Inmunologia I - Cap 10 (Abbas) - Diferenciacion y funciones de subpoblaciones T CD4 efectores

1. Secuencia general de la respuesta

La respuesta de los linfocitos T CD4⁺ sigue una secuencia ordenada de eventos:

1. Activación inicial: ocurre en los órganos linfáticos secundarios cuando las células dendríticas (DC) presentan péptidos derivados de antígenos proteicos unidos al MHC clase II.

2. Proliferación y diferenciación: los linfocitos activados generan efectores y de memoria.

3. Migración: los efectores salen a la circulación y se dirigen hacia los sitios de infección, guiados por moléculas de adhesión endoteliales y quimiocinas.

4. Ejercicio de funciones efectoras: en los tejidos, los linfocitos T CD4⁺ reconocen nuevamente el antígeno y secretan citocinas que reclutan y activan otros leucocitos para eliminar al patógeno.

Los _______ se generan en los órganos linfáticos secundarios y la mayoría de las células efectoras abandonan estos órganos y migran a las zonas periféricas de infección donde eliminan a los microbios.

linfocitos T CD4+ efectores

Migración y retención en los tejidos

• Los linfocitos T CD4⁺ efectores expresan integrinas (VLA-4, VLA-5) y CD44, que facilitan su adhesión a la fibronectina y al hialuronano de la matriz extracelular.

• Los receptores para quimiocinas guían su movimiento hacia zonas inflamadas.

• Aquellos que reconocen al antígeno son retenidos preferentemente en el sitio de infección; los no específicos pueden morir o volver a la circulación.

• Algunos linfocitos de memoria utilizan las mismas moléculas de adhesión y quimiocinas para establecerse en tejidos periféricos.

Qué moléculas guían la migración de los linfocitos T efectores a los tejidos?

Moleculas de adhesion endotelial - Integrinas (VLA-4, VLA-5), CD44 y receptores para quimiocinas.

¿Dónde se activan inicialmente los linfocitos T CD4⁺?

En los órganos linfáticos secundarios, por células dendríticas que presentan antígenos en MHC clase II.

¿Cómo se retienen los linfocitos T específicos frente al antígeno en los tejidos?

Mediante unión a ligandos de matriz extracelular y quimiocinas producidas localmente.

Cooperación entre linfocitos T y fagocitos en la defensa frente a microbios intracelulaes

1. En las infecciones por microbios intracelulares, los linfocitos T CD4⁺ reconocen antígenos microbianos presentados por macrófagos, pero no destruyen directamente al patógeno.

2. En su lugar, activan a los fagocitos mediante:

   • Moléculas de superficie: principalmente el ligando CD40L (CD154).

   • Citocinas: como el IFN-γ, que potencia la capacidad microbicida de los macrófagos.

3. Este proceso fue demostrado en modelos con Listeria monocytogenes, donde la protección inmunitaria se transfirió con linfocitos T, pero no con suero, confirmando que la inmunidad era celular y no humoral.

Linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh)

• Una fracción de linfocitos T CD4⁺ activados no sale de los órganos linfáticos secundarios, sino que migra hacia los folículos linfáticos.

• Allí interactúan con linfocitos B, promoviendo la producción de anticuerpos de alta afinidad y la conmutación de isotipo.

• Estos linfocitos especializados se denominan Tfh (T follicular helper) y son esenciales para las respuestas inmunitarias humorales.

¿Cómo potencian los linfocitos T CD4⁺ la eliminación de microbios por los fagocitos?

• Los linfocitos T efectores CD4⁺ reconocen antígenos proteínicos microbianos y activan a los fagocitos mediante:

  1. Moléculas de superficie: principalmente CD40L (ligando de CD40).

  2. Citocinas secretadas, que aumentan la capacidad microbicida del fagocito.

• Nota: Esto permite destruir microorganismos que resisten la inmunidad innata, sobreviviendo dentro de los macrófagos.

