Klinische studies in de oncologie

Prof. Prenen - 1e Ma BMW ('23-'24) - moleculaire oncologie

Hoe lang duurt de ontwikkeling van een medicijn?

15 jaar van drug discovery tot op de markt

Wat is de rol van EMEA/FDA?

Goedkeuren van medicatie op Europees/Amerikaans niveau → gaat dan nog langs individuele landen

• mening over toelating van medicatie

• database bijhouden van klinische studies

• zorgen er voor dat good clinical principles worden toegepast

Wat is informed consent?

Studie uitleggen aan deelnemer → moeten schriftelijke goedkeuring geven

Wat zijn de verschillende stappen in drug discovery?

1. target selection

2. lead discovery

3. medicinale chemie

4. in vitro studies

5. in vivo studies

6. klinische trials

definitie van klinische trials:

een verzameling van procedures in medisch onderzoek en drug development om de veiligheid en werkzaamheid van nieuwe medicatie te testen

Wat is er nodig voor de first time in man?

IND application = investigational new drug application

• resultaten van preklinische testen

• beschrijving van productie proces

• toxiciteit testen

• hoe klinische studie zal uitgevoerd worden

Wat zijn de verschillende fases van klinische studies?

fase 0: proof-of-concept

fase 1: dosis bepaling

fase 2: veiligheid , tolerantie, werkzaamheid

fase 3: relatieve werkzaamheid

fase 4: post marketing → zeldzame of long term bijwerkingen detecteren

Wat houdt fase 0 klinische trial in?

• zeer lage dosis → geen therapeutisch effect

• testen verschillende drug kandidaten om beste PK parameter in mensen te ontdekken

Wat zijn de primaire en secundaire doelen van fase 1 studie?

Primair

• identificatie van dose-limiting toxicity: onaccepteerbare toxiciteit, standaardisering m.b.v. CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

• bepalen van dosis voor fase 2: RP2D/RPTD/RD

Secundair

• veiligheidsprofiel

• PK

• PD

• medicatie interacties

• voedsel interacties

Wat zijn de MAD en MTD?

MAD = maximum adminstered dose

MTD = maximum tolerated dose

Wat zijn PK en PD?

PK = pharmacokinetics

= wat lichaam doet met medicijn (ADME)

PD = pharmacodynamics

= wat medicijn doet met lichaam

Hoe wordt de dosisconversie van proefdieren naar mens gedaan?

correlatie tussen LD10 en maximum tolerated dose in mensen wanneer genormaliseerd tot mg / m²

Wat is het verschil tussen DLT (dose limiting toxicity) bij intermittent dosing vs chronisch doseren?

Bij intermittent dosing is de treshold voor dose limiting toxicity hoger omdat de patiënt tussen doseringen kan rusten en herstellen. Vaak gaat het om cytotoxische compounds.

Bij chronische inname is treshold voor DLT lager

Wat zijn de beperkingen bij veiligheidsbepaling in fase 1 klinische trial?

• chronische toxiciteit niet te onderzoeken

• zeldzame toxiciteit niet te zien → te kleine studiepopulatie

• cummulatieve toxiciteit niet te zien

Wat is het 3+3 design?

= dosis escalatie methode

Je start met 3 proefpersonen op dosis 1 → alle 3 goede outcome → 3 nieuwe proefpersonen bij dosis 2 → alle 3 goede outcome → 3 nieuwe proefpersonen bij dosis 3 → 1 slechte outcome en 2 goede → voeg nog eens 3 nieuwe proefpersonen bij dosis 3 → 3 goede outcomes → 3 nieuwe proefpersonen bij dosis 4 → 3 goede outcomes → 3 nieuwe proefpersonen bij dosis 5 → 2 slechte outcomes en 1 goede = 2/3 vertoont slechte outcome → ga terus naar dosis 4

Wat is de OBD (optimal biological dose)?

De dosis die geassocieerd is met een vooraf gespecifieerd gewenst effect op een bepaalde biomerker.

Wat is het verschil tussen fase 1 studiepopulatie tussen niet oncologische en oncologische studies?

Niet oncologisch: homogene groep van gezonde proefpersonen, geen voordelen, financiële compensatie, behandeling in gespecialiseerde unit → volledige controle over experimentele condities

Oncologisch: heterogene groep van terminale kankerpatiënten met co-morbiditeiten, behandeling in gewone klinische setting → weinig controle over experimentele condities, geen financiële compensatie

Wat is ECOG?

Eastern cooperative oncology group

Tabel die een score geeft aan hoe het gaat met de patiënt (activiteit etc.)

0 = volledig actief zoals pre-ziekte

4 = volledig “gehandicapt”, moet in bed/stoel blijven

Wat zijn de RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) criteria in vaste tumoren?

Max. 5 lesies meten, optelsom van responsen in alles lesies

• Complete respons: alle target lesies zijn verdwenen

• Partiële respons: 30% afname in som van langste dimensie van target relatief tot baseline meting

• Progressieve ziekte: toename van min. 20% in som van langste dimensie van target lesies

• Stabiele ziekte: afname van tumor <30% of toename van <20%

Verschil fase 1 klinische trials tussen cytotoxische medicatie en immuuntherapie/doelgerichte therapie?

Cytotoxische medicatie: hoogste veilige dosis is waarschijnlijk het meest werkzaam

Immuuntherapie/doelgericht: therapeutisch actief onder toxische dosis

Waarvoor dient een fase 2 klinische trial?

50-300 patiënten

• veiligheid

• werkzaamheid!

• toxiciteit

• medicatie interactie

Waarvoor dient een fase 3 klinische trial?

250-1000 patiënten

• vergelijken met standaardbehandeling → niet altijd bij oncologie als men overtuigd is dat de nieuwe drug beter werkt

• veiligheid, werkzaamheid

Wat zijn de endpoints bij oncologische klinische trials? Voor -en nadelen?

• time to “event”

• time to progression, ook inclusie van dood door kanker

• progression free survival: endpoint = progressie / dood

  • + : zegt iets over controle, sensitief, invloed op overleving, levenskwaliteit, geen effect van andere doodsoorzaken

  • - : subjectief, bias

• overall survival: dood door elke oorzaak

  • + : objectief, meaningful

  • - : late meting, grote populatie nodig, 2e lijnsbehandeling heeft invloed, andere risico’s mee gecalculeerd, geen korte termijn voordelen

• time to response

  • + : vroege meting, makkelijk, biologische activiteit, blinde controle

  • - : stabilisatie niet, vaak error of bias, zegt niets over overleving