Studied by 4 people
DNA
Macromolécula que tiene genes codificantes y zonas no codificantes
Formado de bases, azúcar y fosfatos
DNA mitocondrial
DNA circular, sólo 1% del total en humanos
tiene cadena ligera y pesada
Bases nitrogenadas
Púricas (A y G)
Pirimidicas (T, C y U)
Compactación del DNA
DNA desnudo
Nucleosoma (tipo rosario)
Solenoide (30 nm)
Proteína no histona
Cromatina
Cromosoma
Cariotipo
Conjunto de cromosomas de un individuo
locus (loci plural)
segmento de DNA que ocupa una localización concreta en un cromosoma
Halotipo
conjunto de alelos en un locus/loci dentro de un cromosoma
Alelo
forma alternativa de un gen
mismo gen que varia un parte de la secuencia
Genotipo
conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética
Fenotipo
expresión observable de un genotipo
(Características que vemos)
Homocigoto
par de alelos idénticos
Heterocigoto
par de alelos distintos
Heterocigoto compuesto
dos alelos patogénicos del mismo gen
(2 genes mutados, pero no es la misma mutación)
Hemicigoto
cuando un individuo porta obligadamente un solo alelo
ej. los hombres son hemicigotos a la X
Consanguinidad
personas que pertenecen a un mismo tronco familiar o antepasado
la frecuencia de portador es de 8-10 alelos mutantes lo que aumenta el riesgo para enfermedades recesivas
Endogamia
situación en la que los individuos pertenecen a una población pequeña y se relacionan por cuestiones geográficas, culturales o religiosas
Enfermedades genéticas
Enfermedades que tiene un componente genético o hereditario implicado
Clasificación de las enfermedades genéticas
1.cromosómicas 2. monogénicas 3. multifactoriales 4. de herencia compleja
Mendel
'padre de la genética'
en 1866 con chícharos. (pisum sativum) descubre reglas básicas de la transmisión genéticas
descubrió que es un alelo
determinó caracteres dominantes y recesivos
Primera ley de Mendel
'Ley de uniformidad de los híbridos de la 1ra generación filial'
al cruzar raza puras (AA) (aa) la descendencia de la primera generación será fenotípica y genotípicamente igual entre sí (Aa)
Segunda ley de Mendel
'Ley de segregación'
En la segunda generación obtenida de la cruza de la 1ra generación (Aa), se recuperará el genotipo/fenotipo recesivo (aa) de la generación parental en 1/4 descendientes
Tercera ley de Mendel
'Ley de transmisión independiente de los caracteres'
Durante la formación de los gametos, la segregación de los caracteres hereditarios no afectará el patrón de herencia hacia el otro (es independiente)
Codominancia o dominancia incompleta
el fenotipo del heterocigoto cae entre ambos homocigotos
Se expresan ambos fenotipos simultaneamente
Enfermedad rara
Enfermedad con frecuencia 1/10,000
Enfermedad ultra rara
Enfermedad con frecuencia 1/100,000
Enfermedad genética
enfermedad con frecuencia 1/2,500
Enfermedades monogénicas o Mendelianas
Enfermedades causadas por mutaciones en genes individuales y presentan patrones específicos de transmisión
Afecta al 2% de la población mundial y menos de 7,000 enfermedades ya se tiene su origen genético conocido
Abordaje de una enfermedad mendeliana
Realizar árbol genealógico
Localización del gen: autosómico o cromosoma sexual
Relación entre alelos: dominante y recesivo
Patrones de herencia enfermedades Mendelianas
Autosómica dominante
Autosómica recesiva
Herencia ligada al cromosoma X
Herencia ligada al cromosoma Y (holándrica)
Pérdida de función (-)
Cuando el producto del gen no se sintetiza, su cantidad esta disminuida o no es funcional
Deleciones: fenotipo usualmente recesivo
Haploinsuficiencia: una sola dosis del alelo normal es insuficiente
Ganancia de función (+)
se sintetiza una nueva proteína tóxica o con otra función (sobreexpresión o pérdida de la regulación)
fenotipo dominante
Enfermedad autosómica dominante
afecta a 7/10,000 individuos
individuos afectados en todas las generaciones afecta a ambos sexos por igual
probabilidad de transmisión del 50%
Poca frecuencia de homocigotos (baja frecuencia y son individuos afectados)