Inflamación mediada por linfocitos T

La inflamación, que consiste en el reclutamiento y activación de leucocitos, acompaña a muchas de las reacciones de los linfocitos T CD4+.

• Este fenómeno es protector frente a patógenos, pero puede causar daño tisular.

• Cuando la inflamación es excesiva, se manifiesta como hipersensibilidad tipo retardada (HTR), característica de:

  • Algunas enfermedades infecciosas crónicas.

  • Enfermedades autoinmunes mediadas por linfocitos T.

Cuando una reacción de linfocitos T produce daño, se denomina

Hipersensibilidad tipo retardado (HTR), y el término hipersensibilidad hace referencia a una respuesta inmunitaria excesiva o dañina

a. Aparece con frecuencia junto con la inmunidad celular protectora contra los microbios y puede ser causa de gran parte de los problemas de enfermedades infecciosas y autoinmunes

Los linfocitos CD4⁺ efectores se especializan en función de las citocinas que producen y las respuestas inmunológicas que coordinan. Entre las principales subpoblaciones se incluyen:

• Th1: activa macrófagos mediante IFN-γ → inmunidad contra microbios intracelulares.

• Th2: activa eosinófilos y mastocitos → defensa frente a helmintos.

• Th17: recluta neutrófilos → defensa contra bacterias extracelulares y hongos.

Otra poblacion diferente, NO SON linfocitos efectores:

• Tfh: colabora con linfocitos B → producción de anticuerpos (inmunidad humoral)

Las características definitorias de las subpoblaciones diferenciadas de linfocitos efectores son:

Las Citoquinas producidas, que se relacionan con los factores de transcripciones que expresan. Los factores de transcripción entonces son responsables de la producción de diferentes citocinas, quimiocinas y otras proteinas. 

Th1 - Propiedades

Citocinas definitorias: IFN-Y

Dianas: Macrófagos

Reacción inmunitaria: Activación de macrófagos

Defensa del hospedador contra microbios patógenos intracelulares

-Pueden ser causa de autoinmunidad e inflamación crónica

Migración: Expresan CXCR3, CCR5 y ligandos para selectinas E y P, lo que dirige su localización a sitios de inflamación intensa.

Th2

Citocinas definitorias; Il-4, Il-5, Il-13

Dianas: Eosinófilos

Reacción inmunitaria: Activación de Eosinófilos y mastocitos; activacion alternativa de macrofagos

Defensa del hospedador contra parasitos heminticos

-Pueden causar alergia

Expresan CCR3, CCR4, CCR8, se dirigen a tejidos mucosos y sitios de reacciones alérgicas.

Th17

Citocinas definitorias; Il-17 - Il-22

Dianas: Neutrofilos

Reacción inmunitaria: Reclumentacion y activacion de neutrofilos

Defensa del hospedador contra bactericas EC y hongos

-Pueden causar autoinmunidad e inflamacion

Migración: Expresan CCR6, que reconoce CCL20 producido por células tisulares y macrófagos.

Tfh

Citocinas definitorias; Il-21, IFN-y o IL-4

Dianas: Linfocitos B

Reacción inmunitaria: Producción de anticuerpos 

Defensa del hospedador contra bactericas EC

-Pueden causar autoinmunidad por anticuerpos

¿Qué otras células pueden producir las mismas citocinas que los Th?

• Linfocitos T γδ y células linfocíticas innatas (ILC).

• Concepto: Las ILC median las fases tempranas de la respuesta; los Th CD4⁺ efectores participan después.

• Clasificación inmunitaria:

  • Tipo I: ILC1, NK, Th1

  • Tipo II: ILC2, Th2

  • Tipo III: ILC3, Th17

Las citocinas características producidas por las principales subpoblaciones de Linfocitos T CD4+

a. Linfocitos Th1 -

b. Linfocitos Th2 -

c. Linfocitos Th17 -

a. Linfocitos Th1 - INF-y

b. Linfocitos Th2 - IL-4, 5 y 13

c. Linfocitos Th17 - IL 17 y 22

¿Qué otras células pueden producir las mismas citocinas que los Th?

