budowa antybiotyków gabrysiem

beta laktamy prekursory

Budowane są z aminokwasów: L-cysteiny, L-waliny oraz kwasu L-aminoadypinowego

penicyliny

łańcuch kwasowy, pierścień B-laktamowy, pierścień tiazolidynowy

Pierścień β-laktamowy

● Jest to czteroczłonowy cykliczny amid

● Zawiera: wiązanie amidowe (–CO–NH–) ← kluczowe!

● To właśnie to wiązanie jest celem β-laktamaz i odpowiada za aktywność przeciwbakteryjną

Pierścień tiazolidynowy

● Pięcioczłonowy pierścień Zawiera: atom siarki (S), atom azotu (N)

Łańcuch boczny (kwasowy) ↔ rdzeń penicyliny

● Łańcuch boczny (R-COOH) jest przyłączony do rdzenia przez grupę aminową 6-APA (wiązanie amidowe)

cefalosporyny

łańcuch kwasowy, pierścień B-laktamowy, pierścień dihydrotiazynowy

łańcuchy boczne w cefalosporynach

• R₁ przy C-7 → decyduje o aktywności i oporności na β-laktamazy ○ połączony wiązaniem amidowym

• R₂ przy C-3 → wpływa na farmakokinetykę ○ połączony wiązaniem estrowym lub eterowym

karbapenemy

• pierścień β-laktamowy,

• pięcioczłonowy pierścień karbapenemowy,

• brak siarki!, atom węgla zamiast S,

• podwójne wiązanie C=C,

• łańcuch boczny przyłączony wiązaniem amidowym.

monobaktamy

TYLKO pierścień β-laktamowy, brak drugiego pierścienia

Podstawniki boczne: przyłączone do pierścienia β-laktamowego.

Wiązania: amidowe, sulfonowe (–SO₂–) (grupa sulfonowa: zwiększa stabilność, odpowiada za niską alergiczność krzyżową)

aminoglikozydy zbudowane są z

CZĘŚCI CUKROWEJ oraz AGLIKONU

rdzeń aglikonu streptomycyny

aglikon to streptydyna

rdzeń aglikonu neomycyny

aglikon to dezoksysteptamina z podstawnikami C4, C5

rdzeń aglikonu kanamycyny

aglikon to dezoksysteptamina z podstawnikami C4, C6

część cukrowa aminoglikozydów

- cząsteczka aminocukru, której prekursorem w biosyntezie jest mioinozytol

BUDOWA STREPTOMYCYNY:

1. Streptydyna (pełniąca rolę aglikonu)

2. Streptoza (cukier)

3. N-metylo-L-glukozamina (aminocukier)

Glukoza: Jest prekursorem wszystkich składowych cząsteczek (cukrów i aglikonów).

Aminokwasy (alanina lub glutamina): Są źródłem grup aminowych.

Arginina: Dostarcza grupę amidynową obecną w reszcie streptydyny

makrolidy niepolienowe

• pierścień laktonowy

• komponenty cukrowe

• boczne podstawniki

Pierścień laktonowy:

Centralną częścią cząsteczki jest wieloczłonowy (zazwyczaj 12–16-członowy) pierścień laktonowy.

Powstaje on w wyniku kondensacji jednostek propionianu i metylomalonianu (rzadziej octanu) w szlaku poliketydowym.

Komponenty cukrowe:

Pierścień laktonowy jest połączony z resztami cukrowymi lub aminocukrowymi. Najczęściej są to trzy reszty cukrowe (np. w cząsteczce erytromycyny są to L-mykaroza i D-dezoamina), co nadaje tym związkom charakter glikozydów. Cukry te (6-dezoksyheksozy) powstają w osobnym szlaku biosyntezy z glukozy.

Boczne podstawniki:

Różnorodność poszczególnych antybiotyków w tej grupie wynika z obecności dodatkowych podstawników wprowadzanych w reakcjach wtórnych, takich jak metylacja czy hydroksylacja.

