2DO PARCIAL INMUNO HEMATO

Stem cell CD34, diferenciacion de linea linfoide y mieloide

• Linea linfoide: ⬇⬇PU

• Linea mieloide: ⬆⬆PU

Maduración en Timo: Diferencias Corteza y Médula

1) Nace en medula osea, el progenitor de m. ósea va al timo inmaduro (Timocito).

CORTEZA del timo: Células epiteliales presenta a los dobles positivos

• Células epiteliales del timo

• CD4- CD8- TCR- CD3- (cofactor presta dominio citosolico)

• CD4- y CD8- (DOBLE NEGATIVOS), luego crecen y expresan CD4+ CD8+ CD3+ TCR+ (DOBLE POSITIVOS)

• Tipos de receptor con TCR: alfa-beta y gamma-delta

• MHC Propio, péptido timoprotesoma (Selección POSITIVA)

• El MHC reconoce TCR propio con peptido derivado de timoproteosoma (peptidos suaves: reconocen MHC), testea para saber si TCR lo reconoce (seleccion POSITIVA)

---

MÉDULA del timo: dendrítica presenta MHC con Antígenos propios

• Células dendríticas

• MHC con peptido, con antígenos propios

• Hiperreactivos (selección NEGATIVA)

• Selecciona MHC1 o MHC2 (single positivos)

• ⬆ Avidez (Reconoce mucho) = MUERE

• Peptido + gen AIRE

Selección positiva y negativa

1)Nace en medula osea, y llega al timo inmaduro

• CORTEZA DEL TIMO: Celula epitelial con MHC hace seleccion POSITIVA

• MEDULA DEL TIMO: Celula dendrítica con ANTIGENOS PROPIOS hace seleccion NEGATIVO

4) Linfopoyesis

5) Activacion del T en ganglio linfático

6) Viaje periferia Timo➡ G.Linfatico ➡Tejidos

Proceso de maduración linfocito T

Progenitor de m. Ósea va al timo inmaduro= Timocito

DOBLE NEGATIVO: Sin CD4, ni CD8, ni TCR ni CD3 (cofactor presta dominio citosolico)

Tipos de receptor con TCR: alfa-beta y gamma-delta

• CORTEZA: C. epitelial les presenta a los dobles positivos

El MHC reconoce TCR propio con peptido derivado de timoproteosoma (peptidos suaves: reconocen MHC), testea para saber si TCR lo reconoce (seleccion POSITIVA)

• MEDULA DEL TIMO: la c . dendrítica presenta MHC con Antígenos propios

Selecciona MHC1 o MHC2 (single positivos) para ver si son hiperreacticivos (seleccion negativa)

Según factor de transcripción (STEM CELL CD34, AUTORENOVABLE)

• ⬆Pu = Mieloide

• ⬇Pu = Linfoide

  ---

• PAX5 = Pro B

• NOTCH = Pro T

• ID2 = Pro NK

Progenitores Timocitos con CCR9

↪hacia el ligando CCL25 en corteza tímica

Timocito inmaduro: Pro T es CD4-, CD8-, TCR-, CD3-

En corteza: CD4-, CD8-, TCR-, CD3- y se vuelve CD4+, CD8+, TCR+, CD3+ (Doble positivos).

• Cel epitelial presenta MHC PROPIO (peptido timoproteosoma que debe reconocerlo seleccion positiva)

• MHC2 = +CD4

• MHC1= +CD8

En médula del TIMO: Dendrítica presenta MHC CON PEPTIDOS de AG PROPIOS

• SINGLE POSITIVOS: CD4 o CD8

• Mucha avidez (reconoce mucho) MUERE SELECCION NEGATIVA

Timocitos (T inmaduros)

Progenitores: Viajan de Medula ósea hacia el Timo (maduran en timo) Llegan CD4-, CD8-, TCR-, CD3-

Pro T: comienza recombinacion de cadena beta

Pre T: pre-receptor T tiene cadena beta sin alfa (alfa la esta recombinando)

T inmaduro: Tiene TCR+ reconoce MHC de la celula epitelial = SELECCION POSITIVA

• Expresa: CD4+ CD8+ (DOBLE POSITIVO) elimina 1

Resumen maduración Linfocito T

Van a la MEDULA DEL TIMO: c. Dendrítica le presenta AG perifericos con GEN AIRE (Regulador autoinmune)

Seleccion NEGATIVA= SI reconoce mucho MHC (HIPERREACTIVO)