• Linfocitos T γδ y células linfocíticas innatas (ILC).

• Concepto: Las ILC median las fases tempranas de la respuesta; los Th CD4⁺ efectores participan después.

• Clasificación inmunitaria:

  • Tipo I: ILC1, NK, Th1

  • Tipo II: ILC2, Th2

  • Tipo III: ILC3, Th17

Quimiocinas expresadas por Th1

CXCR3 y CCR5, ligandos para selectina E y P, lo que dirige su localización a sitios de inflamación intensa.

Citoquinas que inducen Th1

IFN-y, secretada por linfocitos NK

Quimiocinas de Th2

CCR3, CCR3 y CCR8, que reconocen quimiocinas que se expresan mucho en los lugares de infección helmíntica o las reacciones alérgicas, en particular en los tejidos mucosos, y por ello los linfocitos Th2 tienden a migrar a estos tejidos

Quimiocinas de Th17

CCR6 y CCL20, que producen varias células tisulares y macrófagos en algunas infecciones bacterianas y micóticas.

Los linfocitos cooperadores que permanecen en los organos linfaticos secundarios para ayudar a los linfocitos B son los:

Th1

Th2

Th17

Tfh

Tfh

Diferentes enfermedades inflamatorias se deben a reacciones excesivas de diferentes subpoblaciones de linfocitos T

En general, los linfocitos Th1 y Th17 desempeñan funciones destacadas en las enfermedades autoinmunes asociadas a la inflamación, mientras que las reacciones alérgicas están dominadas por linfocitos Th2.

• ¿Qué es la polarización en linfocitos T CD4⁺?

• Es el refuerzo de la subpoblación Th por citocinas propias y la inhibición de otras subpoblaciones, asegurando respuestas inmunitarias coherentes.

• Nota: Algunos linfocitos pueden producir citocinas mixtas o cambiar de perfil según las condiciones de activación (plasticidad).

¿Qué otras células pueden producir las mismas citocinas que los Th?

• Linfocitos T γδ y células linfocíticas innatas (ILC).

• Concepto: Las ILC median las fases tempranas de la respuesta; los Th CD4⁺ efectores participan después.

• Clasificación inmunitaria:

  • Tipo I: ILC1, NK, Th1

  • Tipo II: ILC2, Th2

  • Tipo III: ILC3, Th17

Las ILC son las células linfoides innatas (Innate Lymphoid Cells en inglés).

• No tienen receptores específicos para antígenos como los linfocitos T o B, por lo que no dependen de la exposición previa a un patógeno.

• Producen citocinas similares a las subpoblaciones de linfocitos T CD4⁺:

  • ILC1 → IFN-γ (como Th1)

  • ILC2 → IL-4, IL-5, IL-13 (como Th2)

  • ILC3 → IL-17, IL-22 (como Th17)

• Función: actúan en las primeras fases de la defensa inmunitaria, activando células efectoras y regulando la inflamación antes de que los linfocitos adaptativos se activen.

• Se encuentran en tejidos mucosos, como intestino, pulmón y piel, y en órganos linfoides secundarios.

En resumen, las ILC son “equivalentes innatos” de los linfocitos T CD4⁺, proporcionando una respuesta rápida y coordinada frente a infecciones y manteniendo la homeostasis tisular.

Los linfocitos Th1, Th2 y Th17 diferenciados se desarrollan a partir de

Linfocitos T virgenes CD4+, sobre todo en respuesta a citocinas presentes tempranamente durante las respuestas inmunitaria tras recibir señales de citocinas y estímulos de las células presentadoras de antígeno (APC) y otras células inmunitarias.

¿Qué citocinas y células inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4⁺ hacia Th1?

Inducidos por IL-12 y IFN-γ, producidas por células dendríticas, macrófagos y linfocitos NK; combaten microbios intracelulares.

