Bài 4-Chuyển hóa hemoglobin

Các gene tổng hợp chuỗi globin

Gồm gene tổng hợp chuỗi alpha nằm trên NST 16 có 2 locus gene, gene TH zeta cũng trên NST 16

Các gene globin còn lại omega, gammaG, gammaA, delta, beta nằm trên NST 11

Nồng độ các loại globin theo giai đoạn trưởng thành

Trong 8 tuần đầu nồng độ zeta và omega chiếm chủ yếu và giảm dần về 0

Sau 8 tuần:

-Nồng độ chuỗi alpha tăng lên và giữ cao

-Nồng độ gamma tăng và giảm dần sau khi sinh

-Nồng độ beta và delta tăng dần vào cuối thai kì sau đó beta cao còn delta giữ ở mức thấp

Các loại hemoglobin

-Hemoglobin đầu thai kì: 2zeta và 2 omega

-Hemoglobin phôi thai: 2 alpha và 2 omega

-Hemoglobin thai nhi(HbF): 2 alpha và 2 gamma

-Hemoglobin A2(HbA2): 2 alpha và 2 delta

-Hemoglobin A1(HbA1): 2 alpha và 2 beta

Thalassemia

Bệnh giảm tổng hợp các chuỗi globin

→alpha thalassemia hoặc beta thalassemia …..

một số ĐB trên chuỗi beta globin

Bệnh hồng cầu liềm HbS:glu(6)→val

Bệnh hemoglobinC: HbC:Glu(6)→lysine

Bệnh hemoglobin E: HbE:Glu(26)→lys

Cơ chế liên kết các chuỗi globin

Các chuỗi alpha có điện(+) liên kết vs chuỗi beta, delta, gamma có điện(-) bằng lk tĩnh điện.Điện âm của beta là mạnh nhất→alpha chủ yếu gắn với beta

Tỉ lệ các loại Hb thay đổi khi có bệnh thalassemia

Người ta thường xét nghiệm tỉ lệ Hb thay vì nồng độ riêng lẻ của từng loại

Khi bị beta thalassemia→Chuỗi beta giảm→alpha tăng gắn với gamma và delta→Tỉ lệ HbA₁ giảm, HbA₂ và HbF tăng.

Khi bị alpha thalassemia→Chuỗi alpha giảm→Cả 3 loại HbA₁, HbA₂, HbF đều giảm.Nhưng tỉ lệ 3 loại có thể vẫn vậy→nhầm lẫn xét nghiệm

3 bước tổng hợp hemoglobin

1. Tạo Delta-amino levulinic acid(ALA hoặc AAL) ở ti thể

2. Tạo coproporphyrin III ở bào tương

3. Tạo protoporphyrin IX và gắn Fe²⁺ tạo Heme ở ti thể

Giai đoạn tạo delta-amino levulinic acid(ALA) ở ti thể

Tiền chất là Succinyl-CoA và Glycine

Enzyme ALA synthase với CoE pirydoxal phosphat

Pirydoxal phosphat hoạt hóa glycine giúp ALA synthase xúc tác tạo ALA

Tạo coproporphyrin 3 ở bào tương

ALA+ALA→porphobilinogen(PBG) xúc tác ALA dehydrogenase

Porphobilinogen→Uroporphynogen III xúc tác Uroporphynogen synthase và uroporphynogen cosynthase

Uroporphynogen→coproporphynogen III xúc tác uroporphynogen carboxylase

Tạo protoporphynogen IX và gắn Fe²⁺ tạo heme ở ti thể

coproporphynogen III→protoporphynogen dưới xúc tác coproporphynogen oxidase

Protoporphynogen→porphynogen IX dưới xúc tác protoporphynogen oxidase

Protoporphynogen IX+Fe²⁺→Heme dưới xúc tác Heme synthase(ferrochelatase)

Nhiễm độc chì

Ức chế ALA dehydrogenase→Tích lũy ALA

Ức chế coproporphynogen oxydase→Tích Coproporphynogen

Ta xét nghiệm trong nước tiểu kiểm tra nồng độ ALA và coproporphynogen→phát hiện nhiễm độc chì

Cơ chế kiểm soát tổng hợp Heme

Heme đống vai trò chất ức chế ngược lên ALA synthase

→Ngăn tạo delta-amino levulinic acid

Quá trình tiêu hóa hemoglobin và myoglobin

Tạo ra heme và globin

• Heme→hematin→thải qua phân

• Globin→aa+peptide→con đường chuyển hóa peptide

Xét nghiệm hàm lượng huyết trong phân→phát hiện sớm ung thư đại trực tràng

Các quá trình thoái hóa heme

1.Phân rã heme bởi đại thực bào

2.Tạo Bilirudin liên hợp ở gan và dự trữ ở túi mật

3.Chuyển hóa billirubin ở ruột

4.Đào thải stercobilinogen và urobilinogen

Phân rã heme bởi đại thực bào

Heme bị oxh tạo Fe và biliverdin với enzyme heme oxygenase

Biliverdin bị khử tạo bilirubin bởi enzyme biliverdin reductase

Sau đó bilirubin được albumin vận chuyển đến gan

Tạo bilirubin liên hợp bởi gan và dự trữ ở túi mật

xúc tác gắn glucorat(cần UDP) vào bilirubin nhờ enzyme bilirubin UDP-glucoronyl tranferase

15% monoglucurorat bilirubin và 85% diglucurorat bilirubin

→được bơm ABCC2/MRP2 bơm vào túi mật

Chuyển hóa bilirubin ở ruột

Glucurorat bilirubin được enzyme thủy phân bởi vi khuẩn ruột tách glucuronat tạo bilirubin.

Bilirubin bị oxy hóa tạo urobilinogen

Urobilinogen bị oxh→stercobilinogen

Đào thải stercobilinogen và urobilinogen

1.Stercobilinogen đi vào phân chuyển thành stercobilin→vàng

2.Urobilinogen đi vào thận→urobilin→màu vàng nc tiểu

3.Một phần urobilinogen và stercobilinogen sẽ đi lại vào máu tạo lại bilirubin liên hợp theo chu trình gan-ruột (chiếm 20%)

Các loại vàng da

1. Vàng da trước gan

2. Vàng da tại gan

3. Vàng da sau gan

Vàng da trước gan

Các vấn đề liên quan đến tan máu như hồng cầu trẻ sơ sinh, thiếu G6PD, truyền sai nhóm máu, sốt rét, thalassemia hay HbS

→Dư lượng bilirubin tự do gan không chuyển hóa nổi, bilirubin liên hợp tăng nhẹ hoặc không đổi

XN nc tiểu urobilinogen tăng

Vàng da tại gan

1.Có thể lquan ĐB gene UGT1A1→thiếu glucoronyl tranferase →Tích lũy bilirubin tự do( HC crigler-najjar và bệnh gillbert)

2.Có thẻ do viêm gan siêu vi B và các bệnh làm tổn thg TB gan khác→tăng Bilirubin tự do bởi ko chuyển hóa được đồng thời cũng tăng bilirubin liên hợp do gan hư→rò rỉ từ túi mật ra

Xét nghiệm nc tiểu có urobilinogen tăng và sắc tố mật(+)

Vàng da sau gan

Do sỏi, hạch to chèn đường dẫn mật

Tăng bilirubin liên hợp là chính

Nước tiểu đậm màu,XN sắc tố mật(+) muối mật(+)

→do tắc ống→trào nước ra máu→đến cầu thận lọc

Phân nhạt màu(do mật không dẫn đến ruột tạo phân)