Parcial 1 - Bases Moleculares y Farmacodinamia

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¿Qué estudia la farmacodinamia?

Mecanismos de acción y Efectos moleculares, fisiológicos y bioquímicos del fármaco en el organismo

¿Qué propósito tiene la farmacodinamia?

Responder:

1. ¿Cómo interactúan con su blanco molecular?

2. ¿Como producen una respuesta celular?

3. ¿Qué efectos generan y cómo se modifican sus respuestas?

4. ¿Qué relación existe entre la dosis y respuesta?

¿Los fármacos generan actividades nuevas?

No, modifican acciones preexistentes

Usos de los fármacos:

Medicinal y Recreativo

¿Cómo se logra el efecto de los fármacos?

Con acciones específicas e inespecíficas

¿Qué caracteriza a la acción específica de los fármacos?

Relación estructura-actividad

• Afinidad

• Selectividad

• Potencia

• Eficacia

• Saturabilidad

¿Qué caracteriza a la acción inespecífica de los fármacos?

Carece relación estructura-actividad

Alteraciones fisicoquímicas

• Neutralización química

• Quelantes

• Adsorción física

¿Cómo se dan los efectos negativos (resp. no favorable) de los fármacos?

Pueden ser secundarios, adversos, tóxicos

• En cualquier dosis

• De intensidad variada

• Reversible / Irreversible

¿Qué es el gradiente electroquímico?

Es una diferencia de concentración y carga eléctrica a través de una membrana que genera energía de trabajo y determina si un ion fluye por la membrana

¿Qué componentes forman el gradiente electroquímico?

Gradiente químico y Gradiente eléctrico

¿Qué representa el gradiente químico?

Diferencia de concentración entre int y ext de la célula

¿Qué representa el gradiente eléctrico?

Diferencia de cargas eléctricas entre int y ext de la célula

¿Cuál es el potencial de membrana típico de una neurona en reposo?

-75 mV (aprox)

¿En qué estado se encuentra la membrana celular en reposo?

Polarizada

¿Cómo se mueven las sustancias en el gradiente químico?

De más a menos → Es un concepto energéticamente favorecido

¿Cómo se mueven las sustancias respecto a la carga eléctrica?

Hacia cargas contrarias

¿El potencial de membrana es fijo o permanente?

No, es cambiante

¿Cuáles son las clasificaciones del potencial de membrana mencionadas?

Reposo, difusión, equilibrio y acción

¿Qué factores intervienen en el potencial de membrana?

• Gradiente de concentración ionico

• Carga ionica

• Permemabilidad ionica

¿En qué células ocurre el potencial de acción?

En células excitables como neuronas y células musculares

La permeabilidad ionica es uno de los factores que intervienen en el potencial de membrana; ¿Cómo atraviesan los iones?

Difusión pasiva

Difusión activa

¿Qué son los canales iónicos?

Proteínas transmembrana (localización) que permiten el paso de iones y agua

¿Qué funciones celulares tienen los canales iónicos?

Participan en el gradiente electroquímico, el paso de iones y agua, el potencial de membrana y la comunicación celular

¿Cuáles son los estados estructurales de los canales iónicos?

• Activo (abierto) → Puede fluir

• Inactivo (bloqueado) → No puede fluir

• Desactivado (cerrado) → Podría fluir

¿Qué determina el arreglo tridimensional de un canal iónico?

El estado estructural de la proteína

¿Qué tipos de estímulos pueden regular los canales iónicos?

Eléctricos, químicos y mecánicos

★ Tipo de difusión de los canales iónicos

Difusión facilitada

¿Qué estimula a los canales dependientes de voltaje?

Cambios en el voltaje de la membrana

★ ¿Qué característica tienen los CDDV respecto a selectividad?

Son altamente selectivos - solo fluye un ion

★ ¿Qué iones pueden pasar por los CDDV, y qué funciones celulares tienen?

• Na⁺ → Depolarizan células

• K⁺ → Repolarizan células (canales reguladores)

• Ca²⁺ (tipo L y tipo T) → Secreción, Contracción y función como 2do mensajero

Componentes de a estructura del CDDV

A. Dominios y segmentos transmembrana

B. Sensor de voltaje

C. El poro del canal

D. Dominio de inactivación

¿Cómo funcionan los dominios y segmentos transmembrana de los CDDV?

La subunidad principal tiene:

• 4 dominios (I, II, III, IV)

• Cada dominio tiene 6 segmentos transmembrana (S1–S6)

Total = 24 segmentos transmemebrana

Cada dominio cumple funciones estructurales y funcionales en la apertura del canal

Sensor de voltaje en CDDV

• Detectan cambios en el potencial eléctrico de la membrana

• Está principalmente en el segmento S4 de cada dominio

El poro del canal en CDDV

• Por donde pasan los iones

• Segmentos S5 y S6

Dominio de inactivación en CDDV

• Se inserta en poro e inactiva/bloquea

• Entre dominios III y IV

¿Qué tipo de estímulo activa los CDDL?

Un estímulo químico

¿Qué hacen los canales dependientes de ligando respecto a señales químicas?

Convierten una señal química en una señal eléctrica

• Una señal química determina el estado eléctrico y si el ion fluye

★ ¿Qué sustancias pueden actuar como ligandos en CDDL?

• L. Extracelular = Neurotransmisores, Receptores inotropicos

• L. Intracelular = Nucleótidos, Fosforilaciones y 2dos mensajeros

Ejemplos de CDDL

• C. sensibles a ATP → se encuentra en c. beta pancreática, participa en secreción de insulina

• HCN → se activan por hiperpolarización, son modulados por nucleótidos cíclicos (cAMP), generan corriente marcapasos

¿Dónde se localizan los receptores tipo canal?