Seleccion de: MHC 1 (CD4) o MHC 2 (CD8) (elimina uno)

Queda TCR+ y CD3+ (co receptor T activa ITAM)

Resumen:

En CORTEZA: + SELECCION POSITIVA CEL EPITELIAL

EN MEDULA : - (que no sea hiperreactivo) SELECCION NEGATIVA (Celula dendrítica)

Single + (CD4- CD8+ o CD4+ CD8-)

Celulas epiteliales timicas de la corteza tienen…

• TIMOPROTEOSOMA

• SIN GEN AIRE

• Peptidos son suaves (marcados con ubiquitina, el proteosoma los cliva) solo para que reconozcan MHC (lo estabilizan)

Celulas epiteliales timicas de la medula tienen…

• PROTEOSOMA (Normal)

• GEN AIRE

• Peptidos propios

Citometria de flujo

Receptores: TCR

2 cadenas como segmento fab del AC

• LA CADENA β SERIA COMO LA H DEL BCR. EN CROMOSOMA 7 ⇒ Segmentos variables: enzima RAG Recombinan V-D-J

• LA CADENA α SERIA COMO LA CADENA L EN EL CROMOSOMA 14 ⇒ Segmentos variables: enzima RAG Recombinan V-J

Clases de receptores:

⇒ Alfa - Beta // Gamma - Delta

Reconoce peptido en MHC (HLA)

Regiones: 1 variable, 1 cte en cada cadena, unidos x puentes de disulfuro

Porcentaje supervivencia de selección negativa

5% Sobrevive a la selección negativa expresando:

• FOXP3+ ⇒ TREG centrales (tímicos) Reguladores

Linfocito T virgen maduro

Expresa: CD62L (L selectina)

Permite el Rodamiento sobre E selectinas (pared vascular)

• Expresa CCR7 ⇒ lleva al ganglio, en busca de la dendritica con el AG especifico

• En la dendrítica SE ACTIVA y se da EXPANSION CLONAL (PROLIFERAN en ganglio)

• CD69 impide migración del ganglio.

• ESFINGOCINA más concentrada en plasma

• S1PR = lugar de infección

Constante de disociación kd

Separación del AC y el AG (muestra la afinidad)

⬆ MAYOR kd = ⬇ MENOS afinidad

⬇ MENOR Kd = ⬆ MAYOR afinidad

Activación del linfocito T

MHC + Péptido (es el HLA) ⇒ necesita B7

Co estimulada B7 (dendrítica) ⇒ CD28 (linfocito T) = SEÑAL DE PELIGRO

CITOQUINAS (dendríticas) ⇒ definen diferenciación TH

IL 2 ⇒ Factor crecimiento Linfocito T

CTLA4 ⇒ se expresa con la activación del T (es un inhibidor)

Comparación linfocito B y T

Linfocito B

• BCR Ig beta e IgA

• ITAM QUINASA

• FC y RIIB (apaga frena)

• ITIM Fosfatosa

• TCR+ HHC+ PEPTIDO + B7/CD28

• dan Citoquinas IL2 y CD 25

Linfocito T

• TCR-CD3

• ITAM QUINASA

• CTLA-4 y PD1

• Recluta fosfatosa

CD4 activadas expresan CD40L

Memoria inmunológica

SMAC

Marcadores de linfocito T

linfocito T maduro expresa para viajar del Timo al ganglio

MHC I: Regiones polimórficas

Region polimórfica (zona variable): SOLO formada x CADENA ALFA

Region no polimórfica (zona constante): ALFA y BETA

• CD8 (Linfocitos T citotóxicos) se une a MHCI en su region NO POLIMORFICA

• TCR (receptor de linfocito T) reconoce a MHC

• ENDOGENOS (dentro de a célula, como virus)

• Más PEQUEÑO 10 AA

SON polimórficas: Todos tenemos diferentes MHC

Péptido se une a region: POLIMORFICA, en Hendidura formada x cadena ALFA

IMPORTANCIA EN: infecciones virales o células tumorales desde dentro

MHC II: Regiones polimórficas

Region polimórfica (zona variable): CADENA ALFA y BETA

Region no polimórfica (zona constante): ALFA y BETA

• CD4 (Linfocitos T cooperadores) se une a MHC II en su region NO POLIMORFICA

• TCR (receptor de linfocito T) reconoce a MHC

• EXÓGENOS (captados del exterior como bacterias)

• Más GRANDES 30 AA

SON polimórficas: Todos tenemos diferentes MHC

Péptido se une a region: POLIMORFICA (region variable), hendidura formada x CADENA ALFA Y BETA

IMPORTANCIA en: coordina la respuesta inmune frente a patógenos externos.