Ejemplos enf autosómica dominante
Acondroplasia Neurofibromatosis Hipercolesterolemia familiar Síndrome de Marfan Síndrome de Apert Charcot Marie Tooth
Enfermedad autosómica recesiva
afecta a 2-3/10,000 individuos
No aparece en todas las generaciones
Se manifiesta tanto en hombres como en mujeres
Enfermos homocigotos, portadores heterocigotos
Muchas enfermedades son metabolopatías 6.Por lo general los enfermos son pocos y no suelen tener progenitores afectados
Los emparejamientos consanguíneos incrementan el riesgo
La predicción genética en estas familias depende del tipo de pareja estudiada y de la frecuencia de portador
Riesgo de transmisión 25% afectado
Ejemplos enfermedad autosómica recesiva
Fibrosis quística Ataxia de Friedreich Fenilcetonuria Albinismo Galactosemia
Cromosomas sexuales
X y Y acumularon secuencias repetitivas
Comparten regiones de homologa, en los extremos PAR1 y PAR2 (herencia pseudoautosómica) y tienen regiones heterólogas
Los varones tienen una sola copia de el segmento heterólogo
Enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas
Transmisión materna exclusiva
Casi siempre varones afectados, pero sí puede haber mujeres afectadas
Inactivación del cromosoma X (las mujeres al tener dos X puede inactivar X afectado)
Ejemplo enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas
Distrofia muscular de Duchenne Hemofilias
Enfermedades ligadas al cromosoma X dominantes
Todas las hijas de un varón afectado manifiestan la enfermedad
Los varones se encuentran severamente afectados
Las mutaciones suelen ser letales en estado homocigoto o hemicigoto
Muy raros
Ejemplo enfermedades ligadas al cromosoma X dominantes
Síndrome de Rett Raquitismo hipofosfatémico
Enfermedades ligadas al cromosoma Y
Todos los hombres afectados en todas las generaciones
Factores que afectan los patrones de herencia básicos
Penetrancia
Expresividad variable
Heterogeneidad alélica: Duchenne vs Becker Anticipación
Mutaciones de novo
Mosaico germinal
Pleiotrópico/pleiotropía
Todas las manifestaciones fenotípicas explicados por una variante patogénica, un gen mutado produce efectos fenotípicos en sistemas que no están relacionados aparentemente
ej. síndrome de Marfan
Penetrancia
probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica
Expresividad
es la gravedad en como se manifiesta la enfermedad
Trastorno genético
aquella enfermedad determinada por alteración en los genes
Trastorno congénito
aquel que se presenta al nacimiento y puede o no, tener una causa "genética"
Heterogeneidad alélica
distintas mutaciones en un mismo gen producen variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes
Ej. Fibrosis quística
Heterogeneidad de locus
varias mutaciones en genes distintos pueden dar como resultado una misma enfermedad
ej albinismo por OCA2, OCA1B y OCA3
Heterogeneidad fenotípica
mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar enfermedades diferentes
ej. Enfermedad de Hirschprung y NEM1/2
Anticipación
tendencia en algunas enfermedades de aparecer de forma más temprana y más grave con las generaciones
ej. huntington por tipletes
Malformción
Desarrollo anormal del tejido (es simétrica)
Deformación
Distorsión de un tejido formado normalmente
Disrupción
Daño o ruptura de un tejido normalmente formado (es asimétrica)
Relacionado a un virus
Malformaciones sindrómicas
Cromosómicas Génicas Teratogénicas Perturbación de múltiples sistemas del desarrollo de manera reproducible
Malformaciones en secuencia
Consecuencia de un solo evento primario usualmente una malformación primaria -> te da una malformación secundaria
Malformaciones por asociación
Conjunto de anomalías que aparecen juntas con más frecuencia que al azar
MURCS (malformación por asociación)
alaplasia mulleriana aplasa renal displasia de somitas cervicotorácicas
VACTERL (malformación por asociación)
Vertebra, ano imperforado, cardiopatia, atresia traqueo-esofágica, renal, limb
CHARGE (malformación por asociación que se hizo malfromación sindrómica)