¿Qué citocinas y células inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4⁺ hacia Th2?

Inducidos por IL-4, producida por mastocitos y linfocitos T preexistentes; combaten parásitos helmínticos y participan en alergias.

¿Qué citocinas y células inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4⁺ hacia Th17?

Inducidos por IL-6, TGF-β y IL-23, producidas por APC y células epiteliales; combaten bacterias y hongos extracelulares.

¿Qué factores determinan la subpoblación dominante tras la activación del TCR?

• Afinidad del TCR por el antígeno

• Cantidad de antígeno

• Naturaleza de la APC

• Composición genética del hospedador

V o F: Otros estímulos además de las citocinas influyen en el patrón de diferenciación del linfocito T cooperador

Factores como la afinidad del TCR por el antigeno, cantidad de antigeno y naturaleza de la APC determinan la subpoblacion dominante que se desarrolla.

-La

¿Cuál es el papel de los factores de transcripción y los cambios epigenéticos en la diferenciación de Th1, Th2 y Th17?

• Los factores de transcripción son activados o inducidos por señales originadas en los TCR, los receptores de la inmunidad innata, los coestimuladores y receptores para citocinas:

• Activan genes de citocinas específicos de cada subpoblación

• Modifican la cromatina para mantener accesibles los genes de citocinas propias y silenciar los genes de otras citocinas

• Permiten una diferenciación estable de los linfocitos T efectores

¿Cómo se amplifica la polarización de los linfocitos T CD4⁺?

• Las citocinas producidas por cada subpoblación promueven su propio desarrollo y suprimen otras vías

• Ejemplos: IFN-γ de Th1 estimula Th1 e inhibe Th2/Th17; IL-4 de Th2 favorece Th2

• La polarización se intensifica en infecciones crónicas o exposición prolongada a antígenos

La diferenciación de cada subpoblación la inducen los tipos de microbios que la subpoblación es más capaz de combatir.

• Tipo de microbio:

  • Th1: Microbios intracelulares (bacterias y virus)

  • Th2: Helmintos y alérgenos

  • Th17: Bacterias y hongos extracelulares

• Cada subpoblación genera citocinas que son óptimas para combatir esos microbios específicos

Los microbios que son ingeridos por los fagocitos y que han evolucionado para sobrevivir y replicarse dentro de ellos inducen la subpoblación:

Th1

Th2

Th17

Tfh

Th1, cuya citocina principal es el IFN-γ.

Desarrollo de Th1

Citocinas inductoras:

• IL-12 (producida por células dendríticas y macrófagos) – principal inductora y es la mas potente

• IFN-γ (producida por linfocitos NK y Th1 en desarrollo)

• IL-18 y IFN tipo I (favorecen la polarización Th1)

Mecanismo de diferenciación:

1. Activación del linfocito T CD4⁺ por antígeno presentado por APC (DC, macrófagos).

2. Se activa T-BET, un factor de transcripción esencial para Th1, inducido por IFN-γ y activado por STAT1.

3. STAT4, activado por IL-12, potencia la producción de IFN-γ.

4. IFN-γ y T-BET crean un asa de retroalimentación positiva, amplificando la diferenciación Th1 y suprime Th2 y Th17.

5. Cambios epigenéticos en los loci de genes de citocinas estabilizan la polarización Th1.

Microbios inductores:

• Bacterias intracelulares: Listeria, micobacterias (M. tuberculosis)

• Protozoos: Leishmania

• Virus y antígenos proteínicos con adyuvantes fuertes

¿Qué factores de transcripción son esenciales para la diferenciación Th1?

T-BET, STAT1 y STAT4.

¿Cómo Th1 amplifica su propia diferenciación y suprime otras subpoblaciones?

• IFN-γ estimula más Th1, La IL-18 tambien favorece la diferenciacion

• IFN-γ inhibe diferenciación Th2 y Th17

¿Cuál es la función principal de los linfocitos Th1?