¿Donde se encuentra el MHC?

MHC I se encuentra en todas las células nucleadas (no está en los glóbulos rojos)

MHC II solo en células presentadoras de antígeno (Linfocitos B, dendríticas y macrófagos)

¿Donde se unen los péptidos?

Se unen a la región VARIABLE o POLIMORFICA

¿Donde se une CD4 y CD8?

Se unen a la región CONSTANTE o NO POLIMORFICA

El TCR se une

region POLIMORFICA que tiene el PÉPTIDO

Restricción por el MHC

• El TCR (receptor del linfocito T) no reconoce el antígeno libre, sino el complejo MHC + péptido.

• Linfocito T está educado en el timo para reconocer solo el MHC propio.

• Esto explica por qué trasplantes pueden ser rechazados: el MHC del donante no coincide con el del receptor

MHC propio= Moléculas MHC que fueron codificadas por tus propios genes, Las que los linfocitos T aprendieron a reconocer como normales durante su maduración en el timo.

MHC I tiene POLIMORFISMO en cadena

ALFA

MHC II tiene POLIMORFISMO en cadena

ALFA Y BETA

Activacion de Linfocito T y el cambio de clase

Dendritica activa al CD4 virgen (Naive), linfocito T virgen.

Dendritica Coestimulador B7 que se une al CD28 del Linfocito T y este es activado

• Se activa a TH1

• Expresa IL-6 y CD25

• Se clona

• Se diferencia a efector

Linfocito T efector (TH1) potencia al macrófago con IFNgama

⬆⬆ Capacidad litica y potencia los tóxicos del fagolisosoma

Linfocito T efector activa Linfocito B al CAMBIO DE CLASE

Zona clara y oscura son regiones del centro germinal de los folículos de los ganglios linfáticos o del bazo, ocurre la maduración fina de los linfocitos B tras su activación. Clave para el cambio de clase (conmutación isotípica)

• Zona oscura: mejora de la afinidad. induce la mutación en las regiones variables de BCR. Hipermutación somática

• Zona clara: Selección de linfocito B con BCR de alta afinidad son seleccionaos x las dendríticas. Linfocito T decide si Linfocito B CAMBIA DE CLASE (IgM a IgG) mediante señales IL. Cambia la region cte de la cadena pesada manteniendo la especificidad.

Entrada del antígeno

Entrada del antígeno: Piel y mucosas

➡VIA LINFATICA: Antígeno particulado o celular la Dendrítica lo lleva al ganglio

Células dendríticas inmaduras lo capturan en el tejido, y lo llevan al ganglio linfático por los vasos linfáticos aferentes.

• En ganglio linfático: Se activan a los linfocitos T vírgenes y comienza la respuesta adaptativa.

➡VIA HEMÁTICA: Antígeno soluble va por la sangre hacia el bazo

El bazo filtra la sangre y detecta los antígenos solubles

• En el bazo: se activan linfocitos B y T

Dendriticas MADURAS e INMADURAS

Epidermis: LANGERHANS

Dendríticas INMADURAS QUIECENTES

• Expresan receptores: PRRs y fagocitan

• Gran capacidad de captura antigénica

  ⬇⬇expresión de MHC

  ⬇⬇expresión de moléculas co-estimulación

Perdida de adhesividad al epitelio (Dejan de ser quiecentes)

• Expresión del CCR7 (ligandos CCL19 y CCL21 hacia los vasos linfáticos)

Migran al GANGLIO LINFATCO x vasos linfáticos aferentes.

