Genetica (tercer parcial)

DNA

Macromolécula que tiene genes codificantes y zonas no codificantes

Formado de bases, azúcar y fosfatos

DNA mitocondrial

DNA circular, sólo 1% del total en humanos

tiene cadena ligera y pesada

Bases nitrogenadas

Púricas (A y G)

Pirimidicas (T, C y U)

Compactación del DNA

1. DNA desnudo
2. Nucleosoma (tipo rosario)
3. Solenoide (30 nm)
4. Proteína no histona
5. Cromatina
6. Cromosoma

Cariotipo

Conjunto de cromosomas de un individuo

locus (loci plural)

segmento de DNA que ocupa una localización concreta en un cromosoma

Halotipo

conjunto de alelos en un locus/loci dentro de un cromosoma

Alelo

forma alternativa de un gen

mismo gen que varia un parte de la secuencia

Genotipo

conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética

Fenotipo

expresión observable de un genotipo

(Características que vemos)

Homocigoto

par de alelos idénticos

Heterocigoto

par de alelos distintos

Heterocigoto compuesto

dos alelos patogénicos del mismo gen

(2 genes mutados, pero no es la misma mutación)

Hemicigoto

cuando un individuo porta obligadamente un solo alelo

ej. los hombres son hemicigotos a la X

Consanguinidad

personas que pertenecen a un mismo tronco familiar o antepasado

la frecuencia de portador es de 8-10 alelos mutantes lo que aumenta el riesgo para enfermedades recesivas

Endogamia

situación en la que los individuos pertenecen a una población pequeña y se relacionan por cuestiones geográficas, culturales o religiosas

Enfermedades genéticas

Enfermedades que tiene un componente genético o hereditario implicado

Clasificación de las enfermedades genéticas

1.cromosómicas
2. monogénicas
3. multifactoriales
4. de herencia compleja

Mendel

'padre de la genética'
- en 1866 con chícharos. (pisum sativum) descubre reglas básicas de la transmisión genéticas
- descubrió que es un alelo
- determinó caracteres dominantes y recesivos

Primera ley de Mendel

'Ley de uniformidad de los híbridos de la 1ra generación filial'

al cruzar raza puras (AA) (aa) la descendencia de la primera generación será fenotípica y genotípicamente igual entre sí (Aa)

Segunda ley de Mendel

'Ley de segregación'

En la segunda generación obtenida de la cruza de la 1ra generación (Aa), se recuperará el genotipo/fenotipo recesivo (aa) de la generación parental en 1/4 descendientes

Tercera ley de Mendel

'Ley de transmisión independiente de los caracteres'

Durante la formación de los gametos, la segregación de los caracteres hereditarios no afectará el patrón de herencia hacia el otro (es independiente)

Codominancia o dominancia incompleta

el fenotipo del heterocigoto cae entre ambos homocigotos

Se expresan ambos fenotipos simultaneamente

Enfermedad rara

Enfermedad con frecuencia 1/10,000

Enfermedad ultra rara

Enfermedad con frecuencia 1/100,000

Enfermedad genética

enfermedad con frecuencia 1/2,500

Enfermedades monogénicas o Mendelianas

Enfermedades causadas por mutaciones en genes individuales y presentan patrones específicos de transmisión

Afecta al 2% de la población mundial y menos de 7,000 enfermedades ya se tiene su origen genético conocido

Abordaje de una enfermedad mendeliana

1. Realizar árbol genealógico
2. Localización del gen: autosómico o cromosoma sexual
3. Relación entre alelos: dominante y recesivo

Patrones de herencia enfermedades Mendelianas

- Autosómica dominante
- Autosómica recesiva
- Herencia ligada al cromosoma X
- Herencia ligada al cromosoma Y (holándrica)

Pérdida de función (-)

Cuando el producto del gen no se sintetiza, su cantidad esta disminuida o no es funcional

Deleciones: fenotipo usualmente recesivo

Haploinsuficiencia: una sola dosis del alelo normal es insuficiente

Ganancia de función (+)

se sintetiza una nueva proteína tóxica o con otra función (sobreexpresión o pérdida de la regulación)

fenotipo dominante

Enfermedad autosómica dominante

1. afecta a 7/10,000 individuos
2. individuos afectados en todas las generaciones afecta a ambos sexos por igual
3. probabilidad de transmisión del 50%
4. Poca frecuencia de homocigotos (baja frecuencia y son individuos afectados)

