Chemie - metabolisme

galactosemie

suikerafbraak niet mogelijk door tekort galactose-1-fosfaat
-\> hersenschade
-\> cataract
-\> geelzucht
-\> lever vergroting
-\> nierschade
-\>lactose vrij dieet

metabool syndroom

syndroom x
-\> hoge bloeddruk
-\> hoge triglyceriden
-\> laag HDL-cholestrol
-\> insuline resistentie
-\> centrale obesitas
-\> overactiviteit NADPH oxidase (h7) wat kan leiden tot atherosclerose (vetopstapeling i/d bloedwanden)
-\> leverfibrose (starheid)
-\> mitochondrale disfunctie

hexokinase

glucose -\> glucose-6-fosfaat
ATP-\> ADP
alle cellen
sleutelenzyme
(inhib: G6P -\> glucokin w. n. geïnhib.)
irreversibel

glucokinase

glucose -\> glucose-6-fosfaat
ATP -\> ADP
in lever
sleutelenzym
inhib: fructose-6-fosfaat + affiniteitsverlagend prot
act: fructose-1-fosfaat (na eten)
irreversibel

fosfoglucose isomerase (PGI)

glucose-6-fosfaat -\> fructose-6-fosfaat

Fosfofructokinase-1 (PFK-1)

fructose-6-fosfaat -\> fructose-1,6-bisfosfaat
ATP -\> ADP
sleutelenzyme
act: AMP, ADP en fructose-2,6-bisfosfaat
inhib: ATP en citraat
irreversibel

aldolase

fructose-1,6-bisfosfaat -\> dihydroxyaceton fosfaat (DHAP) en glyceraldehyde-3-fosfaat (GAP)

Triosefosfaat isomerase

dihydroxyaceton fosfaat (DHAP) -\>
glyceraldehyde-3-fosfaat (GAP)

glyceraldehyde-3-fosfaat dehydrogenase

GAP -\> 1,3-bisfosfaatglyceraat
NAD+ +Pi -\> NADH + H+
werkt samen met fosfoglyceraat kinase om deltaG 0 te houden

fosfoglyceraat kinase

1,3-bisfosfoglyceraat -\> 3-fosfoglyceraat
ADP -\> ATP

Fosfoglyceraat mutase

3-fosfoglyceraat -\> 2-fosfoglyceraat

bisfosfoglyceraat mutase

1,3-bisfosfoglyceraat -\> 2,3-bisfosfoglyceraat (2,3-BPG)
2,3-BPG is een allosterische inhibitor van oxidering hemoglobine (noodzakelijk vor vrijstelling O2)

2,3-bifosfoglyceraat fosfatase

2,3-bifosfoglyceraat (2,3-BPG) -\> 3-fosfoglyceraat
H2O -\> Pi
2,3 BPG heeft zijn functie voltooid en keert terug naar de glycolyse (p22)

fosfoglyceraat mutase (PGM)

3-fosfoglyceraat -\> 2-fosfoglyceraat
2 types enzyme (zie cursus)

enolase

2-fosfoglyceraat -\> fosfoenolpyruvaat (PEP)

pyruvaat kinase

fosfoenolpyruvaat (PEP) -\> pyruvaat
ADP -\> ATP
sleutelenzyme
inhib: ATP, alanine (Az dat in 1 stap gemaakt kan w. uit pyr) en Ac-CoA
act: fructose-1,6-bisfosfaat en fosfoenolpyruvaat
irreversibel

lactaat dehydrogenase

pyruvaat + NADH + H+ -\> lactaat + NAD+

galactokinase

galactose -\> galactose-1-fosfaat

galactose-1-fosfaat uridylyltransferase

galactose-1-fosfaat + UDP-glucose -\>
glucose-1-fosfaat + UDP-galactose
tekort leidt tot galactosemie(zie crcs)

fosfoglucomutase

glucose-1-fosfaat -\> glucose-6-fosfaat
(kan in glycolyse)
p38 en p87

UDP-glucose-4-isomerase

UDP-galactose -\> UDP glucose

pyruvaatdehydrogenase (E1)

1) Thiamine difosfaat (TDP)(\=vit c)+pyruvaat + H+ -\> hydroxyethylthiamine difosfaat (HETDP) + CO2