Dendríticas MADURAS

⬆⬆MHC (MHC 1 y 2 aumenta para la presentación del antígeno)

⬆⬆ Co-estimulación B7 = CD80/86

⬆⬆Citoquinas

Activando los Linfocitos T vírgenes, iniciando respuesta adaptativa

Antígenos INTRAcelulares

Se presentan en MHC 1

Proteínas citosólicas son antígenos intracelulares:

• Proteínas VIRALES

• TUMORALES

• Proteínas VIEJAS (desnaturalizadas)

Marcadas con ubiquitina y llevadas al proteasoma (que las destruye y libera péptidos)

Lleva los péptidos hacia afuera: TAP (puerta de salida de péptidos) (en reticulo endoplásmico)⏩ Transporta en vesicula hacia MHC 1

Tapacina: lo coloca en el MHC 1 en el reticulo endoplásmico

TAP

transporta el peptido en vesicula hacia el MHC1

TAPACINA

coloca en el MHC1 EN EL RETICULO ENDOPLASMICO

Antígenos INTRAcelulares en MHC 1 con IFN gamma

• Proteosoma mejorado x IFN gamma = INMUNOPROTEOSOMA

• Aumenta la union de ENDOSOMA + LISOSOMA= ⬆⬆ FAGOLISOSOMA

• ⬆⬆ Capacidades líticas del MACRÓFAGO x IFN gamma= ⬆⬆OXIDO NITRICO (NO) x la inducción de la oxido nítrico sintasa (iNOS) e indirectamente induce NADPH OXIDASA (NOX2)

• OXIDO NITRICO reacciona con SUPEROXIDO= PEROXINITRITO (especie reactiva de nitrogeno)

Especies reactivas de oxígeno: SUPEROXIDO, PEROXIDO, HIDROXILO

Especies reactivas de nitrógeno: OXIDO NITRICO, PEROXINITRITO

Antígenos EXTRAcelulares

Dendrítica endocita

• BACTERIAS

• VIRUS COMPLEJOS INMUNES

Vesicula endosomal + lisosoma= fagolisosoma y con enzimas que degradan peptidos

Forma MHC 2 (en reticulo endoplasmico)

• MHC 2 Estabilizado x INVARIANTE LI

MHC 2 viaja al golgi, y en una vesicula va al endosoma y CAMBIA AL INVARIANTE LI x el PEPTIDO

• Tamaño del peptidodepende depende del pH del fagolisosoma: ATPasa vacuolar (⬇pH) en DENDRITICA MADURA

• Nox = NADPh oxidasa alcaliniza el fagolisosoma(ingresa toxicos, especies rectivas de O2)= pH Neutro retrasa acifdificacion del fagolisosoma y demora el armadao de ATPasa vacuolar (evita degradacion excesiva de antigenos)

• pH ácido (o sea ⬇pH) el peptido se acorta para que MHC 2

Cloroquina: es un farmaco que inhibe el pH ácido

Enzimas de dendríticas inmaduras y maduras

Dendrítica (DC) inmadura

NOX2, NADPH oxidasa, es un complejo que alcaliniza el fagolisosoma, generando especies reactivas de oxígeno ROS que consumen H+ (⬆pH=⬇H). Dando como resultado un pH=neutro. Sin condiciones para la proteolisis.

(demora el armado de ATPasa vacuolar)

Dendrítica (DC) madura

Arma la ATPasa vacuolar (V-ATPasa), es una bomba de protones (⬇pH=⬆H) , para acidificar el fagolisosoma que corta los péptidos para MHCII.

Cross presentation (Presentación cruzada) y Autofagia

Normalmente:

MHC I = antígenos ENDOgenos (CD8= citotoxicos)

MHC II= antígenos EXÓgenos (CD4= helper)

Situaciones particulares:

MHC I= puede presentar antígenos EXÓgenos (CROSS PRESENTATION)

• Via importante para la inmunidad ANTl-VIRAL, ANTI-TUMORAL y en tolerancia a lo propio. Ocurre a través de la vía TAP-dependiente, pero también existen mecanismos Tap-independientes(menos comunes)

• SE CARGA CON PEPTIDOS CORTADOS A PH NEUTRO

MHC II= puede presentar antígenos ENDOgenos (AUTOFAGIA)

• Importancia para renovación proteica del citosol, reciclaje de lo viejo.

• Vía fisiológica, recambio de contenido citoplasmático celular.

• SE CARGA CON PEPTIDOS CORTADOS A PH ACIDO

DC demoran en acidificar sus fagosomas

En la primera 1⁄2 hora de la entrada del Antígeno (AG), al fagosoma del macrófago ya es ACIDO

La DENDRITICA logra tener el fagosoma con pH NEUTRO 2HS (EN SEMINARIO 18 HORAS)

• En ese tiempo hace la CROSS PRESENTACION

LINFOCITO T ACTIVADO produce

IL2 Y CD25, hay EXPANSION CLONAL (se multiplica)

CD 25 es la unidad a del receptor de IL2.

