Fettmetabolism

Betaoxidation, les, lipolys och fettsyrasyntes.

Hur lagras kroppens fetter?

Hur lagras kroppens fetter?

I form av triacylglycerol (TAG) som består av en glycerolmolekyl och tre fettsyror.

Vad behövs för syntes av TAGs?

• Glycerol-3-fosfat: från glykolys eller lipolys.

• Acetyl-CoA: från glykolys

Hur sker fettsyrasyntes?

1. Acetyl-CoA transporteras ut från mitokondrien till cytoplasman.

2. Det omvandlas till malonyl-CoA med acetyl-CoA-karboxylas (biotin).

3. En acetyl-CoA och en malonyl-CoA regerar i en kondensationsreaktion för att avlägsna en CO₂.

4. Sedan sker en reduktion där NADPH oxideras till NADP⁺.

5. Hydration med H₂O.

6. Sedan sker en reduktion där NADPH oxideras till NADP⁺. Då har fettsyran förlängts med 2 kol.

Vilket enzym katalyseras fettsyrasyntes?

Fettsyrasyntas-komplexet. Det består av 7 olika aktiviteter som katalyseras syntesen.

Hur bildas en fett-acyl-CoA?

En CoA adderas till en fettsyra med enzymet acyl-CoA syntetas. Kräver ATP.

Hur adderas glycerol till fettsyror?

1. En fett-acyl-CoA reagerar med en glycerol-3-fosfat. Enzymet är acyltransferas. En CoA utgår.

2. Yttligare en fett-acyl-CoA adderas med acyltransferas, CoA utgår.

3. Vatten adderas och fosfat utgår: det bildas diacylglycerol.

4. Yttligare en fett-acyl-CoA adderas med acyltransferas och det bildas en TAG.

Hur regleras fettsyrasyntes?

Det är främst acetyl-CoA-karboxylas som regleras:

Insulin och citrat ökar aktivitet. Citrat binder allosteriskt.

Glukagon och adrenalin inaktiverar; ökar cAMP vilket leder till att PKA inaktivt fosforylerar enzymet.

Hur sker lipolys?

1. TAG bryts ner till DAG med ATGL (adipose triglycerid lipas).

2. DAG bryts ner till MAG med HSL (hormonkänsligt lipas).

3. MAG bryts ner till en glycerol och en fettsyra med MGL (monoglycerid lipas).

Hur regleras lipolys?

Det stimuleras av glukagon och adrenalin: vid bindning kommer cAMP att öka vilket aktiverar PKA.

PKA fosforylerar HSL och perilipin. När perilipin fosforyleras blir fettdropparna mer tillgängliga för lipolys.

Vad är kolesterolsyntes?

Det är en process med minst 30 olika enzymer. Kolet kommer från acetyl-CoA och resterande delar från NADPH.

Det sker med cytosoliska proteiner men även ER-membranbundna (släta ER).

Hur sker kolesterolsyntes?

1. Två acetyl-CoA slås samman för att bilda acetoacetyl-CoA. Katalyseras av tiolas. en CoA utgår.

2. Det omvandlas till HMG-CoA med HMG-CoA-syntas. En CoA utgår.

3. HMG-CoA reduceras till mevalonat med HMG-CoA reduktas. NADPH oxideras till NADP⁺. En CoA utgår.

4. Mevalonat kommer i flera steg att omvandlas till isopentenyl-pyrofostat (IPP). ATP-krävande process.

5. IPP omvandlas till skvalen → kolesterol.

Hur regleras kolesterolsyntes?

Genom HMG-reduktas: transkriptionellt, hormonellt och genom fosforylering.

Hur transporteras fettsyror till mitokondrien?