2) HETPD + lipoamide -\>
Ylid vorm TDP + acetyl-dihydrolipoamide

opm: TDP kan ook thiamine pyrofosfaat (TPP) zijn
pyruvaat dehydrogenase complex

transacetylase/acetyltransferase (E2)

acetyl-dihydrolipoamide + HS-CoA -\>
dihydrolipoamide + Acetyl CoA

pyruvaat dehydrogenase complex

lipoyldehydrogenase (E3)

dihydrolipoamide + E3-FAD -\> lipoamide + E3-FADH2

pyruvaat dehydrogenase complex

pyruvaatdehydrogenasekinase (PDK)

fosforyleert een Ser residu van E1 (pyruvaat dehydrogenase) om het pyruvaatdehydrogenase complex te inhiberen

pyruvaatdehydrogenasefosfatase

de-fosforyleert E1

citraatsynthase

acetyl-CoA + oxaloacetaat -\> citraat + CoA-SH + H+

irreversibel

aconitase

1) citraat -\> cis-aconitaat + H2O
2) cis-aconitaat + H2O -\> isocitraat

sleutelenzyme
irreversibel

isocitraat dehydrogenase

1) isocitraat + NAD+ -\> oxalosuccinaat + NADH + H+
2) oxalosuccinaat + H+ -\> alfa-ketoglutaraat + CO2

alfa-ketoglutaraat dehydrogenase complex

alfa-ketoglutaraat + NAD+ + CoA-SH -\>
succynil-CoA + CO2 + NADH

irreversibel

succinyl CoA synthase

succynil-CoA + Pi + GDP/ADP -\>
succinaat + GTP/ATP + CoA-SH

nucleosidefosfokinase

GTP + ADP -\> ATP + GDP (deltaG \= 0)

succinaatdehydrogenase

succinaat -\> fumaraat + E-FADH2

ook deel van oxidatieve fosforylatie complex II
(binnenste mitochondriale membraan)

fumaraat hydratase

fumaraat + H2O -\> malaat

malaatdehydrogenase

malaat + NAD+ -\> oxaloacetaat + NADH + H+

malaat-aspartaat shuttle

brengt NADH (van glycolyse) van cytosol naar mitochrondiën

Ubiquinone (coenzyme Q)

mobiele elektronendrager

Cyt C (Cytochroom C)

mobiele elektronendrager

FAD (Flavine adenine dinucleotide)

mobiele elektronendrager

FMN (Flavine mononucleotide)

mobiele elektronendrager

complex I

1) NADH + H+ + FMN -\> NAD+ + FMNH2
(NADH dehydrogenase)
2) FMNH2 + Q -\> QH2 + FMN
(via FE-S clusters 1 voor 1 met intermediair semiquinone molecuul)
3) 4H+ doorheen complex (via H+/NA+ antiporter)

NADH: ubiquinone oxidoreductase (\=enzymecomplex)
L-vorm: - verankering in binnenste mitochondriale mebraan
I protontransport activiteit
-\> geïnhibeerd door: rotenon en amytal (\=barbutiraten)

complex II

1) succinaat + E-FAD -\> fumaraat + E-FADH2
(succinaat dehydrogenase zie Kr. cyc.)
2) E-FADH2 + Q -\> E-FAD + QH2
(via FE-S clusters 1 voor 1)

succinaat: ubiquinone oxidoreductase (\=enzymecomplex)
GEEN PROTONPOMP

complex III

1) QH2 -\> Q + 2H+ + 2e-
(e-) -\> FeS (ISP) -\> C1 -\> Cyt C
(e-) -\> bl (haemgroep met laag red. pot.) -\> bh -\>(Q -\> Q°)
2) QH2 -\> Q + 2H+ + 2e-
(e-) -\> FeS (ISP) -\> C1 -\> Cyt C
(e-) -\> bl -\> bh -\>(Q° + 2H+ -\> QH2)

ubiquinol: cytochroom c oxidoreductase (\=enzymecomplex)
Q cyclus: e- transp. zorgt voor 4H+ doorheen membr.
(zie bovenstaande rea)
-\> geïnhibeerd door: Antimycine A (\=antibioticum)

complex IV

2.(e-): 2.Cyt C -\> CuA -\> haem a -\> haem a3-Cub bi-nucleair center
-\> (1/2 O2 + 2H+ -\> H2O)
(Cu's werken als FE-S clusters, 1 voor 1)

cytochroom c oxidase (\=enzymecomplex)
gecodeerd door mitochon. genen
per H2O gevormd: 2 H+ door membraan
maar: O2 wordt volledig gereduceerd dus per gered O2
-\> 2 H2O en 4H+
-\> geïnhibeerd door: cyanide (zelfdodingsmiddel), azide en CO (zeer gevaarlijk)

complex V

F0: protonenkanaal dat binnenste mitochrondiale matrix overspant

F1: revolver: 3 enzymatische sites die 36° draaien per H+en ATP en ATP opbouwen
ADP + Pi -\> ATP