Proceso de: Linfocito T VIRGEN a ACTIVADO

En organos linfoides secundarios (Ganglio Bazo Malt) los LINFOCITOS T VIRGENES:

• SE ACTIVAN x la dendrítica, y comienza a producir: IL2 y CD25

  • CD25: proteína que forma parte del receptor de IL-2 UNIDAD α. La CD25 es necesaria para clonarse

  • IL2 hace crecer al clon

• DIFERENCIAN= Efectores y Memoria

• EXPANSION CLONAL, linfocito activado se multiplica, hace copias de si mismo con la misma especificidad para antigeno.

LINFOCITO T ACTIVADO expresa RECEPTORES para CITOQUINAS:

• IL2, IL5, IL12, TGF-BETA

LINFOCITOS T QUE NO RECONOCEN EL AG MUEREN

LINFOCITO T ACTIVADO se diferencia a

EFECTORES Y MEMORIA

¿Que necesito para activar el LINFOCITO T?

• MHC + PEPTIDO= HLA🦠🦠 El HLA selecciona: al Linfocito T (Selección clonal)

• COESTIMULADOR B7 (de la Dendrítica) y se une con CD28 (del linfocito T) = ⚠⚠Señal de peligro

• Citoquinas (de la Dendritica), definen la Diferenciación del Th Las Citoquinas lo DIFERENCIAN a LINFOCITO T ACTIVADO, y expresa receptores para citoquinas: IL2 IL5 IL12 TGF-BETA

  • IL2= Factor de crecimiento de Linfocito T

  • CTLA4= un inhibidor que se expresa junto con la activacion

Linfocito T NO Activado: MUERE

Dendrítica: activa Th0 y se diferencia en Th1 y Th2

• Th1= comienza a producir IL2 e IFN gamma para MACROFAGOS y CD8

• Th2= HELMINTOS, actúa sobre microbios EXTRAcelulares y estimula al LINFOCITO B

Viaje del Timo al Ganglio

• El linfocito T (LT) virgen con CCR7 VIAJA DEL TIMO AL GANGLIO via hematica por rodamiento

• Se da el rodamiento: 🛞L-selectinas (del LT) sobre las E-selectinas🛤 del endotelio

• Freno: CAM 🚳

Las selectinas, integrinas (LFA-1 /VLA-4) y CAM son moléculas de adhesion

¿Por cual via viaja el Linfocito T virgen del TIMO hacia el GANGLIO LINFATICO?

Via HEMATICA🩸

Linfocitos T Virgenes del timo ENTRAN a los ganglios linfáticos por…

Las venulas postcapilares (cubicas) del endotelio alto.

¿Por cual via viaja la Dendrítica de tejidos periféricos (piel o mucosas) hacia el GANGLIO LINFATICO?

Vía linfática

Las dendríticas ENTRAN a los ganglios linfáticos por…

los vasos linfáticos AFERENTES

Tipos de Linfocitos T

Virgenes: NO encontro aun su antígeno y esta en órganos linfoides secundarios con: TCR, CD3, CD4 o CD8. Se activan en ganglios/bazo al reconocer antígeno presentado por células dendrítica

Activados (con CD4 y CD8): proliferan y se diferencian tras la activación x el antigeno. Tiene: CD25 (IL-2R), IL2, CD4 o CD8. Expansion clonal y se diferencian en: Efectores o de Memoria

Efectores: eliminan la amenaza

• CD8 con citotóxico destruyen las células infectadas (perforina, granzima)

• CD4 helpers (IL2, IL4, IFN gamma)

Memoria: respuesta rápida y potente ante reexposición al mismo antígeno (CD45ro, IL-7r (CD127)

Exaustos: pierden funcionalidad por estimulación crónica (ej. infecciones persistentes) pd-1, tim-3, lag-3

Reguladores (TREG): suprimen respuestas inmunes para evitar autoinmunidad (CD4, CD25, FOXP3) producen: IL-10 y TGF-β;

Celula dendrítica Madura y Linfocitos T vírgenes expresan

CCR7 que los atraen a los ligandos CCL19 y CC21 del ganglio linfático

Señales de activacion

1ra señal: ESPECIFICA (MHCII +PEPTIDO con TCR del Linfocito T)

2da señal: ACTIVA B7 (CD80/86) con CD28

3ra señal: DIFERENCIA x las Citoquinas dirigen la diferenciación

Los linfocitos T CD4+ apoyan

1) Activación y la diferenciación del CD8+ en células efectoras

• CD4 activado= Expresa CD40L que activa a las Dendríticas, potencia a las citoquinas o a la dendritica mejorando la señal

