hcs

Targeted nanomedicatie

Geneessmiddelen ingekapseld in nanodeeltjes om werkzaamheid te verbeteren en bijwerkingen te verminderen.

Als farmacon door nanodeeltje op plek van werking wordt gebracht: drug carrier effect

Routes drug targeting

Lokale toediening op plek van ziekte: injecties, implanten of cremes. Aanpak beperkt tot gevallen waar ziekte zeer gelokaliseerd is en toediening mogelijk is.

Systemische toediening: in hele lichaam. Injecties die direct in bloedbaan komen. Nanodeeltjes gaan naar ziekte plaats door receptoren of kenmerken van zieke cel.

Nanoliposomen

Lipide buitenlaag en waterige binnenlaag

Geschikt voor kleine hydrofiele geneesmiddelen. Lipide laag beschermt tegen externe omgeving. Goed voor kleine moleculen zoals chemotherapeutica, want moeilijk oplosbaar en beter getransporteerd en afgegeven door liposomale dragers.

Lipide nanoparticles

Vaste kern van lipide nanokristallen, omgeven door een laag van oppervlakte actieve stoffen.

Geschikt voor afgifte nucleinezuren, zoals dna en rna. Stabiele kern zorgt voor bescherming.

Toepassing: gebruikt bij vaccins en genetische therapieen

MPS (mononuclear phacyte system)

fagocytische cellen zoals macrofagen in lever milt en andere organen. Als nanodeeltjes worden toegedient kunnen ze opgenomen worden door MPS → verwijdering in circulatie.

Dit zorgt voor uitdaging voor ontwerpen nanodeeltjes voor geneesmiddelafgifte, waardoor korte halfwaarde tijd en verminderde therapeutische efficientie.

Kan wel gebruikt worden bij oncologie door tumor antigenen in liposomen te stoppen waardoor meer in contact met T-cellen en dus meer aanmaak van T-cellen.

Hoe kun je liposomen langer laten circuleren

PEG laag. Remt opsonisatie (markering voor fagocytose). Dit heet ook wel stealthing. Hierdoor langere circulatie tijd nanodeeltjes → effectiever om bij correcte locatie aan te komen voor fagocytose.

Hoe kan je stabiliteit van ingekapselde geneesmiddel in bloedbaan vergroten en dus afgifte ervan in tumor omgeving bevorderen?

Micellen: emulgator in waterige omgeving zorgt voor micellen → staarten naar midden en koppen naar buiten.

Pi-Pi stacking: niet-covalente interactie tussen aromatische ringen in moleculen → vorming van stabiele structuren. Hierdoor geneesmiddel minder snel vrij in bloedbaan.

Door micellen te ontwerpen met pipi-stacking eigenschappen meer geneesmiddel afgifte op tumorcel locatie → minder afgifte in bloedbaan en meer in tumorcel

Extravasatie nanodeeltjes

Nanodeeltjes kunnen niet tussen endotheelcellen heen. Ze kunnen wel in de lever en milt via fenestriene gaatjes.

Bij ziektes in organen wordt endotheel permeabel → targeting makkelijker (EPR effect). Als ze lang genoeg in bloedbaan blijven kunnen ze binnen komen

EPR effect: Enhanced permeanilty and retention

Tumoren hebben abnormale bloedvaten met lekkages en verminderde lymfatische drainage. Nanodeeltjes kunnen hierdoor bloedvaten wel passeren en dus in tumoromgeving ophopen.

PEGylering helpt bij EPR effect: door langere circulatie tijd meer tijd voor extravasatie van nanodeeltjes en dus meer tijd om in tumoromgeving te komen.

EPR effect vereisten voor medicijn:
• Nanogrootte
• Lange circulatie
• Geen/beperkte drug afgifte in de bloedbaan

Targeting technieken

Passieve targeting: nanodeeltjes maken gebruik van EPR. Door kleine grootte kunnen door beschadigde bloedvaten en tumor binnendringen.

