Fisiologia do Sangue

Sangue

Único tecido fluido do nosso organismo;

É constituido por hemácias, leucócitos e plaquetas → suspensas

É um fluido não-Newtoniano, cuja reologia é muito influêncida:

• Temperatura do corpo

• Colesterol total: lipoproteinas aumenta, maior a viscosidade do sangue

• Hematócrito: percentagem de volume ocupado pelos glóbulos vermelhos no volume total do sangue

Volémia= volume total do sangue circulante

Funções do sangue

• Transporte: gases, hormonas, calor, metabolitos e nutrientes

• Proteção: criada pelos leucócitos, contra hemorragia (hemostase)

• Regulação: Equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-base

orgãos metabólicamente mais ativos: os músculos

Constituição do sangue

• fase sólida = elementos figurados (45%)

  ≈45% hemácias <1% leucócitos

• fase liquida = plasma (55%)

  10% elementos sólidos

  90% água

Hemácias

Hemácias = Eritrócitos = Glóbulos vermelhos

• forma de discos bicôncavos

• sem núcleo, mitocôndrias ou ribossomas

• vivem 120 dias

• transporte de oxigênio → hemoglobina é o que tem maior peso na hemácia

grande capacidade de se deformarem, temos vasos com diâmentros inferiores que as hemácias

A estrutura das hemácias altera-se em meios de diferentes tonicidades

ao se ingerir água doce → plasmólise

ao se beber muita água, reduz muito a quantidade de sódio → assim o potencial de repouso diminui → depressão

Alterações Morfológicas das Hemácias

Os orgãos que removem as hemácias:

• figado, baço e medula → removem rápidamente hemácias velhas e disformes

HEMOGLOBINA

• cerca de 640 milhões

• Apenas Fe (II) se pode ligar ao oxigénio

• Os sistemas antioxidantes da hemácia convertem Fe (III) em Fe (II)

• O adulto normal contém 3 tipos de hemoglobina (Hb)

• Cada tipo de hemoglobina é constituído por 4 cadeias polipeptídicas e 4 grupos heme

  uma hemácia com muito ferro III não transporta oxigénio

Hemácias - Metabolismo

Produzem energia por:

Glicólise:

• gera ATP

• gera NADH (reduzir ião férrico)

Shunt Rapoport-Luebering (mais forte)

• Gera 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) a partir de 1,3-DPG → via das pentoses fosfato

Via das pentoses fosfato

• Gera NADPH (reduzir glutationa)

Destruição de Hemácias

Envelhecimento da hemácia

• Perda da atividade enzimática

• Diminuição da síntese de ATP

• Alteração da composição lipídica da membrana plasmática

• Aumento da rigidez celular

Destruição

• Apoptose

• Fagocitose (baço, fígado, osso)

Grupo heme – excretado na urina e fezes como pigmentos

Ferro – reutilizado na eritropoiese

Plaquetas

Plaquetas = Trombócitos

• possuem um diâmetro reduzido

• Formados na medula óssea a partir da fragmentação de megacariócitos

• Destruição: macrófagos tecidulares, baço

• Grânulos alfa (fator de von Willebrand, fibrinogénio,…)

• Corpos densos (ADP, serotonina,…)

• podem estar em 2 estados: inativo (não solicitadas para o processo dehemostase) e ativas (aparencia rugosa, com pseudopodes)

Hemostase

conjunto dos processos que tentam estancar de uma hemorragia

Hemostase = prevenção de perda de sangue

1. Vasoconstrição : dura minutos; pouco eficaz (transitório)

2. Hemostase primária = formação de um rolhão plaquetário (rolha de plaquetas)

3. Hemostase secundária = formação de uma rede de fibrina (proteinas)

Coágulo = rolhão plaquetário + rede de fibrina

Vasoconstrição

O traumatismo de um vaso provoca:

• Contração miogénica

• Libertação de autacóides por tecidos traumatizados e plaquetas (tromboxano A2 )

• Reflexos nervosos (fibras sensitivas nocicetoras)

Hemorragia

= perda de sangue para fora (externa) ou para dentro do corpo (interna)

