroportinu je regulována jaterním hormonem hepcidinem -> produkce hepcidinu podle hladiny železa v těle (hepcidin podporuje degradaci ferroportinů)

Jaká choroba je spojena s poškozením produkce hepcidinu?

Hemochromatóza

Regulace příjmu železa na úrovni buňky

IRP se váže na IRE (sekvence mRNA), který dokáže detekovat hladinu železa v buňce

IRP1 má FeS cluster, který váže železo -> IRP se váže na IRE jen pokud není železo na FeS (tedy v prostředí)

IRE upstream - před kodovací sekvencí -> vazba IRP na IRE vede k inhibici

IRE downstream - za kodovaci sekvencí -> vazba IRP na IRE vede ke stimulaci (blokace degradace) (degradace mRNA vždy od konce)