Actieve targeting: maakt gebruik van specifieke moleculaire interacties tussen nanodeeltjes en doelwitten op de oppervlakte van doelcel. Kan door koppelen doelgerichte ligand(antilichaam, peptide etc.) aan nanodeeltje. Bindt aan receptor doelcel → hogere nauwkeurigheid geneesmiddelafgifte

Triggered targeting: afgifte op een specifieke locatie door bepaalde omstandigheden. Licht, warmte, ultrasone golven of magnetische velden extern toepassen, waardoor geneesmiddel selectief vrij wordt gegeven op de gewenste locatie → hogere effectiviteit en minder bijwerkingen

Thermodox en HIFU

Thermodox: afgifte van geneesmiddel door temperatuur verhoging → triggered release vanaf bepaalde temperatuur en heel veel geneesmiddel afgifte als werkelijk bereikt

High-intensisty Focused Ultrasound

Kan gericht worden op tumorweefsel → verwarming tumorweefsel. Samen met MRI gekeken of tumor ook werkelijk op locatie komt. Ook temperatuur gemeten want je wilt niet warmer dan 40 graden, gezonde cellen gaan dan dood.

Basis principe van kanker immunotherapie

Het in staat stellen van immuunsysteem om specifieke tumoren te herkennen en aan te vallen.

1. tumor antigeen afgifte

2. antigeen presentatie door MHC op APC

3. Herkenning door T-cel en activatie

4. Tumor cel dood door T-cel

5. aanmaak van memory T-cellen

Drie signalen T-cel activatie

TCR en MHCI/II

B7 en CD28

Cytokine afgifte

Tumor-geassocieerde antigenen (TAA)

Antigenen die zowel op kanker cellen en normale cellen zitten. In kanker cellen overexpressie van TAA’s of op andere manier geproduceerd, waardoor abnormale hoeveelheid.

Tumor-specifiek antigenen(TSA) (neo-antigenen)

Expressie in tumoren. Niet te vinden in normale cellen. Komt door oncogenische driver mutaties waardoor neoantigenen ontstaan.

Specifiek voor individuele patienten en ontstaan als gevolg voor mutaties in tumor DNA. Hierdoor unieke eiwitsequentie niet te vinden in normale cellen.

Kanker Immuno-editing/immuunbewerking

Bevat drie fasen die dynamische relatie tussen immuunsysteem en kankercellen weerspiegelen. Immuunsysteem niet alleen capaciteit om kanker te elimineren, maar kanker kunnen ook adaptaties ondergaan om immuunrespons te ontstnappen.

1. eliminatie: herkennen en vernietigen kankercellen → actieve eliminatie van abnormale cellen voordat ze tumoren worden. Zowel aangeboren als adaptief immuunsysteem speelt een rol.

2. Evenwicht: resterende kankercellen vormen dynamisch evenwicht, kankercellen minder vatbaar voor immuunherkenning en minder eliminatie. Co-existentie tussen immuunsysteem en tumor.

3. Ontsnapping: overlevende kankercellen ontwikkelen mechanismen om detectie en eliminatie te voorkomen. Kan door expressie van dingen zoals PD-L1 of afgifte van TGF-beta

Dit leidt uiteindelijk tot immunosuppresieve tumoren

Immunosuppresie

Deactivatie van T-cellen in plaats van activatie.

Status van tumor ook wel hot of cold genoemd.

Hot: tumor met actieve immuunrespons, immunsysteem kan herkennen en aanvallen. Veel immuuncellen aanwezig in tumor omgeving.

Cold: tumor met immuunrespons die beperkt is. Weinig tot geen infiltratie immuuncellen in tumor omgeving, moelijker voor immuunsysteem om te herkennen en aan te vallen. Minder gevoelig voor immuuntherapie.

Adoptieve T-cel Therapie

T-cellen worden geisoleerd, gemodificeerd of versterkt in lab en vervolgens terug in patient geplaatst om kanker te bestrijden. 3 typen.