Activar macrófagos para destruir microbios intracelulares mediante activación clásica (M1).

Permiten la utilización de: 

Óxido nítrico (NO)

Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Enzimas lisosómicas

¿Qué citocinas Th1 contribuyen a la inflamación y al control de la respuesta?

• TNF: reclutamiento de leucocitos e inflamación

• IL-10: retroalimentación negativa que limita activación Th1

1. Qué ocurre en personas con deficiencias en IFN-γ, IL-12, CD40L o STAT1?

2. ¿Qué riesgo existe con la activación excesiva de Th1?

1. Presentan susceptibilidad a infecciones intracelulares (micobacterias, Salmonella, Pneumocystis jirovecii).

2. Puede causar lesión tisular y contribuir a enfermedades inflamatorias crónicas.

Interferon y - Generalidades

Definición / Generalidades

• Principal activadora de macrófagos.

• También llamado IFN inmunitario o tipo II.

• No es una citocina antiviral potente; su función principal es activar linfocitos efectores.

• Proteína homodimérica de la familia de citocinas tipo II.

• Producida por: Th1 (CD4⁺), ILC, NK, T CD8⁺.

Inmunidad innata:

• Linfocitos NK secretan IFN-γ ante ligandos de células infectadas o estresadas, o por IL-12.

Inmunidad adaptativa:

• Linfocitos T producen IFN-γ tras reconocer antígeno, potenciado por IL-12 e IL-18.

Receptor y señalización:

• Receptores: IFNγR1 e IFNγR2 → dimerización → activación de JAK1/JAK2 → fosforilación de STAT1 → transcripción de genes efectores.

Funciones principales de IFN-y

• Activación clásica de macrófagos (M1): muerte de microbios fagocitados.

• Polarización Th1: promueve Th1 e inhibe Th2/Th17.

• Mejora presentación de antígeno: aumenta MHC, proteosoma y coestimuladores B7 en APC.

• Amplificación de la respuesta inmune: activa macrófagos y DC para producir TNF, IL-1, quimiocinas, IL-12, reforzando el desarrollo Th1.

1. Otra citoquina producida por los linfocitos TH1 que contribuye al reclutamiento de leucocitos y aumenta la inflamación:

2. Los linfocitos Th1 son también fuentes de ______ que actúa, sobre todo, inhibiendo las DC y los macrófagos, y así suprime la activación Th1. Este es un ejemplo de asa de retroalimentación negativa en las respuestas del linfocito T.

1. TNF

2. IL-10

¿Qué células activan los macrófagos por la vía clásica?

Los linfocitos T CD4⁺ Th1 mediante IFN-γ y la interacción CD40L-CD40.

¿Qué factores de transcripción se activan en los macrófagos durante la activación clásica?

NF-κB, AP-1 y STAT1.

¿Qué enzimas y moléculas microbicidas se producen en los macrófagos M1?

Sintasa inducible de óxido nítrico (iNOS), óxido nítrico (NO), especies reactivas de oxígeno (ROS) y enzimas lisosómicas.

¿Cómo refuerzan los macrófagos M1 la respuesta inmune celular?

: Aumentando la expresión de moléculas MHC clase II, coestimuladores y citocinas como IL-12, que promueven la diferenciación de linfocitos T.

Activación clásica de macrófagos (M1)

• Mediada por linfocitos Th1 mediante CD40L-CD40 y IFN-γ.

• Las señales activan factores de transcripción: NF-κB, AP-1 y STAT1.

• Resultado:

• aumento de enzimas microbicidas como iNOS, producción de NO y ROS, y activación lisosómica.

• También potencia la función como células presentadoras de antígeno (APC) y la secreción de citocinas proinflamatorias (TNF, IL-1).