Erytromycyna i pochodne półsyntetyczne

azytromycyna, klarytromycyna oraz roksytromycyna.

Spiramycyna, oleandomycyna, tylozyna

Ansamycyny (np. ryfamycyny): Ogólna struktura:

• Posiadają budowę policykliczną opartą na trójpierścieniowym chinonie (pochodna antronu) lub pierścieniu naftalenowym.

• Posiadają budowę policykliczną z pierścieniem aromatycznym (naftalenowym), do którego przyłączony jest łańcuch alifatyczny tworzący zamknięty układ, zwany mostkiem.

ansamycyny powstają

w wyniku kondensacji 2 cząsteczek malonylo-CoA i 8 cząsteczek metylomalonylo-CoA

gryzeofulwina

• Źródła podkreślają, że nie ma ona typowej budowy makrolidowej.

• Składa się z trzech skondensowanych pierścieni, z których jeden jest aromatyczny i zawiera chlor.

• Jej szkielet tworzy 14-węglowy układ poliketonowy powstały z 6 cząsteczek malonylo-CoA i 1 cząsteczki acetylo-CoA.

cykloheksimid

• nie jest makrolidem, ale ma podobne prekursory (przeciwgrzybiczy): -

• Jest jednym z najprostszych produktów szlaku poliketydowego. Posiada unikalną strukturę pozwalającą na blokowanie podjednostki 60S rybosomów eukariotycznych.

makrolidy polienowe

1. Pierścień laktonowy i chromofor

2. Charakter amfifilowy

3. Komponenty cukrowe (Charakter glikozydowy)

1. Pierścień laktonowy i chromofor

• Wieloczłonowy pierścień: Podstawą struktury jest duży pierścień laktonowy (makrolidowy), który zostaje zamknięty poprzez utworzenie wiązania estrowego.

• Układ polienowy (chromofor): Cechą charakterystyczną tych związków jest obecność dużej liczby sprzężonych wiązań podwójnych. Układ ten tworzy tzw. chromofor, który nadaje cząsteczce specyficzne właściwości spektralne (widmo oscylacyjne).

• Stopień nienasycenia: Aktywność biologiczna (grzybobójcza) tych antybiotyków jest tym wyższa, im większy jest ich pierścień laktonowy oraz im wyższy jest stopień jego nienasycenia. Warunkiem koniecznym dla zachowania aktywności jest nienaruszona struktura pierścienia i chromoforu.

2. Charakter amfifilowy

• Grupy hydroksylowe: Oprócz wiązań podwójnych, pierścień zawiera liczne grupy hydroksylowe.

• Budowa dwubiegunowa: Specyficzne rozmieszczenie grup hydroksylowych oraz nienasyconych wiązań podwójnych decyduje o hydrofilowym lub hydrofobowym charakterze poszczególnych części cząsteczki.

Ta amfifilowa budowa ma kluczowe znaczenie podczas interakcji antybiotyku ze sterolami w błonie komórkowej grzyba.

3. Komponenty cukrowe (Charakter glikozydowy)

• Aminocukry: Makrolidy polienowe mają charakter glikozydów. Część cukrową stanowi w ich przypadku najczęściej aminocukier – mykozamina.

• Przykłady: Obecność mykozaminy jest charakterystyczna dla budowy nystatyny oraz amfoterycyny B. Nystatyna sama w sobie jest mieszaniną trzech składowych oznaczanych jako A1, A2 i A3.

4. Biogeneza i prekursory makrolidów polienowych

• Aglikon: Część aglikonowa powstaje w szlaku poliketydowym, który jest zbliżony do syntezy kwasów tłuszczowych.

• Jednostki budulcowe: Bezpośrednimi prekursorami wykorzystywanymi do budowy szkieletu są: ◦ propionylo-CoA, ◦ malonylo-CoA, ◦ metylomalonylo-CoA.

