Schizofreni och dopaminerg transmission

Vad är dopamin och dess metabolism?

Dopamin är en monoamin signalsubstans och verkar som neuromodulator via GPCR.

Omvandlas från fenylalanin (från födan) till L-tyrosin via fenylalaninhydroxylas → L-DOPA via tyrosinhydroxylas → dopamin via DOPA-dekarboxylas/AADC.

Bryts ner av monoaminoxidas (MAO) eller COMT.

Hur sker dopaminerg transmission?

Dopamin syntetiseras i cytosolen och transporteras till synapsklyftan via vesiklar VMAT2. Presynaptiskt finns D2 och D3 för negativ feedback, postsynaptiskt finns D1-D5. Återupptag av dopamin sker via DAT.

Vilka delar av dopaminerg transmission kan läkemedel påverka?

• Syntes: L-DOPA eller dopaminkarboxylas-hämmare

• VMAT2: Kan blockeras för att hämma tardiv dyskinesi.

• Frisättning: Amfetamin

• Presynaptisk receptor

• Postsynaptisk receptor: D₂-agonist (parkinson) eller D₂-antagonist (psykos)

• Återupptag: DAT blockeras av amfetamin och metylfenidat

• Nedbrytning: MAO-hämmare

Vilka receptorfamiljer av D-receptorer finns?

• D1-familj: Aktivetande receptorer som ökar cAMP genom att aktivera adenylatcyklas. Finns endast postsynaptiskt.

  • D1 → Finns i dorsala (caudatus + putamen) och ventrala striatum (nll accumbens), substantia nigra och prefrontalcortex.

  • D5 → Limbiska systemet och PFC.

• D2-familj: Inhiberande receptorer som hämmar AC → minskat cAMP. Finns både pre- och postsynaptiskt.

  • D2 → Finns i höga nivåer i caudatus och putamen (dorsal striatum), nucleus accumbens (ventral striatum), substantia nigra, VTA och frontalcortex

  • D3 → Limbiska systemet och bulbus olfactorius

  • D4 → Lägsta antal. Finns i kortex, amygdala, hippocampus, globus pallidus, thalamus, substantia nigra pars reticularis

Vilka dopaminerga banor finns i CNS?

• Nigrostriatala banan: Från substantia nigra till striatum. Styr motorik.

• Mesolimbiska banan: Från VTA till ventrala striatum (nucleus accumbens och limbiska systemet). Styr belöning, motivation och njutning.

• Mesokortikala banan: Från VTA till PFC. Ansvarar för kognition (DLPFC) och emotion/motivation (VMPFC).

• Tuberoinfundibulära banan: Från hypothalamus till hypofys. Inhiberar produktion av prolaktin.

Vilken utsöndring har dopamin och vilka “hotspots” finns i CNS?

Dopamin utsöndras toniskt med 2-5 spikes/sek (baseline) och fasiskt med 8-16 spikes/sek. Systemet reagerar med en “brust” vid en oväntad belöning eller predektiv belöning.

Hotspots finns i laterala hypothalamus, mesolimbiska systemet, VTA, nucleus accumbens och septal nuclei.

Vilka komponenter har belöning?

Belöning består av 3 delar;

• Liking: Hedonisk drift - att man gillar känslan som belöningen medför.

• Wanting: Jobba för belöningen (incentive salience)

• Learning: Synaptisk plasticitet (lära sig nya associationer)

Dopaminneuron aktiveras vid en oförväntad belöning och hämmas när en förväntad belöning uteblir (dessa två typer av error finns). Detta kallas för reward prediction error. En stor fasisk dopaminerg prediction error leder till ändring i beteende.

Vad är debut, prevalens och vad krävs för diagnos vi schizofreni?

Debutålder för schizofreni är i ungdomen, sällan efter 35 års ålder. 75% av de som diagnosticeras är män.

Medellivslängd 56 år. Prevalens är 0,4% i Sverige. Livstidsrisk är 1-2 %.

För diagnos krävs psykoser utan bakomliggande organisk sjukdom.

Vilka symtom finns vid schizofreni och vad beror de på?

Det finns 3 typer av symtom:

• Positiva symtom: Tillkomst av sinnesintryck såsom hallucinationer och vanföreställningar. Tanekförloppsstörningar. Desorganiserat tal. Beror på en dopaminerg överaktivitet i mesolimbiska systemet.

• Negativa symtom: Alogi, amotivation och anhedoni. Rubbad affekt perception och expression. Det beror på dopaminerg underaktivitet i mesokortikala systemet.

• Kognitiva symtom: Planeringssvårigheter, minnessvårigheter, minskade tankehastighet och koncentrationssvårigheter. Det beror också på dopaminerg underaktivitet i mesokortikala systemet.

Vilka neuroanatomiska modeller finns för schizofreni?

• Minskad total hjärnvolym (samma antal neuron men färre synapser)

• Minskad volym temporalt, frontalt och subkortikalt

• Fattiga dendritträd med sämre synaptiskt plasticitet

→ Frånvaro av neurodegenerativa förändringar såsom reaktiv glios.

Vilka neurokemiska modeller finns för schizofreni?

• Serotoninmodellen: Överaktivitet av 5HT_2A.

• Dopaminmodellen: Överaktivitet i mesolimbiska D₂-systemet och underaktivitet i mesokortikala D₁-systemet.

• Glutamatmodellen:

  • Mesolimbiska: Icke funktionell NMDA-receptor → ingen aktivering av GABA-neuron → förlust av inhibering av glutamat-neuron → överaktivitet i mesolimbiska systemet.

  • Mesokortikala: Dysfunktionell NMDA-receptor → ingen aktivering av GABA-neuron → ingen inhibering av glutamatneuron → akrivering av GABA-neuron → mesokortikal underaktivitet.

Vilka riskfaktorer finns för schizofreni?

• Ärftlighet (80% har i familjen): Ifall en förälder har diagnosen är risken 10%.

• Förlossningskomplikationer

• Graviditetskomplikationer

• Migration

• Trauma under barndom

• Fattigdom

Vilka effekter har antipsykotika samt biverkningar?

Antipsykotika har en dämpande effekt på psykos och fientlighet. Det ger följande biverkningar:

• Extrapyramidala biverkningar: Beror på D₂-underaktivitet i nigrostriatala banan

  • Tardiv dyskinesi

  • Akut dystoni

  • Parkinsonism

  • Akatisi → rastlöshet

• Metabola biverkningar: Beror på affinitet för H₁-receptorer i CNS (insulinresistens, dyslipidemi, obestitas, hypertoni)

• Dysfori och anhedoni: Medieras av antipsykotiska läkemedel på grund av minskad aktivitet i mesolimbiska banan.

• Hyperprolaktinemi: Minskad dopaminerg inhibering av hypofys i den tuberoinfundibulära banan.