1. TIL

2. TCR Therapie

3. CAR-T cel therapie

TIL (Tumor-infiltrating Lymphocytes)

TIL (Tumor-infiltrating Lymphocytes): Tumor weefsel wordt verwijderd en immuuncellen in weefsel wordt geisoleerd, geactiveerd en gekweekt. Patient geconditioneerd voor ontvangst geactiveerde TIL met chemo. Via infusie teruggegeven → TIL capaciteit om tumor te herkennen en aan te vallen

Gedachte achter TIL: immuuncellen al in staat om tumor te herkennen, maar onvoldoende aanwezig/verzakt in natuurlijke omgeving. Door buiten te vermenigvuldigen en activeren, worden ze versterkt teruggegeven (cold → hot)

TCR Therapie

1. Isolatie T-cellen uit bloed

2. Identificatie tumorantigenen, eiwitten specifiek aanwezig op tumoroppervlak

3. T-cellen gemodificeerd om geidentificeerde antigenen te herkennen door gesynthetiseerde TCR in T-cellen te introduceren.

4. gemodificeerde t-cellen gekweekt en vermenigvuldigd

5. Soms conditionering patient met chemo om ruimte te maken voor T-cellen

6. Infusie T-cellen

7. T-cellen zoeken naar tumorcellen met de eerder geidentificeerde tumor antigenen → vernietiging tumor door T-cellen

Deze behandeling is gepersonaliseerd, want is ontworpen om te reageren op specifieke antigenen van individu, hierdoor sterk en gerichte immunrespons tegen kanker

CAR-T cel therapie (chimeric antigen receptor)

1. Isolatie T-cellen uit bloed

2. Genetische modificatie van T-cellen → in lab gemodificeerd om synthetische receptor CAR tot expressie te brengen. Deze is specifiek ontworpen om te binden aan een bepaald antigen op oppervlak van kankercel

3. kweken en vermeningvuldigen

4. Infusie

5. Doolgericht aanval op kanker

Belangrijkste voordeel van CAR-T celtherapie is gebruikt van T-cellen met synthetische receptor die effectief zijn bij kankercellen die normaal moeilijk te behandelen zijn.

Ze werken door antigenen te targeten en zijn niet afhankelijk van MHC moleculen zoals TIL en TCR therapie. Dus effectievf bij kanker cellen met lage of geen expressie van MHC.

Gevaar bij CAR-T. TCR van CAR T-cellen kunnen reageren op normale weefsels als deze weefsel antigene structuren delen als die van de doelcellen → cytotoxisciteit van gezonde cellen.

Vijfde generatie CAR-T cellen kunnen deze TCR uitschakelen mbv CRISPR-Cas9-technologie → T-cel meer gericht op expressie en activiteit van CAR → gunstig voor antitumor respons.

Beperkingen CAR-T Therapie

Verlies doelantigenen: evolutie van tumor kan doelantigenen verliezen/verminderen die worden herkend door CAR-T cellen. Hierdoor minder effectief

CAR-T: kunnen zorgen voor cytokine release syndrome(CRS), overmatig immuunrespons kan leiden tot koorts, hypotensie en misschien zelfs orgaanfalen.

CAR-T cellen hebben moeite om specifieke locaties van tumoren te bereiken. tumormicro omgeving barrieres zoals tumorextracellulaire matrix kunnen CAR-T belemmeren

CAR-T kan een selectieve druk uitoefenen op tumor → opkomst van subpopulaties met minder gevoeligheid therapie

Dendritische cel therapie

DC geoogst, geactiveerd en beladen met tumorantigenen. Terug geplaatst in patient. Dienen als APCs waardoor naive t-cellen kunnen activeren.

Therapeutische kanker vaccins

ontworpen om immuunsysteem te stimuleren, inclusief naive t-cellen om gericht op tumorantigenen te reageren. Bevatten tumor antigenen of delen ervan.

mRNA vaccins

gebruik van mRNA om immuunsysteem te activeren en immuunrespons tegen specifieke ziekte verwekkers op te wekken.

1. identificatie antigen.