Parea:

1. Secreción de citocinas (TNF, IL-1, IL-12 y quimiocinas)

2. Produccion de especies ROS, NO y aumento de enzimas lisosomicas

3. Mayor expresion de coestimuladores b7 y moleculas MHC

a. Muerte de microbios en los fagolisomomas (funcion efectora de los macrofagos)

b. TNF, IL-1, quimiocinas → reclutamiento de leucocitos (inflamación); IL-12: Diferenciación a Th1 por producción de IFN-y

c. Aumento de la activación de linfocitos T (amplificación de la respuesta de los linfocitos T)

1. Secreción de citocinas (TNF, IL-1, IL-12 y quimiocinas): TNF, IL-1, quimiocinas → reclutamiento de leucocitos (inflamación); IL-12: Diferenciación a Th1 por producción de IFN-y

2. Producción de especies ROS, NO y aumento de enzimas lisosómicas: Muerte de microbios en los fagolisomomas (funcion efectora de los macrofagos)

3. Mayor expresion de coestimuladores b7 y moléculas MHC: Aumento de la activación de linfocitos T (amplificación de la respuesta de los linfocitos T)

Diferenciación Th2

• Inductores: helmintos y alérgenos.

• Citocinas promotoras: IL-4 (principal), IL-25, IL-33 y TSLP.

• Fuentes iniciales de IL-4: linfocitos T activados, mastocitos y células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), epitelio.

• Vías de señalización:

  • IL-4 → activa STAT6 → induce GATA3.

  • GATA3 promueve la expresión de IL-4, IL-5 e IL-13, y bloquea la diferenciación Th1 al inhibir la cadena del receptor de IL-12.

• Mecanismo de retroalimentación positiva: la IL-4 producida por los Th2 amplifica su propia diferenciación y suprime la vía Th1/Th17.

Citocinas efectoras de la Th2 y funciones principales

a. IL-4: Estimula el desarrollo Th2 al activar STAT6 para inducir la expresión GATA3 → secreción IL-4,5 y 13.

b. IL-5: Activa y estimula la proliferación de eosinófilos, esenciales para eliminar helmintos.

c. IL-13: participan en la inmunidad de las barreras mucosas con la IL-4, inducen una vía alternativa de activación del macrófago e inhiben la activación clásica del macrófago mediada por el linfocito T

Resultado funcional de la respuesta Th2

• Eliminación de parásitos multicelulares no fagocitables (helmintos).

• Activación de macrófagos M2, que participan en la reparación tisular y la resolución de la inflamación.

• Promoción de reacciones alérgicas mediadas por IgE y mastocitos.

• Inhibición de la activación clásica del macrófago (Th1) y de las respuestas inflamatorias mediadas por IFN-γ.

IL-4

• Inductora y efectora de Th2.

• Fuentes: Linfocitos TCD4+, ICL2, Mastocitos

• Receptores: IL-4Rαγc envía señales a través de la vía JAK-STAT y IRE2

• Estimula el cambio de isotipo en linfocitos B hacia IgE e IgG4 (en humanos).

• Participa en la activación alternativa de macrófagos (M2) junto con IL-13.

• Favorece el peristaltismo intestinal y la secreción de moco.

• Promueve el reclutamiento de eosinófilos al aumentar moléculas de adhesión y quimiocinas.

Interleucina 13

• Similar a IL-4; comparte el receptor IL-4Rα.

• Fuente: Th2, ILC2 y Leococitos

• Incrementa la secreción mucosa y el peristaltismo, reforzando la inmunidad de barrera.

• Participa en la defensa antiparasitaria y en procesos de la inflamación alérgicas.

• NO participa en la diferenciación Th2

Interleucina 5

• Activa y estimula la proliferación de eosinófilos maduros, esenciales para eliminar helmintos.

• Fuente: TH2 y ILC2

• Receptor: Heterodímero compuesto de una cadena α única y de una cadena β común (βc), que es también parte de los receptores para la IL-3 y para el factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

• Sirve de nexo principal para la activación del linfocito T y la inflamación eosinófila

¿Cuál es la función principal de los linfocitos Th2?

Activar mecanismos mediados por IgE, eosinófilos y mastocitos para combatir helmintos y promover la reparación tisular.