• La colaboración de CD4 mejora: la activación de CD8 a CTL (Linfocito T citotóxico)

2) Formación y mantenimiento de células T de memoria (con IL-7R)

EL TCR DEL LINFOCITO T RECONOCE

DOMINIO POLIMORFICO (VARIABLE) DEL MHC

EL CD4 o CD8 RECONOCEN EL DOMINIO

NO POLIMORFICO (CONSTANTE ) DEL MHC

CD28 y CTLA/4

➕CD28 ESTIMULA✅✅ - ACTIVA la respuesta del linfocito T

• es constitutivo (siempre está presente)

• B7 lo expresa la dendrítica madura

• CD28 tiene menos afinidad por el ⬇⬇B7 que el CTLA-4

➖CTLA-4 INHIBE🚫🚫 - FRENA la respuesta del linfocito T

• Es inducido por activación

• CTLA-4 tiene más afinidad por el ⬆⬆B7 que el CD28

Linfocito T memoria pueden ser:

Linfocito Virgen: CD45RA

Dendritica lo activa: Memoria(IL-7R) o Efector (IL-4, IL2, FASL)

IL-7R= receptor de IL-7 el cual alarga su vida

LINFOCITO T DE MEMEORIA:

• CENTRALES (CCR7+): expresa CCR7 para que no se valla del ganglio

• EFECTORES memoria (CCR7-): se encuentran en tejidos

¿Como se induce la expresión de B7?

LOS RECEPTORES TLR de la dendritica cuando reconocen PAMPS inducen expresión de B7

EL LINFOCITO T ACTIVADO, con CD40L también induce en las dendríticas la expresión de B7

¿En la Activacion del linfocito T que hace el CD3?

El CD3 señaliza, es correceptor del TCR.

Le presta el dominio citosólico al TCR

Activacion del linfocito T : CD3 señaliza a traves de 2 vías

1)VIA RAS RAF MAPK

2) VIA FOSFOLIPASA C QUE CLIVA FOSFOLIPIDO DE MEMBRANA EN DAG e IP3 – PKC y ↑Ca+

⏩⏩ Activan FACTORES DE TRANSCRIPCION NFAT NF-kB AP1

Via FOSFOLIPASA C (PLCy1)

CD4 (o CD8) está asociado a la quinasa Lck al activarse fosforila ZETA

EL CD3 tiene diferentes subunidades entre ellas la ZETA

La activación del CD3 activa quinasa ZAP-70

Activa la FOSFOLIPASA C (PLCy1)

CELULAS T EXHAUSTAS: 3 señales

1) Permanencia del antígeno en infeccion cronica o Tumor

2) IL10 Anti-inflamatoria

3) CTLA-4 PD1L (inhibidores)

Inducen a la: ANERGIA

Linfocitos T exhaustos son DISFUNCIONALES

DIFERENCIACION segun las CITOQUINAS de las DENDRITICAS los Th0

• IL-12 e IFN gamma ➡ Th1 ➡ IL-2, IFN gamma ➡ T- bet

• IL-4 ➡ Th2 ➡ IL-4, IL-5 ➡ GATA3

• IL-6 y TGF beta ➡ Th17➡ IL-6, IL-17 ➡ RORyt

• IL-6 ➡ Tfh ➡ ILI4, CXC5 ➡ Bc16

• TFG beta ➡ FOXP3+ pTREG ➡ IL-10 y TGF beta (FOXP3+)

• IL-10 ➡ FOXP3- Tr1, Th3 ➡ IL-10 y TGF beta (FOXP3-)

Uniones ds LinfocitoT y dendritica:

CAM/LFA: Adhesión firme para facilitar la sinapsis inmunológica.

B7/CD28: Señal coestimuladora que activa al linfocito T y promueve su proliferación.

B7/CTLA-4: Señal inhibitoria que regula negativamente la activación del linfocito T.

TCR/MHC: Reconocimiento específico del antígeno presentado por el MHC; inicia la activación.