HEMOSTASE PRIMÁRIA

temos uma agressão a um vaso que interrompe a anatomia normal do vaso → vaso descontinuo

o que sai facilmente do vaso, aquando uma agressão, é o endotélio, portanto quando o vaso está lesado, fica à vista o sub-endotélio assim, o sangue está em contacto direto com fibroblastos, leucócitos e cél. musculares lisas → desencadeando a HEMOSTASE PRIMÁRIA

1. Adesão plaquetária ao colagénio subendotelial (GP VI)→ ativação primária → ativação da plaqueta (proteina fica agarrada à plaqueta) → plaqueta responde ao fator (fvW) que excretou e promove a segunda ativação - ativação da glicoproteina

2. Adesão plaquetária ao fator de von Willebrand (GP Ib-IX-V) => ativação secundária

   • Secreção e ação autócrina de ADP e tromboxano A2

   • Ativação do recetor GP IIb/IIIa => ganho de afinidade para fibrinogénio

   • Protusão de pseudópodes e contração => ganho de adesividade

Hemostase Secundária = Coagulação

Ocorre em 3 passos:

1. Formação do ativador de protrombina

2. Formação de trombina

3. Formação da rede de fibrina

queremos formar uma rede de fibrina, mas não temos fibrina, temos que a produzir → convertemos fibrinogénio em fibrina - usa-se trombina (também tem que ser produzida, apenas temos protrombina em circulação)

Fatores de coagulação

estão no plasma de formas inativa:

• A maioria é produzida no fígado, necessitando de vitamina K

• A maioria existe em duas formas – inativa e ativa (ex. fator VII (inativo) e fator VIIa(ativo))

fator IV - cálcio - é o único que não pode estar ativo/inativo

No fígado alguns fatores de coagulação são carboxilados em resíduos de glutamato por uma enzima dependente de vitamina K (II, VII, IX, X, proteínas C e S)

na ausência de vitamina k → fatores de coagulação inativos

vitamina K importante para que a enzima gamacarboxilase possa carboxilar glutamato e os fatores de coagulação tornam-se passivos a ser ativos

Formação do Ativador da Protrombina

O fator III com o VII juntos não ativar o fator X (7+3)

Via Extrinseca

1. Exposição do fator III (fator tecidular / tromboplastina tecidular) → reconhece células endoteliais, miocitos lisos e outras células

2. O fator III converte o fator VII em VIIa

3. O fator VIIa combina-se com os fatores III e IV, formando o complexo tenase

4. O complexo tenase converte:

   • O fator X em Xa

   • O fator IX em IXa

5. O fator Xa:

   • Converte o fator VIII em VIIIa

   • Combina-se com o fator V para formar o complexo protrombinase

Nota: A via extrinseca pode ativar a intrinseca; via de coagulação XIII ativado estabelece relações mais fortes

Via Intrínseca ou de contacto - ativação da calicreína

1. O fator XII liga-se ao cininogénio de alto peso molecular (HMWK) e forma um complexo

2. O complexo XII-HMWK liga-se a moléculas aniónicas no subendotélio (DNA, RNA, colagénio etc), formando-se fator XIIa

3. O fator XIIa converte pré-calicreína em calicreína (faz um processo de feedback positivo)

   • A calicreína converte:

     • O fator XII em XIIa

     • O HMWK em bradicinina (cria dor)

Via Intrínseca ou de contacto - formação do complexo protrombinase

4. O fator XIIa:

   • Na presença de HMWK converte o fator XI em XIa

5. O fator XIa converte o fator IX em IXa

6. O fator IXa combina-se com os fatores VIIIa, IV e fosfolípidos e forma o complexo tenase

7. O complexo tenase converte o fator X em Xa

8. O fator Xa associa-se ao fator Va para formar o complexo protrombinase

Nota: 12, 11, 9, 10

O fator VIII circula no sangue ligado ao fator de von Willebrand (vW) - libertado pelas plaquetas e circula no plasma

Quando o fator vW se liga aos componentes subendoteliais, desliga-se do fator VIII