2. Maken mRNA: genetische code voor antigen wordt geisoleerd en geintregeerd in mRNA. Dient als blauwdruk voor antigen

3. Levering van mRNA: ijectie van mRNA vaak met lipide nanodeeltjes om effectiviteit en levering te vergroten

4. Als mRNA cellen binnen komen, gaan cellen zelf antigen produceren

5. immuunrespons: immuunsysteem herkend als lichaamsvreemd en gaat immuuncellen (b- en t-cellen) activeren om specifieke respons te genereren tegen antigen

6. geheugen respons: antigen wordt onthouden door immuunsysteem, bij volgende blootstelling kan lichaam sneller en krachtiger reageren.

Welke modificaties voor minder afbraak en immuun herkenning via bijv TLRs voor mRNA vaccins

1. nucleotide modificaties

2. cap-structuur: toevoeging van cap aan 5’ zeide van mRNA → meer stabilisatie een voorkomen afbraak

3. polyadenylatie: toevoegen poly-A-staart aan 3’ zeide om stabiliteit te verhogen

4. Methylatie: methylering van specifieke nucleotieden om mRNA immuunherkenning te verminderen.

Oncolytische virussen als medicijn

Kunnen alleen repliceren in tumoren. Komt omdat tumorcellen systeem voor virusverwijdering hebben uitgeschakeld. Hierdoor dood tumor en grote vrijkomst tumor antigenen → handig voor immuunrespons

Immuntherpie met bacterieën

Tumoren hebben vaak gebieden met laag zuurstofgehalte (hypoxie). Aneorobe bacterieen kunnen hier groeien. Ze kunnen dus specifiek overleven in tumor en richten op hypoxische gedeelten.

Deze bacterien kunnen:

1. direct tumor aanvallen of doden, repliceren in tumoromgeving en schadige stoffen afgeven die tumor beschadigd

2. pro-drugs omzetten met enzymen in bacterie

3. immuunsysteem stimuleren door afgifte van immuunstimulerende moleculen → lokaal immuunrespons en activiteit immuuncellen stimuleren,

4. verbeterde medicijen afgifte, ze kunnen functioneren als dragers van medicijn en dus gericht naar tumor gaan → efficientie van medicijn afgifte hoger en bijwerkingen minder

Cytotoxische T-cellen (CTL)/CD8+ T-cellen

Specifiek betrokken bij bescherming tegen tumorgroei.

Antigennen herkennen door presentie van MHCI door APC

Activering: MHC-I herkenning

Celdoding: perforines/granzymes

Geheugenrespons: bij volgende blootstelling, sneller en krachtiger

Samenwerking: dendritische cellen en T-helpercellen

Antilichamen

IgG: doet weinig

IgA: als tumor tegenkomt, trekt ander antilichamen aan om te doden

NK-cellen

Kunnen gezonde cellen herkennen door MHCI op oppervlak. Hierdoor gaan ze deze cellen niet aanvallen. Tumorcellen zorgen voor verminderde expressie van MHCI om T-cellen te ontsnappen.

Hierdoor NK-cellen minder geremd en dus dood maken tumor.

Tumorcellen die wel MHCI expressie hebben, maar ook specifieke tumorantigenen hebben kunnen ook gedood worden door NK, als het signaal van de tumorantigenen sterker is dan het remmende signaal van MHCI.

Hoe ontsnappen tumoren immuunsysteem?

• Vermindering van MHC-I expressie

• Afgifte van immuunsupressieve cytokinen: IL-10 en TGF-beta ⇒ activatie Treg

• Activatie PD-L1 en CTLA-4 "checkpoint moleculen" stoppen activatie van T-cellen.

• mutaties maken herkennen van tumoren moeilijker

• fysieke barriere ⇒ tumoren worden moeilijker om aan te binden

Macrofagen

M1: proimflammetior, bevorderen immuunrespons door tumoren aan te vallen en elimineren door cytotoxische activiteit en productie ontstekingsmediatoren.

M2: anti-inflammatior en immunosupressief. Tumoren ondersteunen door angiogenese, weefselherstel en onderdrukking immuunrespons.

CTLA-4

Normale T-celactivatie:

Wanneer een antigeen wordt herkend door een T-cel, begint een proces van T-celactivatie. Tcellen drukken een oppervlakte-eiwit uit genaamd CD28, dat bindt aan het CD80-molecuul

op antigeenpresenterende cellen (APC's). Deze binding geeft een signaal dat de T-cel

activeert.