1. Fettsyra bildar en tioester med CoA för att bilda fett-acyl-CoA (acyl-CoA syntetas).

2. Karnitin binder in för att bilda fett-acylkarnitin. Katalys av karnitin-acyltransferas I. CoA utgår.

3. Det diffunderar över membranet med faciliterad diffusion; karnitin-acylkarnitin-translokas (CACT, antiport).

4. I matrix kommer det återbildas fett-acyl-CoA med karnitin-acyltransferas II.

Vad är beta-oxidation?

Det är fettsyror som oxideras i fyra steg för att ta bort två kol i form av acetyl-CoA. Det sker i mitokondriens matrix.

Hur sker beta-oxidation steg 1?

Palmitoyl-CoA (ett acyl-CoA) oxideras till trans-enoyl-CoA med acyl-CoA dehydrogenas. FAD⁺ reduceras till FADH₂. Elektronerna överförs till electron transfer flavoprotein (ETF).

Hur sker beta-oxidation steg 2?

I det andra steget kommer H2O adderas och det bildas  β-hydroxyacyl-CoA. Reaktionen katalyseras av enoyl-CoA hydratas.

Hur sker beta-oxidation steg 3?

I det tredje steget kommer β-hydroxyacyl-CoA att oxideras till β-ketoacyl-CoA med β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenas.

NAD⁺ reduceras till NADH, dessa elektroner kommer doneras till NADH-dehydrogenas.

Hur sker beta-oxidation steg 4?

I det sista steget kommer β-ketoacyl-CoA att omvandlas till acetyl-CoA genom att en CoA tillförs med enzymet tiolas.

Hur sker oxidation av omättade fettsyror?

Omättade fettsyror (dubbelbindning) kräver två extra enzymatiska reaktioner:

• Enoyl-CoA isomeras

• 2,4-dienoyl-CoA reduktas

Hur sker oxidation av udda fettsyror?

1. Udda fettsyror kommer att bilda propionyl-CoA.

2. Den kommer karboxyleras till metylmalonyl-CoA med ett karboxylas.

3. Den kommer att isomeriseras till succinyl-CoA med ett mutas.

Hur regleras betaoxidation?

Fler sätt:

• Tiolas inhiberas av acetyl-CoA.

• Malonyl-CoA (första intermediär när glukos → TAGs) inhiberar karnitin acyltransferas I.

• NADH inhiberar β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenas (produkten).

Vad är ketonkroppar?

När fettsyror oxideras i levern till acetyl-CoA kan de antingen gå in i citronsyracykeln eller kondenseras till ketonkroppar:

• Aceton

• Acetoacetat

• β-hydroxybutyrat

De två sista kommer att transporteras till annan vävnad för att återbildas till acetyl-CoA.

Hur sker ketogenes?

1. Två acetyl-CoA slås samman för att bilda acetoacetyl-CoA. Katalys av tiolas. En CoA utgår.

2. Acetoacetyl-CoA kondenseras (H₂O) till HMG-CoA med HMG-CoA syntas + en acetyl-CoA.

3. HMG klyvs till acetoacetat och acetyl-CoA med HMG-CoA lyas.

Vilka två vägar kan acetoacetat ta?

1. Dekarboxylering med acetoacetat dekarboxylas till aceton. Irreversibelt.

2. Reducering till β-hydroxybutyrat med β-hydroxybutyrat dehydrogenas. Här kommer NADH att oxideras till NAD⁺ + H⁺. Reversibelt steg.

Var sker ketolys?

Det sker i extrahepatisk vävnad.

Hur sker ketolys?

1. β-hydroxybutyrat kommer oxideras till acetoacetat (reversibelt steg). NAD⁺ reduceras.

2. Acetoacetat kommer att få en CoA från succinyl-CoA (som då blir till succinat). Med ketoacyl-CoA transferas bildas då acetoacyl-CoA.

3. Acetoacyl-CoA blir till två acetyl-CoA med tiolas (reversibelt).

Hur regleras ketogenes?

HMG-CoA syntetas regleras hormonellt. Insulin och glukagon interagerar med transkriptionsfaktorn FOXA2 för att reglera syntes av proteinet.