Ejemplos enf autosómica dominante

Acondroplasia
Neurofibromatosis
Hipercolesterolemia familiar
Síndrome de Marfan
Síndrome de Apert
Charcot Marie Tooth

Enfermedad autosómica recesiva

1. afecta a 2-3/10,000 individuos
2. No aparece en todas las generaciones
3. Se manifiesta tanto en hombres como en mujeres
4. Enfermos homocigotos, portadores heterocigotos
5. Muchas enfermedades son metabolopatías
6.Por lo general los enfermos son pocos y no suelen tener progenitores afectados
7. Los emparejamientos consanguíneos incrementan el riesgo
8. La predicción genética en estas familias depende del tipo de pareja estudiada y de la frecuencia de portador
9. Riesgo de transmisión 25% afectado

Ejemplos enfermedad autosómica recesiva

Fibrosis quística
Ataxia de Friedreich
Fenilcetonuria
Albinismo
Galactosemia

Cromosomas sexuales

X y Y acumularon secuencias repetitivas

Comparten regiones de homologa, en los extremos PAR1 y PAR2 (herencia pseudoautosómica) y tienen regiones heterólogas

Los varones tienen una sola copia de el segmento heterólogo

Enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas

Transmisión materna exclusiva

Casi siempre varones afectados, pero sí puede haber mujeres afectadas

Inactivación del cromosoma X (las mujeres al tener dos X puede inactivar X afectado)

Ejemplo enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas

Distrofia muscular de Duchenne
Hemofilias

Enfermedades ligadas al cromosoma X dominantes

Todas las hijas de un varón afectado manifiestan la enfermedad

Los varones se encuentran severamente afectados

Las mutaciones suelen ser letales en estado homocigoto o hemicigoto

Muy raros

Ejemplo enfermedades ligadas al cromosoma X dominantes

Síndrome de Rett
Raquitismo hipofosfatémico

Enfermedades ligadas al cromosoma Y

Todos los hombres afectados en todas las generaciones

Factores que afectan los patrones de herencia básicos

1. Penetrancia
2. Expresividad variable
3. Heterogeneidad alélica: Duchenne vs Becker Anticipación
4. Mutaciones de novo
5. Mosaico germinal

Pleiotrópico/pleiotropía

Todas las manifestaciones fenotípicas explicados por una variante patogénica, un gen mutado produce efectos fenotípicos en sistemas que no están relacionados aparentemente

ej. síndrome de Marfan

Penetrancia

probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica

Expresividad

es la gravedad en como se manifiesta la enfermedad

Trastorno genético

aquella enfermedad determinada por alteración en los genes

Trastorno congénito

aquel que se presenta al nacimiento y puede o no, tener una causa "genética"

Heterogeneidad alélica

distintas mutaciones en un mismo gen producen variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes

Ej. Fibrosis quística

Heterogeneidad de locus

varias mutaciones en genes distintos pueden dar como resultado una misma enfermedad

ej albinismo por OCA2, OCA1B y OCA3

Heterogeneidad fenotípica

mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar enfermedades diferentes

ej. Enfermedad de Hirschprung y NEM1/2

Anticipación

tendencia en algunas enfermedades de aparecer de forma más temprana y más grave con las generaciones

ej. huntington por tipletes

Malformción

Desarrollo anormal del tejido (es simétrica)

Deformación

Distorsión de un tejido formado normalmente

Disrupción

Daño o ruptura de un tejido normalmente formado (es asimétrica)

Relacionado a un virus

Malformaciones sindrómicas

Cromosómicas Génicas
Teratogénicas
Perturbación de múltiples sistemas del
desarrollo de manera reproducible

Malformaciones en secuencia

Consecuencia de un solo evento primario usualmente una malformación primaria -> te da una malformación secundaria

Malformaciones por asociación

Conjunto de anomalías que aparecen juntas con más frecuencia que al azar

MURCS (malformación por asociación)

alaplasia mulleriana
aplasa renal
displasia de somitas cervicotorácicas

VACTERL (malformación por asociación)

Vertebra, ano imperforado, cardiopatia, atresia traqueo-esofágica, renal, limb

CHARGE (malformación por asociación que se hizo malfromación sindrómica)