CD40/CD40L: Activación de la célula dendrítica y potenciación de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Mecanismos de control

1) ANERGIA: inactivacion funcional. ⏩️ Presentan AG sin peligro y queda sinergico

2) APOPTOSIS: mecanismo de muerte celular⏩️

• PROapoptoticas: BH3 (Activan las Caspasas ✂)

• ANTIapoptoticas: BCL2 (Frenan las Caspasas ✂)

Inhibicion a BCL2, mitocondrias se rompen, liberan citocromos y se activan las caspasas

• AG propios sin coestimulacion: ➕️BH3 y ➖️BCL2

• AG propios presentados permanentemente expresan: CD95 y CD95L (FAS y FASL) y muere x APOPTOSIS

3) SUPRESION: TREG suprimen respuesta efectora con citoquinas

T se activa, y expresa: CTLA-4 que inhibe B7 dando coestimulacion negativa y aparece PD-1

Inmunidad adaptativa tiene 2 ramas…

1) Humoral: Linfocitos B

2) Celular: Linfocitos T

• CD4+ (MHC 1)

• CD8+ (MHC 2) = en virus o cancer

Linfocito T gamma y delta: CD4- y CD8-

Inmunidad mediada por celulas T

Linfocitos (Helper) CD4+: reconocen APCs(dendritas) activadas con MHC II + peptido

• Th1 ⬆ Capacidad litica de macrofagos

Linfocito CD8+: reconocen MHC I se activan y diferencian a T citotoxicos

---

De la linfopoyesis del timo salen:

• Linfocitos T virgenes Th0, (sin contacto con AG) maduros pero no activados (Naive)

En la periferia (ganglios linfáticos) se diferencian, o sea se activan.

• En contacto con AG en MHC II se diferencia a Th1 Th2 Th17 Treg

Transcriptoma

Cantidad de ADN transcripto, representa a todas las moléculas de ARN (ARNm, codificante y no codificante)

Cambios epigeneticos: Silenciamiento genico

1) Modificación de la cromatina (remodelado), histonas y nucelosma compactación

2) Metilación de citosinas del promotor (donde inicia la trasncripcion de ADN) Metilacion del ADN, lo bloquea, cambios reversibles.

• Metilación: Impide la transcripcion, SILENCIA el gen (lo compacta)

• Acetilación: ACTIVA la transcripción (Descompacta)

Linfocitos T: donde nacen, maduran y se activan

Linfocitos T yδ (TCR gamma y delta) son…

CD4- y CD8- (tienen receptor limitado)

Van a las MUCOSAS y PIEL

Salen del Timo preactivados (respuesta rápida)

NO tiene que pasar por ganglio

Reconocen: MIC- A, MIC-B, DAMPs

RECONOCEN AG SIN EL MHC!!

IMPORTANCIA para

INTRAcelulares: VIRUS BACTERIAS

EXTRAcelulares: BACTERIAS

Pueden liberar: Perforina y Granzima

Natural Kiler T (NKT)

• Tienen un receptor restringido

• TCR no variable reconoce CD1 (antígenos glucolípidos presentados por las dendríticas)

• Expresa: TCR+ CD3+

• Salen del timo (por esto son T, pertenecen a respuesta adaptativa)

• Secretan: IL-1 IL-6 TNF-a (citoquinas proinflamatorias)

• Mata con FAS (CD95) FASL, activa caspasa con perforina y granzima.

Marcador: CD16

Molécula de adhesion: CD56

🚫MHC1 es INHIBIDOR del NKT

Mata por APOPTOSIS células enfermas, con virus o tumorales

Activadores e inhibidores de NKT

Inhibidores

🚫TIR

🚫MHC1 de células sanas

Activadores

✅CD16 (Anticuerpos) ADCC

✅NKG2D (Receptor de Moléculas de estres o daño: MIC-A MIC-B ULBP)

Regulacion de LT de las Dendríticas

• Favorece regulación:

  TGF-b, IL-10 y AC. RETINOICO

• Anergia en LT: SIN B7

• Apoptosis: TRAIL

• Disminuir proliferación LT:

  IDO (enzima elimina triptofano)

Tipos de CD4

Morfologicamente iguales y funcionalmente diferentes, respuesta se adapta según el tipo de microbio. Plasticidad fenotípica.

Tipos de CD4:

Th1: INFy // Receptor IL12 y IL18

Th2: IL3 IL4 IL5 // IL10

Ambiente CITOQUIMICO que crea la dendritica puede ser:

PRO-INFLAMATORIAS:

• IL1

• IL6

• TNF ALFA

ANTI-INFLAMATORIAS

• IL10

• TGF BETA

Depende de: Receptor (TLR, CLR, NOD, RIG) y del patron reconocido.