ANT

\=adenine nucleotide carier \= ATP-ADP translocase
ATP uit matrix -\> ADP in matrix \= flipflop mech
(gedreven door membr. pot.)
kost energie (samen met import Pi naar matrix zorgt dit voor lager rendement)

UCPs

-\> uncoupling proteins, zorgen voor lekkage in de prot. grad. wat warmte genereert
-\> transmembranair
-\> thermogenese
-\> van belang in mitochr. in bruin vetweefsel
(heel intense vetzuuroxidatie)
-\> aangedreven door adrenaline

DNP (EX!)

\= dinitrophenol
-\> vermageringspil in jaren 30
-\> geprotoneerde vorm en niet-geprotoneerde vorm
-\> lipofiel zwak zuur: p. vorm in i.m.r. (pH 7) diffundeerd door membraan -\> in matrix (pH 8) geeft hij proton af (want zz) om n.p. vorm te bekomen
-\> protondonor
-\> creëert warmte
-\> ionofoor: is in staat prot. grad. te verstoren

superoxide dismutase

verdediging tegen ROS
katalyseert: 2.O2- (2 superoxide anion radicalen) + 2H+ -\> H2O2 + O2
2.H2O2 wordt dan omgezet via catalase naar 2.H2O + O2

ALS

amyotrofische lateraalsclerose
-\> superoxide dismutase mutatie en produceert overmaat aan ROS
-\> chronische aftakeling van ruggenmerg cellen --\> verlamming

heteroplasmie

een mozaïek van zowel mutante als normale cellen

lactaatacidose

gestegen lactaatconcentratie door mitochondriaal defect, pyruvaat moeilijk aëroob verbrand -\> lactaatdehydrogenase als vervanger
-\> symptomen: algemene vermoeidheid sympt. want te weinig ATP

diabetes (t1)
symptomen

-\> polydipsia, polyphagia (dorst- en hongeraanvallen)
-\> verstoord zicht
-\> adem ruikt naar aceton (t1)
-\> gewichtsverlies (t1)
-\> kortademigheid (t1)
-\> vaak urineren en glucosurie (gluc in urine)

diabetes t1
wat? therapie?

-\> autoimmuunziekte: eigen immuunsyst. valt insuline makende cellen (béta cellen) aan waardoor er geen insuline in het lichaam aanwezig is
-\> meerdere insuline injecties per dag, al dan niet adhv een insulinepomp

diabetes t2
wat? oorzaak? therapie?

-\> te weinig insuline/ insuline-ongevoeligheid waardoor glucose in bloed blijft
-\> overgewicht en weinig beweging of ouderdom en erfelijk
-\> insuline injecties, med. die insuline gevoeligheid verhogen, voedings- en bewegingsadviezen
-\> meest frequente diabetes

lever speelt een rol in...

-\> glycogeenmetabolisme (h5)
-\> synthese en afbraak lipoproteïnen (h9)
-\> synthese ketonlichamen (H9)
-\> cholestrol metabolisme (h9)
-\> synthese en afbraak vetzuren (h8)
-\> eliminatie bilirubine (afbraakproduct rode bloedcellen)
-\> elimenatie van geneesmiddelen

glycogenine

glycogeen zit via reducerende uiteindes hieraan vast

glycogeen fosforylase

glycogeen (n) + fosfaatgroep -\>
glucose-1-fosfaat + glycogeen (n-1)

-\>pyridoxaalfosfaat (afgeleide van vitB6) als cofactor
-\>werkt tot 3 residuen voor vertakkingspunt

debranching enzyme

1) transferase activiteit: maakt zijtakje (3 terminale gluc. res.) van glycogeen streng los en plaatst het op een ander zijtakje waardoor het fosforylase enzyme weer kan afbreken tot 3 res voor vertakking

2) alfa-1,6-glucosidase activiteit: overgebleven, niet gefosforyleerde gluc. res. wordt adhv hydrolyse losgemaakt van de alfa-1,6-glycoside binding (enigste niet-gefosforyleerde glucose dat vrijkomt)

fosfoglucomutase

glucose-1-fosfaat -\> glucose-6-fosfaat (glycolyse)