• Dostępność tych prekursorów jest regulowana przez enzymy takie jak karboksylaza fosfoenolopirogronianowa oraz karboksytransferaza metylomalonylo-CoA.

tetracykliny

● 4 skondensowane pierścienie cykloheksanu (oktahydronaftacen)

● wszystkie tetracykliny: identyczna budowa pierścienia A i dolnej strefy peryferyjnej, pierścienie B,C,D zawierają różne podstawniki

● grupa dimetyloaminowa w pierścienu - działanie przeciwbakteryjne

● enolowe i fenolowe grupy - charakter kwasowy

linkozamidy

- dwa pierścienie heterocykliczne + reszta aminokwasowa połączona wiązaniem amidowym z pochodną cukrową (metylotiolinkozamina)

Podstawowe elementy budowy: linkozamidy

Cząsteczka składa się z dwóch pierścieni heterocyklicznych oraz reszty aminokwasowej.

wiązanie linkozamidy

Reszta aminokwasowa jest połączona wiązaniem amidowym z pochodną cukrową.

komponent cukrowy linkozamidy

Pochodną cukrową występującą w tej grupie antybiotyków jest metylotiolinkozamina.

Modyfikacje strukturalne linkozamidów na przykładzie klindamycyny:

Klindamycyna, będąca półsyntetyczną pochodną linkomycyny (7-chloro-7-deoksylinkomycyny), powstaje poprzez podstawienie grupy hydroksylowej (-OH) atomem chloru.

antybiotyki polipeptydowe aminokwasy

• Składają się z łańcuchów peptydowych zawierających zarówno enancjomery L, jak i D aminokwasów.

• Często zawierają aminokwasy niebiałkowe, rzadko spotykane w naturze lub zmodyfikowane, a także części nieaminokwasowe, takie jak cukry, kwasy tłuszczowe, aminy czy hydroksykwasy.

Peptydy liniowe i cykliczne

• Np. gramicydyny, tyrocydyny i bacytracyna (mieszanina 7 peptydów).

• Gramicydyna S jest cyklicznym dekapeptydem zbudowanym z dwóch identycznych pięcioaminokwasowych jednostek

lipopeptydy

• Zawierają w cząsteczce łańcuch kwasu tłuszczowego.

• Przykładem są polimyksyny (A, B, C, D, E), które posiadają hydrofobowy „ogon” acylowy (np. kwas 6-metyllooktanowy - MOA lub kwas izooktanowy - IOA) oraz kwas L-2,4-diaminomasłowy (DAB).

glikopeptydy

• Posiadają resztę cukrową przyłączoną do cyklicznej struktury polipeptydowej (np. wankomycyna, teikoplanina).

• Teikoplanina jest zbudowana z aglikonu (6 aminokwasów aromatycznych), do którego przyłączone są reszty glukozoaminy i mannozy.

depsypeptydy

• To grupa, która obok wiązań amidowych zawiera co najmniej jedno wiązanie estrowe.

• Przykładem jest walinomycyna, będąca makrocyklicznym związkiem zbudowanym z 12 członów (9 aminokwasów o konfiguracji D i L oraz 3 reszt kwasu mlekowego)

lantybiotyki

• Przykładem jest nizyna, która zawiera nietypowe aminokwasy tioeterowe: lantioninę oraz β-metylolantioninę, tworzące wewnętrzne mostki siarczkowe, a także aminokwasy nienasycone (dehydroalanina i dehydrobutyryna).

antybiotyki polipeptydowe specyficzne modyfikacje

W końcowym etapie biosyntezy często dochodzi do dodatkowych modyfikacji struktury, takich jak:

• Metylacja atomu azotu w wiązaniu peptydowym (np. u cyklosporyn) .

• Acylacja wolnej grupy aminowej na końcu N (np. resztą formylową)

• przyłączanie amin (np. etanolaminy) do grupy karboksylowej na końcu C.