Coloboma, heart, atresia coanas,
renal y retraso del desarrollo,
genitourinario, ears

AD

CHD7 8q12.2

Cromosoma metacéntrico

Brazo p y q del mismo tamaño

Cromosoma submetacéntrico

Brazo p más corto que el brazo q

Cromosoma acrocéntrico

Brazo p muy pequeño como satélite

Causa de anormalidades cromosómicas

La no disyunción en meiosis I es la causa más significativa en abortos y nacidos vivos

Asociada a muchos factores edad materna (meiosis I)

Disminución o ausencia en la recombinación (mayor fecuencia en cromosomas pequeños)

Tipos de alteraciones cromosómicas

Alteraciones numéricas y estructurales

Aneuploidia

trastorno cromosómico de mayor importancia donde no se tiene múltiplos exacto del número haploide

Trisomías y Monosomías completas

Trisomias

Causa principal de abortos, mortalidad perinatal y de la infancia, malformaciones congénitas y retraso mental

La presencia de un autosoma extra se relaciona con retraso mental, discapacidad y alta letalidad

Trisomia 21 (Down)

1/700
M:F 3:2
RM, hipología braquicefalia
aplanamiento facial, puente nasal deprimido
Lengua protruyente
canal AV, CIV
atresia duodenal
clinodactilia, pliegue palmar transverso
anomalias renales

Trisomia 18 (Edwards)

1/8,000
M:F 1:4
Occipucio prominente
fisuras palmerales pequeñas
micrognatia
99% CIV, CAP
esternón corto
Sobrexposición de dedos, talón en mecedora
anomalias renales

Trisomia 13 (Patau)

1/15,000
M:F 1:1.2
Aplasia cutis microftalmia
Proboscis
Labio Paladar Hendido
90% CIV y CIA
ausencia de bazo
Polidactilia
riñones poliquisticos

Trisomia 8

1/25,000
en mosaico
M:F 2:1

Retardo moderado
Labio inferior prominente

Monosomia

Anomalía genética que consta con la pérdida de un miembro de un par de cromosomas homólogos
Generalmente son letales a excepción de las parciales

Excepción monosomía X

Errores en meiosis en su gran mayoría

Síndrome de Turner

45 x, 46xx,47xx
1/2,000-5,000

deleciones isocrómicas (cromosoma X ausente o incompleto)

trastorno genético que afecta el desarrollo de las niñas

baja estatura
ovarios no funcionan en forma adecuada
Cuello corto con "pliegues"
Línea del cabello bajo en la espalda
Baja ubicación de las orejas
Manos y pies inflamados

Monosomía 21

algunos casos reportados pero la mayoría fallece en infancia temprana
RCI y postnatal
hipertonía
microcefalia
hipertelorismo(distancia entre los ojos que es más grande de lo normal)
paladar hendido
retraso mental
muy probablemente son parciales (translocaciones crípticas no balanceadas)

Mosaico

Dos o mas líneas celulares genéticamente distintas que derivaron del mismo cigoto
Diferencia en número o configuración cromosómica
Significado clínico negligible, menor o dramático Sospecha clínica
Muchos mecanismos implicados: mecanismo usual no disyunción mitótica, rescate trisómico (DUP)

Mosaico placentario

Es un trastorno por el cual un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética por ejemplo el confinado a la placenta. la placenta presentar una trisomia pero el feto una disomia o viceversa

Alteraciones estructurales

existen ciertas áreas del genoma con mayor susceptibilidad a rupturas o rearreglos

75% de los rearreglos cromosómicos derivan del alelo paterno durante la meiosis

De novo o familiares

Tipos de alteraciones estructurales

Balanceados: Fenotípicamente "sano"
Difícil determinar el riesgo de hijos enfermosTamaño de defecto, cromosomas involucrados y antecedente de hijo afectado o abortos

No balanceados: tienen pérdidas o ganancias grandes o pequeñas

Deleción

Detectados de manera tradicional, alta resolución o citogenética molecular

Producen monosomías parciales que causan patología (con algunas excepciones) -> mayor tamaño de pérdida, mayor el efecto patológico

A mayor tamaño mayor efecto patológico
Terminales o intersticiales

Patologías por deleción

Sx de maullido de gato (5p15)

Sx de WolfHirschhorn

Sx de D.George

Prader Will
Angelman

Duplicaciones

Presencia de una copia extra de un segmento cromosómico causando trisomía parcial