UDP-glucose pyrofosforylase

glucose-1-fosfaat + UTP -\> UDP-glucose + 2Pi

\=glucose-1-fosfaaturidyltransferase

glucose-1-fosfaaturidyltransferase

glucose-1-fosfaat + UTP -\> UDP-glucose + 2Pi

\=UDP-glucose pyrofosforylase

glycogeen synthase

glycogeen (n) + UDP-glucose -\> UDP + glycogeen (n+1)
n \= minstens 4

branching enzyme

7 laatst toegevoegde moleculen op glycogeen worden afgesnoeid en als zijtak vastgehecht aan de moedertak
transferase activiteit en glucosidase activiteit

adenylaatcyclase-enzym(geactiveerd door glucagon)

inactief proteïne kinase A + ATP -\>
actief proteïne kinase A + cAMP+ 2Pi

actief proteïne kinase A

1) ATP + inactief fosforylase kinase -\>
ADP + actief fosforylase kinase

2) fosforylatie en inactivatie van glycogeensynthase

acief fosforylase kinase

inactief glycogeenfosforylase + 2 ATP -\> actief glycogeenfosorylase + 2 ADP

actief fosforylase kinase

glycogeen (n) + fosfaatgroep -\>
glucose-1-fosfaat + glycogeen (n-1)

cAMP fosfodiesterase

H2O + cAMP -\> AMP + H+
leidt tot inhibitie van glycogenolyse

proteïne-fosfatase 1 (PP1)

defosforyleert fosforylase en glycogeensynthase
leidt tot inhibitie van glycogenolyse

fosforylase kinase

T-vorm fosforylase-b + 2ATP -\> T-vorm fosforylase-a + 2ADP

fosfoproteïne fosfatase

T-vorm fosforylase-a + 2(H2O) -\> T-vorm fosforylase-b + 2Pi

Von Gierke's ziekte

\=GSD I
-\> autosomaal rec.
-\> glucose-6-fosfatase deficiëntie
-\> glucose-6-fosfaat zit vast in lever
-\> door G6P veel glycogeen synthese
-\> lever kan hypoglycemie niet voorkomen
-\> glucose-/zetmeelrijk dieet

Pompe's ziekte

\= GSD II
-\> autosom. rec.
-\> deficiëntie lysosomaal alfa-1,4-glucosidase
-\> glycogeen accumelatie
-\> hart vergroot
-\> spierverzwakking
-\> gentherapie

Cori's ziekte

\= GSD III
-\> autosom. rec.
-\> deficiëntie debranching enzyme
-\> abnormale vorm glycogeen accumileert met gereduceerde alfa-1,6-stompjes
-\> hypoglycemie
-\> hepatomegalie (vergroting lever)
-\> eiwitrijk dieet (glucose uit AZ)

ziekte van McArdle

\= GSD V
-\> autosom. rec.
-\> defieciëntie myofosforylase (in spieren)
-\> kunnen glycogeen niet mobiliseren voor hun energiemetabolisme
-\> myogloburina (aanwezigheid myoglobine in urine door spierafbraak)
-\> vit B6 en eiwitrik dieet

pyruvaat carboxylase

pyruvaat + ATP + HCO3\- -\> oxaloacetaat + ADP + Pi

irreversibel
bestaat uit 4 identieke subeenheden die bestaan uit:
-\> CT (\=carboxyltransferase domein)
-\> BC (\=biotine carboxylatie domein)
-\> BCCP (\=biotine corboxyl carrier proteïne)
elke subeeinheid heeft een biotine prostetische groep, cov gebonden aan Lys
bekijk structuur op pp voor ex
-\> ac-CoA \= allosterische activator

biotine

\=vitamine B7\= vitamine H
biotine-deficiëntie is zeer zeldzaam want wordt ook in darm aangemaakt
symptomen:
-\> acidose
-\> dermatitis (rode huiduitsag)
-\> depressie/ hallucinaties
-\> ALOPECIA (haaruitval)(\=kenmerkend)

fosfeonol pyruvaat carboxykinase (PEPCK)

oxaloacetaat+ GTP -\> fosfoenolpyruvaat + GDP + CO2
-\> bact gebruiken ATP
-\> gelocaliseerd in het cytosol
-\> controle op activiteit: transcriptioneel
glucagon-\> cAMP -\> PEPCK gen expressie in lever omhoog dus verhoogde PEPCK eiwitexpressie
insuline-\> PEPCK lever omlaag

fructose-1,6-bifosfatase

fructose-1,6-bisfosfaat + H2O -\> fructose-6-fosfaat + Pi
-\> irreversibel
-\> sleutelenzyme
-\> geïnhibeerd door AMP (allosterisch) & fructose-2,6-bisfosfaat (allosterisch)(want activeert PFK-1)