• CTLA-4-remming van T-celactivatie

CTLA-4 is een molecule dat structureel vergelijkbaar is met CD28 en bindt ook aan b7 (CD80/86) op APC's. Echter, in tegenstelling tot CD28, heeft CTLA-4 een remmende functie. Wanneer CTLA4 bindt aan B7, remt het de signaaloverdracht die nodig is voor volledige T-celactivatie.

• Remming van T-celproliferatie en activatie

De binding van CTLA-4 aan B7 leidt tot remming van T-celproliferatie en activatie. Dit Dremmende signaal helpt de immuunrespons te onderdrukken om overmatige immuun activiteit en mogelijke aanvallen op gezond weefsel te voorkomen.

PD1

PD-1 is een remmend molecuul dat bindt aan PD-L1 of PD-L2, wat zorgt voor remming van de T-cel. Dit is normaal nodig voor onnodige immunreacties/autoimmunreacties.

Tumoren maken gerbuik van dit mechanisme om aanvallen van immuunsysteem te vermijden.

Genoom instabiliteit bij kanker

Ontstaat door constanste druk in lichaam door processen die bezig zijn: replicatie, metabolieten en enzymatische modificatie etc. Ook buiten lichaam zoals UV, straling, chemische stoffen zoals asbest.

CIN: meer oncogenen, heterogeniteit etc.

Puntmutaties

MMR: Mismatch repair

Bij fouten bij replicatie

• MutS herkent mismatch

• MutH herkent gemetyleerde parent strand en maakt een gat in dochterstreng

• Exonuclease verwijdert nucleotiden in dochterstreng en vervangt het door de juiste sequentie

BER: Base excision repair

bij schade door: oxidatie, alkylatie of spontane depurinatie/depyrmidinatie

Schade herkenning door DNA-glycosylase en verwijderd beschadigde base door binding tussen suiker en base the splitsen.

Ontbrekende base herkend door AP-endonuclease breekt fosfodiester af.

DNA polymerase vult gat en ligase verbind.

NER

Bij UV schade (hierdoor ontstaan dimeren tussen thymine)

UVR-AB complex bindt aan tegenovergestelde kant van thymine dimeer. UVR-A komt lost en UVR-C bindt → sneetje aan 3’.

UVR-BC gaat richting 5’ en sneidt aan 5’. UVR-D bindt en zorgt voor vrijkomen beschadigde DNA.

DNA polymerase en ligase

Double strand break repair

HR:

genetische informatie steekt over tussen DNA-moleculen die uitgebreide overeenkomsten vertonen. Alleen bij S- en G2- fase celcyclus.

Bij HR worden de ontbrekende stukken van de gebroken strengen nauwkeurig hersteld met behulp van de identieke zusterchromatide als sjabloon

NHEJ

• breuk herkend door eiwitten Ku70 en Ku80.

• Uiteindes afgesneden door nucleases

• Dna ligase IV sluit de breuk weer af.

• Heel fout gevoelig en alleen gedaan als er geen DNA is die het als voorbeeld kan nemen.

Heterogene ziekte

Iedere tumor en individu = uniek

Heterogeniteit

Verschillende combinaties tumor, subklonen, agressiviteit

Primair vs metasase

Invloed op behandeling

Hallmarks van metastasen

Eigenschappen/processen betrokken bij vorming en verspreiding van metastasen

1. Motiliteit en invasie:
   motiliteit: kankercellen hebben verhoogde beweeglijkheid → loskomen van oorspronkelijke tumor
   Invasie: kankercellen kunnen aangrenzend weefsel binnenkomen

2. Modulatie micro omgeving: micro-omgeving beïnvloeden door vrijgeven signaleringsmoleculen, groeifactoren en manipuleren immuunrespons

3. Plasticiteit: vermogen van kanker om fenotype te veranderen. Aanpassen aan omgeving, waardoor metastase in nieuwweefsel kan bevinden

4. kolonisatie: kankercellen vestigen en prolifereren in nieuwe locatie → vorming secundaire tumoren/metastasen

8 Stappen van metastase

1. Evolutie van tumorcel met de juiste invasieve kenmerken

2. Pre-metastase niche

3. lokale invasie

4. intravasatie

5. overleven in bloedbaan

6. extravasatie

7. Adapteren nieuwe omgeving

8. uitgroeien van nieuwe tumormassa

Pre-metastase niche (stap 2)

Tumor stuurt signaalstoffen en zorgt voor pro-tumor omgeving op afstand.