En la membrana de células y organelos

¿Qué características tienen los receptores tipo canal?

• Poseen sitio activo (donde se une ligando principal), sitio alostérico (distinto al activo, cambia función de la proteina) y poro

• Regulan el potencial de membrana neuronal

• Activan CDDV

¿Cuáles son los pasos de activación de un receptor tipo canal?

• Unión ligando-receptor

• Activación

• Flujo iónico

• Respuesta

¿Qué tipos de fármacos pueden actuar sobre canales iónicos (como blancos terapéuticos)?

Antiarritmicos, anticonvulsivos y anestésicos

Mecanismos de acción de canales iónicos

Los fármacos actuan como:

• Inactivadores

• Activadores

• Moduladores positivos

★ Principales parámetros PD (farmacodinamia) aplicados a Canales Ionicos:

• Afinidad: Tendencia de Farmaco y Canal para formar un complejo – la fuerza de unión está en función del tipo de enlace

• Dependencia de uso: El efecto del farmaco incrementa con la actividad del canal

• Dependencia de estado: El efecto del farmaco depende del estado estructural

¿Qué son los transportadores de membrana?

Proteínas que facilitan el paso de moléculas a través de la membrana celular

• Función - ATP y gradiente electroquímico/químico

Funciones de los trasnportadores:

• Mueve moléculas hidrosolubles y/o polares

• Potencial de membrana

• Gradientes de concentración

★ Los trasnportadores están exclusivamente en contra o a favor del gradiente?

No, están a favor y/o en contra

★ Especificidad y Selectividad de trasnportadores

Especificidad = Absoluta - transp. mueve sustrato

Selectividad = Relativa (influye afinidad)

¿Qué hace el transporte primario?

• Emplea ATP

• Mueven sustratos en contra de gradiente

• Difusión activa

Clsificación de trasnportes primarios

ATPasa tipo P, tipo V, tipo F, ATP-binding cassette

ATPasa tipo P

Bombas de iones clásica, Intermediarios fosforilados = Na+, K+, Ca2+, H+, Cu+, Zn2+

Excitabilidad celular (Na+/K+)

• Contracción y relajación (SERCA)

• Secreción ácida (H+/K+)

ATPasa tipo V

Bombea H+, Acidifica vesículas organelos; se localiza en: Lisosomas, Endosomas, Aparato de Golgi

ATPasa tipo F

• Principal fuente de ATP celular

• Función secundaria: el gradiente se invierte si el ATP es abundante

• Localización: ATP sintasa mitocondrial

ATP-binding cassette

Iones, Lípidos (colesterol, ácidos biliares), Péptidos, Xenobióticos (fármacos)

¿Qué hace el transporte secundario?

• Usan energía geenrada por el gradiente de concentración

• Difusión facilitada

• Uniportador / Cotransportador

★ Los transportadores son relevantes como:

Blanco terapeutico & Necesidad PK - farmacocinetica (absorcion y excrecion)

Mecanismos de acción de los trasnportadores:

Los farmaco actuan como:

• Sustratos

• Inhibidores

• Moduladores

• Transporte reverso

Principales parámetros de PD (farmacodinamia) aplicados a trasnportadores:

• Afinidad: Tendencia de F y T para formar un complejo – la fuerza de union está en funcion del tipo enlace

• Selectividad de sustrato: Preferencia intrinseca del transportador por mover una sustancia entre múltiples opciones presentes

Consideraciones del parámetro de afinidad en los traspsortadores

• Ocupación no activación &

• Necesita de complementariedad estructural entre S:T

Consideraciones del parámetro de selectividad de sustrato en los traspsortadores

• Es relativa, no absoluta

• Influye la afinidad

• Influye la [ sustrato ]

¿Qué son las enzimas?

Proteínas que catalizan reacciones bioquímicas en el organismo

Sitio activo de enzimas

Donde sucede una reacción química (sustrato(s) → producto(s))

Sitio alostérico de enzimas

• Sin propiedad catalítica

• Capacidad de modificar la estructura tridimensional

• activa <—> inactiva

¿Qué se puede decir respecto a la saturabilidad de las enzimas?

“La entrada y salida no son proporcionales”

• Cinetica mixta

¿Qué dice la cinetica enzimática?

• Km – afinidad con relación a la concentración,

• Curva – productos formados &

• Velocidad de reacción - Capacidad catalítica de las enzimas

Las enzimas son relevantes como:

Blanco terapeutico & PK (activacion, inactivacion)

¿Por qué las enzimas son importantes como blanco farmacológico?

Porque los fármacos pueden modificar su actividad y alterar procesos bioquímicos

Mecanismos de acción de las enzimas

Los farmaco actuan como:

• INHIBIDORES (IC50)

• Activador (modulador positivo)

• Sustratos (falso sustrato, profarmaco)

• Inductor enzimatico (fomenta sintesis de enzimas)

Principales parámetros de PD (farmacodinamia) aplicados a enzimas:

• AFINIDAD: Tendencia de F y E para formar un complejo – la fuerza de union está en funcion del tipo enlace

• MODO de INHIBICION: Depende de la AFINIDAD y SITIO de UNION

Consideraciones del parámetro de afinidad de sustrato en las enzimas

Ocupación no activación,

• Puede ser a SC o SA

• Necesita de complementariedad

• Relacion inversa con [ ] Km↓=↑[] - Km↑=↓[]

Consideraciones del parámetro de modo de inhibición de sustrato en las enzimas

Determina si la función de la proteína se conserva o altera