Aislada o con deleción

Rearreglos que involucran duplicaciones incluyen isocromosomas, dicéntricos, marcadores

En general menos catastróficos y algunos están bien establecidos

Inversiones

Rearreglos formados por dos rupturas y su subsecuente orientación reversa

Dos tipos
Pericéntrica: involucra a centrómero
Paracéntrica: no involucra a centrómero, son letales

Muchas parecen ser heredadas

En meiosis se forma un asa reversa

Isocromosomas

Dos copias del mismo brazo de un cromosoma unidos por un centrómero de manera que forman una imagen en espejo

Causan monosomías y trisomías parciales, la tetrasomía se observa cuando el isocromosoma es supernumerario

A menor tamaño, menor consecuencia clínica

Reportados en 5p, 8p, 9p, 12p, 18p, 18q y X

Anillos

Generalmente de novo

Reportados en todos los cromosomas (13,18)

Monosomías parciales de ambos brazos, Si son supernumerarios trisomías parciales

Pérdida de los telómeros o fusión telomérica

Mitóticamente inestables

Translocación recíproca

Rearreglos estructurales más comunes con una frecuencia de 1/673

Translocación Robertsoniana

Unión de brazos largos de cromosomas
Frecuencia 1/1,000
Las más frecuentes (13;14) (14;21)
Riesgo de abortos, hijos afectados

¿Cómo se hace identificación de aberraciones cromosómicas?

Cariotipo
FISH (hibridación fluorescente in situ)
Microarreglos

Cariotipo

Conjunto completo de los cromosomas de un individuo. El término también se refiere a la imagen producida en el laboratorio de los cromosomas de una persona aislados de una célula individual y dispuestos en orden numérico.

Fenotipo reconocido y diagnosticado por este medio
Translocaciones familiares

FISH

Técnica de mapeo físico de ADN

Utiliza sondas marcadas que hibridan con cromosomas en un portaobjetos y se observa en microscopio de fluorescencia

Sondas centroméricas, teloméricas, de región específica y pintado de cromosomas

Microarreglo

Hibrida de forma competitiva el DNA del paciente contra el control marcados con colores distintos
la diferencia de intensidad de señal es leída e interpretada como ganancia o pérdida

Mayor sensibilidad y rapidez, Poca cantidad de DNA

Pruebas de screening

Combinado de primer trimestre
TN
Cuádruple marcador
Estudios de ultrasonido
ADN fetal en sangre materna

Pruebas diagnósticas

Cariotipo
QF-PCR
FISH
Microarreglos
Exoma

Pruebas tamiz

ADN fetal en sangre materna: 9-10 sem a término, TD 99

Cuádruple marcador: 15-22 sem, TD 81

Combinado Primer trimestre: 11-13.6 sem, TD 82-87

Contigente: TD 88-94

¿Qué pasa cuando obtengo un resultado de screening anormal?

A todo tamiz positivo se debe ofrecer prueba diagnóstica Individualizar el caso
¿Qué tipo de tamiz se realizó?
¿El tamiz cuenta con ultrasonido?, ¿Existen hallazgos anormales?

Genes improntados

Los genes son expresados usualmente de manera independiente al origen parental

Existen genes improntados es decir que su expresión y regulación depende de su origen

Metilación

adición de grupos metilo (CH) a lo residuos de citosina de los dinucleótidos formados por citosina y guanina

Secuencias repetitivas agrupadas sobre todo en los promotores (iniciales)

Modifican la estructura de la cromatina

islas CpG

Impronta

Este proceso hace que ciertos genes sean activos de acuerdo al origen y si fallan tenemos patología

Proceso que se da antes de la fertilización y se mantiene sin cambios en el periodo embrionario y postnatal

Genes improntados

Existen alrededor de 70 genes improntados
La mayoría en cr. 6, 7, 11, 14, 15 y 20

Consecuencias de genes improtados

La pérdida de la función del alelo activo NO puede ser compensada por otro

Los genes improntados son sensibles a dosis (disomía uniparental)

Mutación del alelo inactivo no causa patología

Causas de enfermedades de impronta

Mecanismos
1. Disomía uniparental (UPD)
2. Deleción paterna
3. Epimutación (Cambio en la estructura química del ADN que no altera su secuencia de codificación ej metilación)
4. Mutación genética