Hierdoor wordt afstand locatie meer verwelkomend. De pro-tumoromgeving heet pre-metastatic niche

In lymfesysteem:

1. remodellering van lymfevaten en klieren: tumoren veranderen functie en structuur vaten en klieren → groei van nieuwe vaten en wijzigen bestaande vaten en klieren → makkelijker doorgang en vestiging metastatische cellen

2. Meer immuuntolerante lymfeklieren: tumoren kunnen de omgeving beinvloeden → meer immuuntolerante toestand → immuunrespons gemanipuleerd/onderdrukt → tumorcellen minder vatbaar vernietiging → hogere overlevingsskans metastatische cellen

Lokale invasie (stap 3)

Tumor gaan naar bloedvaten

Breekt basaalmembraan af en breekt extra-cellulaire matrix af door middel van matrixmetalloproteases (MMP’s).

Intravasatie (stap 4)

tumorcellen in bloedbaan: circulerende tumorcellen (CTC)

overleven in bloedbaan (stap 5)

Tumorcellen moeten te zien om te overleven in bloedbaan tegen:

1. fysieke stress van bloedstroom zelf

2. vermijden van immuunsysteem

Betere overleving:

1. tumorcellen overleven beter als ze bewegen als clusters in plaats van individuele cellen (beschermt tegen fysieke stress en immuunreacties)

2. CTCs kunnen interactie aan met bloedplaatjes (tumor-bloedplaatje interactie), wat de overleving van CTC’s in bloedbaan kan bevorderen en helpen bij voorkomen vroegtijdige immuunresponsen

extravasatie (stap 6)

CTC’s gaan bloedbaan uit

Adapteren nieuwe omgeving (stap 7)

meeste metastasen overleven niet (<1% van CTC overleeft)

Pre-metastase niche helpt hierbij

Uitgroeien tot micrtometastase: als ze niet de juiste interacties hebben met omgeving → tumorceldood of dormancy (slaaptoesstand)

Dormancy: tumorcellen gaan in slaaptoestand → weinig tot geen groei → kunnen weer activeren en bijdragen bij recidieven.

Kunnen minder responsief zijn op medicatie

Uitgroeien tumormassa (stap 8)

Tumorcellen hebben juiste interactie met omgeving → kunnen uitgroeien.

Nogsteeds belangrijk om omgeving te manipuleren: angiogenese etc

Seed and soil theorie

Interactie tussen tumoren(seeds) en micro omgeving(soil) als essentieel voor metastase. Specifieke tumoren hebben voorkeur voor bepaalde organen of weefsels.

Factoren die bijdragen aan vookeur voor metastase:

1. micro omgeving: extracellulaire matrix, vasculaire netwerk, cellulaire componenten. Tumoren vestigen waar micro omgeving gunstig is voor overleving.

2. Chemische signalen en interacties: groeifactoren en cytokines spelen een rol bij aantrekken van tumorcellen naar specifieke locaties.

3. immunologische factoren: sommige organen minder actieve immuunrespons waardoor tumorcellen makkelijker overleven,

4. vasculaire kenmerken: vasculair netwerk van weefssel kan circulatie beinvloeden. Kunnen extravasatie en kolonisatie makkelijker maken.

Tumor micro-omgeving

Macrofagen: bijna in alle weefsels (in bloedbaan monocyten). Ze reageren op signalen in omgeving en passen hun gedrag daarop aan.

Macrofagen kunnen vormen van kanker helpen door stoffen uit te scheiden die tumor bevorderend zijn.

TAM (tumor associated macrophage), bepaalde macrofaag is lijkt bij kanker anders dan normaal. Macrofagen maken belangrijke groeifactor VEGFC.