El Th0 se diferencia a Th17 con… pero si hay IL-23…

Con IL-6 y TGF-b.

Pero si hay IL-23 se vuelve más efector

¿Que citoquinas potencian a la diferenciación de Th0 a Th17?

IL-1 y IL-21

CD4 y CD8 del timo ENTRAN al ganglio por…

CIRCULACIÓN SANGUINEA🩸

por VENULAS POST CAPILARES DEL ENDOTELIO ALTO CON CELULAS CUBOIDEAS y van a la zona T

CD4+ y CD8+ SALEN del ganglio por…

CIRCULACION LINFATICA hacia los tejidos

CD4 lo ACTIVA…

La dendrítica con MHC2 en la zona T

Accion de CD4+

Th1 reconoce macrófagos con Interferon gamma (IFN gamma)

Mecanismo efector: ⬆Capacidad FAGOCITICA

CD8+ se ACTIVA con…

DENDRITICA (APC) con MHC1 en ganglio linfático zona T

Accion de CD8

Salen del ganglio como: PRECITOTOXICO

En los tejidos reconoce células infectadas por: VIRUS, TUMOR, VIEJAS

Mata con citotoxicidad

Cuando el CD4 Th1 le da la orden con:

• CD40/CD40L

• IL-2

• INFgamma

Los Linfocito T son…

Morfologicamente iguales, pero tienen diferente funcion.

Mecanismo efector es diferente (citoquinas, quimioquinas etc)

Linfocito T con diferente funcion se identifica con…

Factor de trasncripcion

Th0 se diferencia en Th1

Si hay: IL2 e IFNy

Acción de TH1

• IFN-γ y CD40L/CD40 activa a MACROFAGO M1

• Con FAS/FASL puede matar

• IL-2 hace proliferar LT, LB y NKT

• GM-CSF (factor estimulante de colonias), activa en m. ósea

• TNF-a atrae fagocitos

• CD40L, activa a macrófago, LB y dendrítica

IMPORTANTE para:

Patógenos INTRAcelulares (porque potencia CD8)

Patógenos EXTRAcelulares (Activa a M1)

Estimula union endosoma al lisosoma

Aumenta especies reactivas de N (➕INOS, enzima para NO)

Th0 se diferencie en Th2

Si hay:

IL4

Acción de Th2

Secreta citoquinas importantes para HELMINTOS (IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 IL -25)

• Induce al LB al cambio de clase a IgE (mediante IL-4 y CD40L)

• IgE favorece respuesta: MASTOCITOS y EOSINOFILOS

• IL-5 factor de crecimiento de Eosinofilos (FCεRIIIA)

• IL9 activa➕ Mastocitos (FCεRIA)

• IL-4 Y IL-13 ⬆⬆MOCUS y PERITALTISMO (expulsar helmintos)

• ➕MACROFAGO M2: reparar y cicatrizar (mediante IL-4 e IL-13)

LUCHA CONTRA LAS PARASITOSIS PERO DA ALERGIA

Th0 se diferencie en Th17

Si hay:

IL6 y TGF-β

Acción de Th17

• Con IL17 Recluta NEUTRÓFILOS (eliminador de bacterias EXTRAcelulares)

• IL17 y IL22 En enterocitos: hace secretar péptidos antimicrobianos en mucosas

• Son PRO INFLAMATORIOS (mocus, citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y metaloproteasas)

• ⬆⬆Expresión de NADH OXIDASA en fagocitosis (Productora de ROS)

• Secreta IL17 y IL21

• IL22 y IL23 expanden los Th17

PRIMERA LINEA DE DEFENSA EN PIEL ANTE BACTERIAS EXTRACELULARES Y HONGOS

BUENOS EVITANDO INFECCION DE TRIPANOSOMA CRUZI (SEMINARIO)

Th0 se diferencie en Tfh

Si hay:

IL6

Acción de Tfh

• Ayuda a LB con Hipermutación somática

• Al cambio de clase

  • IL21 e IL4⏩ a IgG (zona oscura, aleatoria con AID)

  • IL21 e IL5⏩ a IgA (zona clara, no aleatoria con AID)

Th0 se diferencie en Treg periférico (FOXP3+)

Si hay:

TGF-β

Th0 se diferencie en Tr1 y Tr3 (FOXP3-)

Si hay:

IL10

¿Linfocito Th1 que citoquinas libera?

IL2 e IFNy