Coloboma, heart, atresia coanas, renal y retraso del desarrollo, genitourinario, ears
AD
CHD7 8q12.2
Cromosoma metacéntrico
Brazo p y q del mismo tamaño
Cromosoma submetacéntrico
Brazo p más corto que el brazo q
Cromosoma acrocéntrico
Brazo p muy pequeño como satélite
Causa de anormalidades cromosómicas
La no disyunción en meiosis I es la causa más significativa en abortos y nacidos vivos
Asociada a muchos factores edad materna (meiosis I)
Disminución o ausencia en la recombinación (mayor fecuencia en cromosomas pequeños)
Tipos de alteraciones cromosómicas
Alteraciones numéricas y estructurales
Aneuploidia
trastorno cromosómico de mayor importancia donde no se tiene múltiplos exacto del número haploide
Trisomías y Monosomías completas
Trisomias
Causa principal de abortos, mortalidad perinatal y de la infancia, malformaciones congénitas y retraso mental
La presencia de un autosoma extra se relaciona con retraso mental, discapacidad y alta letalidad
Trisomia 21 (Down)
1/700 M:F 3:2 RM, hipología braquicefalia aplanamiento facial, puente nasal deprimido Lengua protruyente canal AV, CIV atresia duodenal clinodactilia, pliegue palmar transverso anomalias renales
Trisomia 18 (Edwards)
1/8,000 M:F 1:4 Occipucio prominente fisuras palmerales pequeñas micrognatia 99% CIV, CAP esternón corto Sobrexposición de dedos, talón en mecedora anomalias renales
Trisomia 13 (Patau)
1/15,000 M:F 1:1.2 Aplasia cutis microftalmia Proboscis Labio Paladar Hendido 90% CIV y CIA ausencia de bazo Polidactilia riñones poliquisticos
Trisomia 8
1/25,000 en mosaico M:F 2:1
Retardo moderado Labio inferior prominente <50% CIV y CIA Xifoescoliosis y anomalias vertebrales Camptodactilia, pliegues plantares profundos hipogonadismo
Monosomia
Anomalía genética que consta con la pérdida de un miembro de un par de cromosomas homólogos Generalmente son letales a excepción de las parciales
Excepción monosomía X
Errores en meiosis en su gran mayoría
Síndrome de Turner
45 x, 46xx,47xx 1/2,000-5,000
deleciones isocrómicas (cromosoma X ausente o incompleto)
trastorno genético que afecta el desarrollo de las niñas
baja estatura ovarios no funcionan en forma adecuada Cuello corto con "pliegues" Línea del cabello bajo en la espalda Baja ubicación de las orejas Manos y pies inflamados
Monosomía 21
algunos casos reportados pero la mayoría fallece en infancia temprana RCI y postnatal hipertonía microcefalia hipertelorismo(distancia entre los ojos que es más grande de lo normal) paladar hendido retraso mental muy probablemente son parciales (translocaciones crípticas no balanceadas)
Mosaico
Dos o mas líneas celulares genéticamente distintas que derivaron del mismo cigoto Diferencia en número o configuración cromosómica Significado clínico negligible, menor o dramático Sospecha clínica Muchos mecanismos implicados: mecanismo usual no disyunción mitótica, rescate trisómico (DUP)
Mosaico placentario
Es un trastorno por el cual un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética por ejemplo el confinado a la placenta. la placenta presentar una trisomia pero el feto una disomia o viceversa
Alteraciones estructurales
existen ciertas áreas del genoma con mayor susceptibilidad a rupturas o rearreglos
75% de los rearreglos cromosómicos derivan del alelo paterno durante la meiosis
De novo o familiares
Tipos de alteraciones estructurales
Balanceados: Fenotípicamente "sano" Difícil determinar el riesgo de hijos enfermosTamaño de defecto, cromosomas involucrados y antecedente de hijo afectado o abortos
No balanceados: tienen pérdidas o ganancias grandes o pequeñas
Deleción
Detectados de manera tradicional, alta resolución o citogenética molecular
Producen monosomías parciales que causan patología (con algunas excepciones) -> mayor tamaño de pérdida, mayor el efecto patológico
A mayor tamaño mayor efecto patológico Terminales o intersticiales
Patologías por deleción
Sx de maullido de gato (5p15)
Sx de WolfHirschhorn
Sx de D.George
Prader Will Angelman
Duplicaciones