Lymfevaten: snelweg immuunsysteem, route voor tumorverspreiding

Fibroblasten: cellen in bindweefsel, rol bij proiductie ECM

Typen macrofagen

Macrofagen kunne plasticiteit vertonen en wisselen tussen M1- en M2-fenotypen afhankelijk van de signalen in hun omgeving. Hierdoor heel adaptief en kunnen ze functies uitvoeren op basis van behoefte omgeving.

Type 1 (M1): Pro-inflammatior, tumor dodent, Th1 cel respons, antigen presentatie

Type 2 (M2): Anti-inflammatoir, pro-tumor, th2 repsons, immuunregulatie, angiogenese, matrix remodelling

M2 kunnen helpen bij tumormotiliteit door adherens junctions en tight junctions tussen cellen te knippen door MMP’s uitgescheden door M2.

MMP maakt bloedvatendotheel dus meer permeabel en tumorcellen volgen de macrofagen door endotheel heen.

Macrofagen bij behandeling

Oproep van monocyten verminderen

Activatie van TAM’s verminderen

TAMs herprogrammeren tot anti-tumormacrofagen (M1)

Richten op TAMs samen met standaard behandeling (chemo/radiotherapie)

Lymfevaten in tumor micro-omgeving

1. tissue fluid homeostasis: belangrijke rol bij handhaven weefselvloeistoffen, vangt overtollig vloeistof op, samen met opgeloste stoffen en macromoleculen in lymfevaten → omgeving stabieler

2. Snelweg immuunsysteem: in lymfeklieren kunnen immuuncellen inspecteren op pathogenen en abnormale cellen

3. Classificatie van tumoren: TNM

4. Route voor tumor verspreiding: tumoren kunnen verspreiden naar lymfeklieren en van daaruit naar andere delen in lichaam.

5. Complex interactie tumor en lymfendotheelcellen: Tumor hijacken lymfesysteem waardoor ze de omgeving beïnvloeden en mogelijk creëren voor metastasering

Veranderingen lymfesysteem onder invloed van tumor

Lymphangiogenese: tumoren stimuleren groei van nieuwe lymfevaten → tumoren kunnen deze vaten gebruiken als routes om te migreren naar lymfeklieren en verder in het lichaam.

Snellere flow: door tumor, toename in lymfestroom → snellere transport tumor in lymfesysteem → sneller toegang lymfeklieren en andere delen lichaam

Immuuntolerante omgeving: tumoren kunnen deze omgeving maken in de lymfevaten en -klieren, waardoor immuunsystem minder effectief is in detecteren en aanvallen tumorcellen die in lymfe getransporteerd zijn. Hierdoor kan tumor immuunrespons ontsnappen

CAF: Cancer-Associated Fibroblasts

Bevinden in tumoromgeving → ondergaan veranderingen in fenotype en functie als rractie om kankercellen en omringe tumoromgeving.

Sleuterl rol bij interatie tuseen tumor en omliggende stroma(ondersteunende weefsel van orgaan)

functies CAF in tumormicro-omgeving

1. restructurering van ECM rond tumor → omgeving bevorderlijk voor groei en verspreiding kanker

2. groei en overleving tumor: CAF scheiden groeifactoren en cytokines voor groei en overleving.

3. Angiogense: stimuleren angiogenese door vrijgeven factoren, waardoor tumor voorzien van voedingstoffen en zuurstof

4. immuunmodulatie: CAF onderdrukken soms immuuncellen en CAF creëren immuun oncologisch onderdrukkend eomgeving

FAP: Fibroblast Activation Protein

Geassocieerd met CAFs. Laag tot niet detecteerbaar in gezond weefsel, maar overmatig in tumoromgeving.

- FAP Targeting Radiotracers: moleculen ontworpen om specifiek te binden aan cellen die FAP-expressie hebben, onder andere CAFs.

-Kunnen worden gebruikt voor beeldvormingstechnieken als: PET en SPECT, om aanwezigheid en lokalisatie van FAP en daarmee CAFs te zien.