AP. BLOC 8

Identifica las principales clases de genes reguladores que constituyen las dianas fundamentales de la lesion gentica en el cancer

Los gens reguladors constitueixen dianes fonamentals de la lesió genètica en el càncer.

• PROTO – ONCÒGENS: En condicions normals, aquets són gens que estimulen el creixement. Les mutacions (gen passa a ser oncogen) que activen proto – oncogens solen causar un augment del producte codificat en el gen i en ocasions, imparteixen funció nova al producte del gen. És una mutació de guany en funció.

• GENS SUPRESSORS DE TUMORS: en condicions normals, són gens que inhibeixen el creixement. Quan estan mutats produeixen una pèrdua de la funció. Són gens recessius, pel que cal mutació d’ambdós al·lels. Excepcions: en ocasions, haploinsuficipencia, disminueix l’activitat de la proteïna codificada suficientment per deixar de frenar sobre la proliferació i supervivència cel·lular

• GENS QUE REUGLEN APOPTOSI: en condicions normals, regulen (afavorint o inhibint) la mort cel·lular programada, la apoptosi. Poden presentar anomalies que donen més supervivència a la cèl·lula. Poden ser:

  • Mutaciones de guany de funció: sobre expressant gens que inhibeixen apoptosi

  • Mutaciones per pèrdua de funció de gens que codifiquen per factors pro – apoptòtics. Es fomenta la mort cel·lular

• GENS REPARADORS DE L’ADN: en condicions normals codifiquen per agents reparadors d’ADN. Quan estan mutats, s’altera la capacitat de la cèl·lula de reconèixer i reparar el dany genètic no letal d’altres gens à afavoreixen l’aparició de mutacions heretables (fenotip mutador). És una mutació per pèrdua de la funció.

Define fenotipo mutador

FENOTIP MUTADOR: Característica d’una cèl·lula tumoral on les cèl·lules afectades de mutacions en un dels quatre elements adquireixen mutacions amb una velocitat accelerada. Està caracteritzat per la inestabilitat genòmica. Aquesta condició es pot veure afavorida per mutacions en la resta de gens reguladors degut a la mutació primera en aquests gens reparadors d’ADN que permeten l’acumulació de mutacions.

Explicar els fenòmens de progressió tumoral i generació d’heterogeneïtat genètica.

La carcinogènesi està causada per l’acumulació de mutacions complementàries, escalonades en el temps. Les alteracions genòmiques modifiquen l’expressió i funció dels gens à desenvolupa un fenotip maligne amb trets característics del càncer: creixement excessiu, capacitat invasió local i metàstasi.

1. S’inicia amb una mutació iniciadora, normalment induïda per un carcinogen

2. La cèl·lula va adquirint característiques de neoplàsia maligne gràcies a l’aparició de mutacions conductores (mutacions que contribueixen en el fenotip maligne – acumulació)

3. Les mutacions amb pèrdua de funció de gens porten a la inestabilitat genòmica, la qual augmenta la probabilitat de mutacions conductores

4. Si la cèl·lula adquireix totes les mutacions conductores necessàries per tenir trets característics de càncer parlem de cèl·lula cancerosa fundadora.

5. Inicialment, totes les cèl·lules d’un tumor maligne presenten un genoma idèntic (homogeneïtat genètica o genoma homogeni). Però a mesura que el tumor prolifera, les cèl·lules tumorals comparteixen entre elles pels nutrients, cosa que afavoreix l’aparició de subclons amb mutacions addicionals. Aquests subclons, més resistents i agressius van substituint progressivament a les cèl·lules precursores, de manera que el càncer adopta una conducta cada vegada mes agressiva à PROGRESSIÓ TUMORAL

6. Conseqüentment a la progressió tumorals, els tumors malignes (tot i tenir un origen clonal comú – homogeni), quan el càncer es manifesten clínicament, les cèl·lules tumorals que el constitueixen mostren HETEROGENEÏTAT GENÈTICA degut a que ja tenen una gran variabilitat genòmica i tenen una conducta més agressiva.