glucose-6-fosfatase

glucose-6-fosfaat + H2O -\> glucose + Pi
-\> enkel in de lever, nieren en dunne darm
-\> gelokaliseerd doorheen endoplasmatisch reticilum
G6P(cytoplasma) -\> glucose(ER)
Pi moet doorheen ER terug n. buiten via transporter kanalen
Glucose wordt naar de bloedbaan gebracht
-\>deficiëntie \= ziekte van Gierke

lactaat dehydrogenase

lactaat + NAD+ -\> pyruvaat + NADH + H+

transaminase

pyruvaat + glutamaat -\> alanine + alfa ketoglutaraat
-\> via bloedbaan naar lever om dan omgekeerde rea uit te voeren

eutrofie

evenwicht tss. spiereiwitsynthese en -afbraak

sarcopenie

afname van spiermassa bij oudere mensen

atrofie

afname spiermassa bij inactiviteit

cachexia

afname van spiereiwitten ten gevolge van uithongering
-\> ketogenese remt deze pathway af

glycerol kinase

glycerol + ATP -\> glycerol-3-fosfaat + ADP

glycerol-3-fosfaat dehydrogenase complex

glycerol-3-fosfaat + Q -\>
dihydroxyacetonfosfaat(DHAP) + QH2

-\>DHAP kan in gluconeogenese verder omgezet w. naar glucose
-\> gebruikt flavine als co-factor

cytosolisch glycerol-3-fosfaat dehydrogenase

glycerol-3-fosfaat+ NAD+ -\> dihydroxyacetonfosfaat(DHAP) + NADH + H+

-\> alternatief voor het glycerol-3-fosfaat dehydrogenase complex
-\> deze rea wordt vooral omgekeerd gebruikt om vetten te gaan synthetiseren

aldose reductase

glucose + NADPH + H+ -\> sorbitol + NADP+

-\>bij suikerziekte kan er een grote hoeveelheid sorbitol accumuleren in de ooglens wat leidt tot cataract

polyol dehydrogenase

sorbitol+ NAD+ -\> fructose + NADH + H+

-\> fructose \= voornaamste energiebron spermacellen

fosfofructokinase-2

fructose-6-fosfaat -\> fructose-2,6-bisfosfaat
-\> tandem enzyme
-\> F-2,6-BP \= activator van fosfofructokinase-1 (glycolyse)
-\> zie regulatie van de gluconeogenese (p105)

protein fosfatase

defosforyleert het tandemenzyme
-\> fosfofructokinase-2: actief
-\> fructose-2,6-bisfosfatase: inactief

proteine kinase a

fosforyleert het tandemenzyme
-\> fosfofructokinase-2: inactief
-\> fructose-2,6-bisfosfatase: actief

fructose-2,6-bisfosfatase

fructose-2,6-bisfosfaat -\> fructose-6-fosfaat
-\> F-2,6-bp daalt \=\> fructose-1,6-bisfosfatase wordt minder geïnhibeerd (gluconeogenese)

substraat cycling

constant wisselen tussen suikerafbraak en -opbouw -\> 4 mol ATP per cycl verloren
de reciproke regeling van de flux (p105) vermijdt dit
-\> kan wel gebruikt worden bij bijen om warmte te creëren om spieren voldoende op te warmen bij lage T om arbeid te kunnen verrichten

impact chronisch hoge suiker opname

-hersenen: verzadegingscentrum w. zelf verzadigt -\> telkens grotere behoefte om meer caloriën in te nemen

-lever: meer vetten opbouwen, insuline gevoeligheid daalt en vetten vanuit bloed w. niet goed gecleared

-spieren: insuline gevoeligheid daalt, meer vet depots

-alvleesklier: insuline resistentie-\> kan leiden naar suikerziekte

-vetweefsel: gewicht neemt toe, obesitas en metabool syndroom

-hart: bloeddruk neemt toe (hypertensie) en toegenomen risico op hart en vaatziekten

-cellen: in chronische ontstoken toestand en oxidatieve stress

waarom NADPH nodig?

-\> endergonische reactiewegen van de vetzuur- en cholesterol synthese energetisch voordelig maken
-\> synthese van desoxyribose uit ribose en van Thymine uit Uracil

NADPH oxidase (NOX)

NADPH + 2O2 -\> NADP+ + 2O2- + H+
doel? -\> bacteriën of schimmels aanvallen
-\> kan ook omgezet worden naar H2O2
overactiviteit bij metabool syndroom