A trombina converte o fator VIII em VIIIa

Conversão da protombina em trombina

O complexo protrombinase converte a protrombina (II) em trombina (IIa)

A trombina converte:

• O fator V em Va

• O fator VIII em VIIIa

• O fator XI em XIa

Conversão de Fibrinogénio em Fibrina

A trombina converte:

• O fibrinogénio (I) em fibrina (Ia) frouxa

• O fator XIII em XIIIa, libertado pelas plaquetas

O fator XIIIa promove a criação de ligações covalentes entre as moléculas de fibrina

Nota: fator XIII - fator estabilizador da fibrina

Avaliação quantitativa da Hemostase

Tempo de hemorragia - pouco recorrido - vê o tempo de se formar o rolhão plaquetário

• Hemostase primáriaT

Tempo de protrombina (PT)

• Vias extrínseca e comum

Tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT)

• Vias intrínseca e comum

Farmacos e alimentação podem alterar a tendencia a estar mais suscetivel a hemorragias

Nota: tempos estão expressos em segundos

Regulação da Hemostase

caso o sangue coagular em excesso , forma.-se uma massa grande de plaquetas e fibrinas podendo fechar um vaso sanguineo, e este pode ser uma arteria, não passando mais sangue

como frenar a coagulação

• temos 2 mecanismos anticoagulantes

• destruição de coagulos já fpormados - fibrinólise (simples) → Plasmina corta lisgações de fibrina, tonando-a mais fraca

ANTICOAGULAÇÃO – ANTITROMBINA III

fator II ativado estimula a produção de fatores anticoagulantes

A trombina estimula a produção de antitrombina III A antitrombina III:

• Inibe a ativação da protrombina

• Inibe a ativação dos fatores IX, X, XI e XII

Heparina

anticoagulante natural

potenciador da antitrombina III

Polissacárido produzido nos basófilos e mastócitos • Liga-se à antitrombina III, aumentando a sua atividade • Inibe a ativação dos fatores IX, X, XI e XII

ANTICOAGULAÇÃO – PROTEÍNAS C E S

fatores anti-coagulantes - proteinas

C não funciona sem o seu cofator, proteina S

C cirucla no sangue na sua forma inativa, é ativado. apartir da ligação entre o recetor trombomodulina endotelial liga-se à trombina, formando um complexo

O complexo ativa a proteína C

A proteína C, em associação com a proteína S, inativa os fatores Va e VIIIa (diminui-se o nº de fatores pró-coagulantes)

FIBRINÓLISE - PLASMINA

1. coagulação

2. fibrinólise

plasmina corta ligações de fibrina, está no sangue sob a forma de plasminogénio, que é ativada com ativadores, que estão no sangue ou na parede do vaso lesado

Conversão do plasminogénio em plasmina por:

• Ativador do plasminogénio tecidular (tPA) → está no vaso lesado

• Ativador do plasminogénio do tipo urocinase (uPA) → circulante

• Calicreína

A plasmina degrada:

• Fibrina (Ia), fibrinogénio (I), fatores V, VIII, XII, protrombina (II)

Entre os produtos da degradação da fibrina encontram-se os Ddímeros, importantes para marcar a existencia ou não de um processo de trombose.

FIBRINÓLISE - REGULAÇÃO

ela própria é frenada para não degradar fibrina demasiado depressa, pois se o fizermos não dá para o vaso regenerar

Inibidores da fibrinólise:

• Inibidores do tPA e uPA (PAI 1 e 2)

• Inibidor da fibrinólise ativável pela trombina (TAPI) → complexo produz este inibidor

Desafio - Indique que risco (hemorrágico ou trombótico) apresenta um doente com:

a) Deficiente produção de fator IX

b) Deficiente produção de proteína C

c) Deficiente produção de fator de von Willebrand

trombina - converte fibrinógenio a fibrina e produz fator 13

a) hemorrágico, dado que como não tem o fator 9, não consegue reparar o vaso rápidamente

b) trombótico

c) hemorrágico

von Willebrand participa na formação do rolhão plaqietário - intervem na hemostase primária para além disso agarrase ao fator 8, e indepedo de virar 8a