Descriure els canvis fonamentals en la fisiologia cel·lular que determinen un fenotip de cèl·lula maligna “the hallmarks of cancer”.

1. Autosuficiència de senyals de creixement: a causa de l’activació dels oncogens

2. Inestabilitat a senyals inhibidors de creixement: tumors no responen a molècules inhibidores de creixement en cèl·lules normals, degut a la inactivació de gens supressors de tumors

3. Alteracion metabolisme cel·lular: transformació cap a glucòlisi aeròbica (per efecte Warbug)

4. Evasió apoptosi: tumors =+ resistència

5. Immortalitat: tenen potencial il·limitat de replicació, evitant així, l’envelliment i la catàstrofe mitòtica

6. Angiogènesi sostinguda: indueixen angiogènesi per incrementar l’aportació de nutrients i oxigen necessari per l’elevat creixement

7. Capacitat d’envair i metastatitzar

8. Capacitat per evadir resposta immunitària: presenten alteracions que permeten evitar el sistema immune malgrat que les cèl·lules immunes tinguin la capacitat de reconèixer els antígens anòmals i eliminar la cèl·lula

Adquisició d’alteracions genètiques i epigenètiques que confereixen aquestes característiques s’accelera per:

• Inestabilitat genòmica

• Inflamació que indueix al càncer.

Definir els conceptes d’oncogen, protooncogen i oncoproteïnes.

• Oncogens: gens que fomenten el creixement cel·lular autònom de les cèl·lules canceroses. Codifiquen per oncoproteïnes que estimularan el creixement autònom (sense estimulació per senyals externes). Els oncogens es formen per mutacions dels prooncogens.

• Portooncogen: gens cel·lulars que codifiquen per a productes que estimulen la proliferació cel·lular. Quan experimentem una mutació esdevenen oncogens. Codifiquen doncs, factors de creixement, receptors, transductors de la senyal, factors de transcripció i components del cicle cel·lular.

• Oncoproteïnes: són proteïnes codificades per oncogens. Són doncs similars a productes codificats per protooncogens però aquests tenen mutacions que inactiven elements reguladors interns (salten punts de control i de regulació del cicle cel·lular) Són constitucionalment actius: doten cèl·lules d’autosuficiència per créixer.

Explicar les funcions de les oncoproteïnes: factors de creixement, receptors de factors de creixement, proteïnes del sistema de transducció de senyals, proteïnes reguladores del cicle cel·lular, factors de transcripció 

imagen

Explicar el mecanisme dels controls interns del cicle cel·lular (checkpoints).

imagen

Descriure les funcions dels gens supressors o antiocongens i com els seus defectes contribueixen a la carcinogenesi.

Els gens supressors de tumors són aquells que codifiquen per proteinas que actuen com a factors de transcripció, inhibidors del cicle cel·lular, molècules de transducció senyal, receptors de superfície cel·lular i reguladors de reposat cel·lular a dany en el DNA. Donen especificitat.

Anomalies en aquests gens = error en inhibició del creixement - proliferació cel·lular (carcinogènesi). La majoria dels productes dels gens supressors de tumors limiten la proliferació cel·lular, però ho poden fer de diferents formes:

1. Inhibidors de les vies de senyalització de la mitosi

2. Inhibidors de la progresion del cicle celular

3. Inhibidors de programes pro creixement de metabolisme i angiogènesi

4. Inhibidors de la invasió i metàstasi

5. Potenciador de la estabilidad genomica

6. Factors de reparacio del DNA

Definir el concepte de pèrdua d’heterozigositat.

PÈRDUA D’HETEROZIGOSITAT: Fenomen pel qual un locus perd una de les còpies d’un gen (exemple: per deleció). Aquest concepte és important quan parlem de la pèrdua d’heterozigositat dels gens supressors de tumors ja que heterozigositat indica que tenim un al·lel normal i un de defectuós. En el moment que perdem la heterozigositat voldrà dir que l’al·lel normal es perd per deleció i la cèl·lula esdevé cancerosa.