Presencia de una copia extra de un segmento cromosómico causando trisomía parcial
Aislada o con deleción
Rearreglos que involucran duplicaciones incluyen isocromosomas, dicéntricos, marcadores
En general menos catastróficos y algunos están bien establecidos
Inversiones
Rearreglos formados por dos rupturas y su subsecuente orientación reversa
Dos tipos Pericéntrica: involucra a centrómero Paracéntrica: no involucra a centrómero, son letales
Muchas parecen ser heredadas
En meiosis se forma un asa reversa
Isocromosomas
Dos copias del mismo brazo de un cromosoma unidos por un centrómero de manera que forman una imagen en espejo
Causan monosomías y trisomías parciales, la tetrasomía se observa cuando el isocromosoma es supernumerario
A menor tamaño, menor consecuencia clínica
Reportados en 5p, 8p, 9p, 12p, 18p, 18q y X
Anillos
Generalmente de novo
Reportados en todos los cromosomas (13,18)
Monosomías parciales de ambos brazos, Si son supernumerarios trisomías parciales
Pérdida de los telómeros o fusión telomérica
Mitóticamente inestables
Translocación recíproca
Rearreglos estructurales más comunes con una frecuencia de 1/673
Translocación Robertsoniana
Unión de brazos largos de cromosomas Frecuencia 1/1,000 Las más frecuentes (13;14) (14;21) Riesgo de abortos, hijos afectados
¿Cómo se hace identificación de aberraciones cromosómicas?
Cariotipo FISH (hibridación fluorescente in situ) Microarreglos
Cariotipo
Conjunto completo de los cromosomas de un individuo. El término también se refiere a la imagen producida en el laboratorio de los cromosomas de una persona aislados de una célula individual y dispuestos en orden numérico.
Fenotipo reconocido y diagnosticado por este medio Translocaciones familiares
FISH
Técnica de mapeo físico de ADN
Utiliza sondas marcadas que hibridan con cromosomas en un portaobjetos y se observa en microscopio de fluorescencia
Sondas centroméricas, teloméricas, de región específica y pintado de cromosomas
Microarreglo
Hibrida de forma competitiva el DNA del paciente contra el control marcados con colores distintos la diferencia de intensidad de señal es leída e interpretada como ganancia o pérdida
Mayor sensibilidad y rapidez, Poca cantidad de DNA
Pruebas de screening
Combinado de primer trimestre TN Cuádruple marcador Estudios de ultrasonido ADN fetal en sangre materna
Pruebas diagnósticas
Cariotipo QF-PCR FISH Microarreglos Exoma
Pruebas tamiz
ADN fetal en sangre materna: 9-10 sem a término, TD 99
Cuádruple marcador: 15-22 sem, TD 81
Combinado Primer trimestre: 11-13.6 sem, TD 82-87
Contigente: TD 88-94
¿Qué pasa cuando obtengo un resultado de screening anormal?
A todo tamiz positivo se debe ofrecer prueba diagnóstica Individualizar el caso ¿Qué tipo de tamiz se realizó? ¿El tamiz cuenta con ultrasonido?, ¿Existen hallazgos anormales?
Genes improntados
Los genes son expresados usualmente de manera independiente al origen parental
Existen genes improntados es decir que su expresión y regulación depende de su origen
Metilación
adición de grupos metilo (CH) a lo residuos de citosina de los dinucleótidos formados por citosina y guanina
Secuencias repetitivas agrupadas sobre todo en los promotores (iniciales)
Modifican la estructura de la cromatina
islas CpG
Impronta
Este proceso hace que ciertos genes sean activos de acuerdo al origen y si fallan tenemos patología
Proceso que se da antes de la fertilización y se mantiene sin cambios en el periodo embrionario y postnatal
Genes improntados
Existen alrededor de 70 genes improntados La mayoría en cr. 6, 7, 11, 14, 15 y 20
Consecuencias de genes improtados
La pérdida de la función del alelo activo NO puede ser compensada por otro
Los genes improntados son sensibles a dosis (disomía uniparental)
Mutación del alelo inactivo no causa patología
Causas de enfermedades de impronta
Mecanismos
Disomía uniparental (UPD)
Deleción paterna
Epimutación (Cambio en la estructura química del ADN que no altera su secuencia de codificación ej metilación)
Mutación genética
Note
Flashcard