¿Qué citocina induce la diferenciación de los linfocitos Th2?

La IL-4, que actúa a través de STAT6 y GATA3.

¿Qué citocinas son producidas por los linfocitos Th2?

IL-4 - Induce diferenciacion Th2, Induce el cambio de clase de inmunoglobulina hacia IgE y IgG4.

IL-5 - Activar y reclutar eosinófilos para destruir helmintos.

IL-13 - Estimula la secreción de moco y el aumento del peristaltismo intestinal.

¿Qué tipo de macrófagos activa la IL-4 junto con la IL-13 en Th2?

Los macrófagos M2 (activación alternativa), relacionados con la reparación tisular.

¿Qué tipo de respuesta inhibe la vía Th2?

La respuesta Th1 y la activación clásica del macrófago mediada por IFN-γ.

¿Cuál es la diferencia entre la activación clásica y la activación alternativa de los macrófagos?

• Activación clásica (M1) en Th1: inducida por IFN-γ y LPS. Produce citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF, IL-12, Il-23) y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Su función principal es eliminación de microbios intracelulares y promoción de inflamación (Acciones microbicidas contra bacterias y hongos)

• Activación alternativa (M2) en TH2: inducida por IL-4 y IL-13. Produce Il-10 y TGF-B Estimula enzimas reparadoras, síntesis de colágeno y fibrosis (Efectos antiinflamatorios, reparacion de heridas y fibrosis)

¿Cuál es la función principal de los linfocitos Th17?

Los linfocitos Th17 participan principalmente en la defensa contra bacterias extracelulares y hongos, mediante el reclutamiento de neutrófilos y el mantenimiento de la integridad epitelial.

¿Qué citocinas participan en el desarrollo y acción de Th17?

• Citocinas inductoras:

  • IL-6, IL-1β y IL-23: producidas por células dendríticas y macrófagos tras el reconocimiento de bacterias y hongos.

  • TGF-β: aunque generalmente antiinflamatoria, en presencia de IL-6 o IL-1 promueve la diferenciación Th17.

• Factores de transcripción:

  • RORγt (codificado por RORC): regula la expresión de los genes característicos de esta subpoblación.

  • STAT3: activado principalmente por IL-6, coopera con RORγt para inducir el fenotipo Th17.

• Citocinas efectoras:

  • IL-17: induce inflamación rica en neutrófilos, quimiocinas (IL-8, TNF) y defensinas.

  • IL-22: mantiene la barrera epitelial y estimula la regeneración tisular.

  • IL-21: amplifica la respuesta Th17 y activa linfocitos B y NK.

  • La IL-23 no induce directamente la diferenciación, pero mantiene y expande los linfocitos Th17 ya generados.

Funciones de los linfocitos Th17

• Inducción de inflamación neutrofílica (IL-17A y IL-17F):

  • Estimulan la producción de quimiocinas (como IL-8) y factores de crecimiento hematopoyético (como G-CSF) que reclutan y activan neutrófilos.

  • Promueven la eliminación de bacterias extracelulares y hongos fagocitados por neutrófilos.

• Fortalecimiento de la barrera epitelial (IL-22):

  • Estimula la producción de defensinas y otras proteínas antimicrobianas.

  • Favorece la regeneración epitelial y la reparación tisular tras lesiones.

• Regulación autocrina y cooperativa (IL-21):

  • Refuerza la diferenciación y expansión de linfocitos Th17.

  • Participa en la activación de linfocitos B y formación de centros germinales.

Familia y estructura de IL-17

• Familia IL-17: Comprende seis citocinas estructuralmente relacionadas; IL-17A y IL-17F son las más funcionales.

• Productores de IL-17A: Linfocitos Th17, ILC3, linfocitos T γδ y CD8⁺.

• Receptores: Multiméricos, ampliamente expresados; activan NF-κB y otros factores de transcripción.