Explicar els mecanismes per els quals el gen TP53 impedeix la transformació neoplàstica cel·lular y relacionar els defectes en els sistemes de reparació de DNA amb el risc de desenvolupar càncer.

TP53

Es tracta d’un gen supressor de tumors que codifica per la proteïna p53 la qual impedeix la transformació neoplàsica d’una cèl·lula. Regula la progressió cel cicle cel·lular, la reparació ADN, senescència cel·lular i apoptosi. Quan hi ha prou p53 en una cèl·lula aquesta pot fer diferents accions:

- Parada temporal del cicle cel·lular

- Senescència induïda per P53: parada permanent del cicle cel·lular

- Apoptosi induïda per p53: mort cel·lular programada degut a dany ADN per transcripció de gens que codifiquen per proteïnes proapoptòtiques

L’acció que permet la reparació de l’ADN és la primera que s’estimula ja que l’afinitat de la p53 pels llocs d’unió dels promotors potenciadors de reparació de l’ADN és més forta que no pas la unió a gens pro – apoptòtcs. Així doncs, la p53 primer intentarà reparar l’ADN i si no pot, induirà la senescència o l’apoptosi Quan la p53 perd la seva funció, el dany de l’ADN no es pot reparar i s’acumulen mutacions conductores en els oncogens i altres gens cancerosos, aleshores la cèl·lula es pot transformar en maligne.

Definir els termes d’efecte Warburg i autofagia.

EFECTE WARBURG

És una forma característica del metabolisme de les cèl·lules canceroses caracteritzat per (tot i disposar d’oxigen) una elevada captació de glucosa i de fermentació làctica (en comptes de fosforilació oxidativa) per via glucolítica = glucòlisi aeròbica. Això és perquè la glucòlisi proporciona als productes intermediaris del metabolismo necessaris per sintetitzar components. En la clínica, ens aprofitem d’aquesta afinitat que tenen els tumors per la glucosa per visualitzar-los amb la tècnica PET

AUTOFAGIA

Cèl·lules es mengen a si mateixes per tal de trobar nutrients i sobreviure (formen vacúols autofàgics)

Explicar com les translocacions cromosòmiques poden activar als protooncogens.

TRANSLOCACIONS CROMOSÒMIQUES

Qualsevol tipus de reordenació cromosòmica (translocacions, inversions, amplificacions i delecions) poden activar els protooncogens.

Les translacions són el mecanisme més habitual, i poden activar els protooncogens de dues formes:

• Per substitució del promotor o potenciador: la translocació provoca la sobreexposició d’un protooncogen ja que substitueix els seus elements reguladors pels d’un altre gen, l’expressió del qual és més habitual.

• Per creació d’un gen de fusió: es produeix una fusió (total o d’una part) de les seqüències codificants de dos gens i s’expressa una nova proteïna amb propietats oncògenes

Definir el terme de canvi epigenètic

CANVI EPIGENÈTIC

El terme “epigenètic” fa referència a factors diferents a la seqüència d’ADN que també regulen l’expressió genètica. Així doncs, un canvi epigenètic fa referència a un canvi reversible en l’expressió gènica que es produeix sense una mutació.

Descriure el paper dels miRNAs en la tumorigènesi.

Mi – RNA’S i CÀNCER

Els mi – RNAs són ARN monocatenaris no codificants que intervenen en la inhibició de la traducció de l’ARNm. És a dir, controlen el creixement, la diferenciació i la supervivència cel·lular. És per això que en càncers sol haver-ho una expressió alterada dels mi – RNA’s

Segons què inhibeixi el mi – RNA en concret l’anomenarem d’una manera o una altra:

• mi – RNA supressor tumoral: quan el mi – RNA inhibeix la traducció d’un oncogen

• onco – mi RNA: quan el Mi – RNA inhibeix la traducció d’un gen supressor de tumors.