• Función principal: Nexo entre inmunidad adaptativa y respuesta inflamatoria innata; intensifica y prolonga la inflamación.

• Acción sobre neutrófilos:

  • Induce inflamación rica en neutrófilos.

  • Estimula producción de IL-8, TNF y G-CSF.

  • Potencia migración, proliferación y actividad fagocítica de neutrófilos.

• Producción de péptidos antimicrobianos: Estimula defensinas y otras sustancias defensivas en células epiteliales.

IL-22

• Mantiene integridad epitelial, estimula reparación y péptidos antimicrobianos; puede contribuir a inflamación patológica.

• Asociada a Th17

IL-21:

-Regula linfocitos B, T y NK, promueve centros germinales y respuestas de anticuerpos, aumenta proliferación y función efectora de células T CD8⁺ y NK.

-Asociada a TH17

Th9

• Se generan en presencia de TGF-β e IL-4.

• Producen principalmente IL-9, abundantes en piel y mucosas.

• Activan mastocitos y participan en:

  • Enfermedades alérgicas (asma, dermatitis atópica).

  • Defensa frente a parásitos.

Th22:

• Se generan en presencia de IL-22, pero no IL-17.

• Funciones similares a IL-22 de Th17:

  • Mantener integridad epitelial.

  • Estimular reparación tisular.

  • Promover producción de péptidos antimicrobianos.

• Su rol exacto en la defensa del hospedador y enfermedades inmunitarias es menos claro.

Los linfocitos mejor definidos son los linfoci­tos T γδ, los linfocitos T NK (NKT) y los linfocitos T invariantes asociados a mucosas (MAIT, mucosa-associated invariant T cells) tienen en comun que:

• Reconocen un número limitado de antígenos, muchos no peptídicos.

  • Receptores tienen una diversidad limitada, que pueden responder no a péptidos, sino que a citocinas secretadas por lesión tisular

• No dependen de moléculas clásicas MHC I/II para su activación.

• Actúan como un puente entre inmunidad innata y adaptativa.

• Abundan en epitelios, especialmente tubo digestivo.

• Clasificados como: Linfocitos T productores de citocinas no CD4/CD8

Funciones comunes de Linfocitos T productores de citocinas no CD4/CD8

• Defensa temprana frente a microbio en epitelios antes de que se hayan desarrollado las respuestas adaptativas

• Vigilancia de células estresadas o infectadas.

• Producción de citocinas que modulan respuestas adaptativas posteriores.

Linfocitos T γδ

• Expresan TCR γδ (distinto de αβ de CD4/CD8).

• Representan <5% de todos los linfocitos T, pero son abundantes en epitelios de algunos animales.

• Reconocen antígenos no peptídicos y no MHC-restringidos, como fosforilados o lípidos microbianos.

• Funciones:

  • Producción de citocinas (p. ej., IL-17).

  • Eliminación de células infectadas o dañadas.

• Rol en la protección temprana frente a microbios en epitelios; su eliminación en modelos animales produce déficit moderado de inmunidad.

Linfocitos T NK (NKT)

• Expresan marcadores de linfocitos NK y TCR α con diversidad limitada (iNKT).

• Reconocen antígenos lipídicos presentados por moléculas CD1.

• Funciones:

  • Producción rápida de citocinas (IL-4, IFN-γ).

  • Apoyo a linfocitos B en respuesta a antígenos lipídicos.

  • Mediación de respuestas innatas frente a patógenos lipídicos (p. ej., micobacterias).

Linfocitos T invariantes asociados a mucosas (MAIT)

• Expresan TCR αβ invariante (Vα7.2-Jα33).

• Reconocen metabolitos microbianos de riboflavina presentados por MR1.

• Mayoría son CD8+ y abundan en sangre, hígado y tubo digestivo.

• Funciones:

  • Secreción de IFN-γ y TNF.

  • Citotoxicidad frente a células infectadas.

  • Actúan como barrera frente a microorganismos que cruzan la mucosa intestinal.