Biopharmacy 102

Dlaczego niektóre tabletki o przedłużonym uwalnianiu stosuje się 2 razy dziennie a inne raz?

* częstotliwość stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu zależy od wartości czasu połowicznego rozpadu zastosowanej substancji leczniczej (czas działania leku determinowany jest przez czas jego obecności w organizmie w formie aktywnej)
* kapsułki/tabletki z chlorkiem potasu o przedłużonym uwalnianiu– celowo podaje się nawet do 4 razy dziennie (uwalniają jony potasowe powoli, zatem zmniejsza się ich drażniący wpływ na żołądek)

Porównanie uwalniania z maści zawiesiny na podłożu wazelinowym z

chlorowodorkiem lidokainy oraz hydrożelu, w którym jest rozpuszczona. Jak to

wpływa na uwalnianie, wykres uwalniania, co szybciej, dlaczego?

* szybciej zachodzi uwalnianie z żelu z chlorowodorkiem lidokainy, niż z maści z chlorowodorkiem lidokainy na podłożu lipofilowym (szybkość uwalniania rośnie w szeregu: maść lipofilowa < krem o/w < żel)
* szybciej zachodzi uwalnianie z roztworu (żel), niż z zawiesiny (maść lipofilowa) (w roztworze substancja jest od razu w całości rozpuszczona i zdolna do uwolnienia, natomiast substancja zawieszona ulega uwalnianiu proporcjonalnie do stężenia jej frakcji rozpuszczonej)

Jakie czynniki mają wpływ na dostępność farmaceutyczną s.leczniczej z preparatów aplikowanych na skórę?

- rozpuszczalność s.leczniczej w podłożu

\- rozpuszczalność s.leczniczej w płynie akceptorowym (płyn akceptorowy - woda)

\- współczynnik podziału s.leczniczej między podłoże a wodę

\- lepkość podłoża

\- zdolność podłoża do absorpcji wody

Wzór Boguskiego, co oznacza Cs i jak na ten parametr możemy wpływać/co na

niego wpływa

dC/dt – szybkość rozpuszczania

K – współczynnik proporcjonalności

S – powierzchnia substancji rozpuszczanej mająca kontakt z rozpuszczalnikiem

Cs – stężenie substancji rozpuszczanej w warstwie nasyconej

Cr – stężenie substancji rozpuszczanej w głębi roztworu po czasie t

Cs – na ten parametr wpływa kształt i wielkość cząsteczki rozpuszczanej substancji. Rozdrabniając cząsteczki zwiększa się ich powierzchnię oraz zmienia geometrię cząsteczki. Ze wzrostem rozdrobnienia substancji wzrasta również krzywizna rozdrobnionych cząstek, co przyczynia się do

powstania warstwy nasyconej o większym stężeniu Cs.

alternatywne drogi podania leków

\-pozajelitowe (dożylne, domięśniowe, podskórne)

\-doodbytnicze

\-na błony śluzowe (do jamy ustnej- dopoliczkowe, podjęzykowe, podpoliczkowe; donosowe;

dopochwowe)

\-na skórę i przezskórne

\-inhalacyjne

\-implanty

Na wykresie porównać dostępność biologiczną kapsułki miękkiej i tabletki

niemodyfikowanej z tą samą dawką tej samej substancji leczniczej. Wykazać różnice

w wyznaczonych parametrach i dlaczego różnice mogą w praktyce nie występować.

Kapsułki miękkie posiadają płynne wypełnienie, w którym znajduje się substancja lecznicza.

Kapsułka szybko rozpada się po dotarciu do żołądka i uwalnia substancję leczniczą w postaci roztworu, co sprawia, że wchłanianie zachodzi szybciej niż z tabletki, która potrzebuje więcej czasu na rozpad, rozpuszczenie i uwolnienie substancji leczniczej.

Początek działania występuje szybciej po podaniu kapsułki miękkiej niż tabletki.

Po podaniu kapsułki osiągane Cmax jest większe niż w przypadku tabletki, a także szybciej jest osiągane Tmax.

Stopień wchłaniania (AUC) substancji leczniczej w postaci kapsułek i tabletek jest równoważny.

Jakie procesy wpływają na stężenie leku wokół receptora i w jaki sposób?

\n ● Miejscem działania leku jest komórka, kompartment komórkowy lub kanał jonowy w błonie komórkowej, gdzie dochodzi do do oddziaływania pomiędzy substancją czynną a receptorem.

Aby lek zadziałał musi znaleźć się w pobliżu receptora w stężeniu przekraczającym MEC.

● Efekt obserwowany w wyniku oddziaływania leku z receptorem jest rezultatem: ●zmian w przepuszczalności błon biologicznych,

●ingerencji w mechanizmy transportu przez kanały jonowe

● wpływu na działanie enzymów.

Procesy, które wpływają na stężenie leku wokół receptora:

➔ wchłanianie - im więcej substancji się wchłonie, tym więcej może związać się z

receptorem,

➔ dystrybucja - substancja musi być dostarczona w miejsce receptora,

➔ metabolizm - jeżeli substancja zostanie transformowana, to mniej substancji połączy się z receptorem,

➔ wiązanie leku z białkami - tylko wolna forma leku może się związać z receptorem

Aparaty do badania uwalniania z maści

● teflonowa komora ekstrakcyjna typu VanKel,

● aparat wg Mutimer,

● komora dializacyjna.

Badanie uwalniania maści opiera się na ocenie zdolności dyfuzji s.l. z podłoża do płynu akceptorowego (woda lub bufor pH 5-7). Między maścią a płynem akceptorowym obecna jest membrana, która nie hamuje dyfuzji s.l., a jedynie zapobiega mieszaniu się płynu akceptorowego z maścią. Ważne jest mieszanie płynu akceptorowego, aby likwidować warstwę graniczną. Badanie prowadzi się w temp. 37\*C. W określonych odstępach czasu pobiera się do analizy płyn akceptorowy, oznacza stężenie uwolnionej substancji i określa szybkość tego procesu.

Proces uwalniania s.l. z maści polega na dyfuzji substancji w podłożu i rozpuszczaniu jej w płynie akceptorowym.

Co pozwala ocenić badanie uwalniania z maści?

● powtarzalność procesu technologicznego,

● właściwości fizyczne substancji leczniczej,.

● identyczność subst. pomocniczych,

● różnice w składzie i technologii preparatów handlowych,

● trwałość,

● biorównoważność badanych preparatów.

Badanie uwalniania z TTS:

● metoda wirującego cylindra,

● metoda z komorą ekstrakcyjną,

● metoda z dyskiem nośnym.

Można użyć aparatu łopatkowego do badania dostępności farmaceutycznej z tabletek, na którego dnie umieszcza się dysk nośny z badanym systemem.

Jako płyn do uwalniania służy najczęściej bufor pH 6,0-6,8.

Badanie prowadzi się przez 24h albo nawet przez krótszy czas.

Celem badania jest udowodnienie powtarzalności serii ( a nie korelacja in vitro-in vivo).

Jaki wpływ ma pH na uwalnianie substancji z tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Jaki inny parametr uwzględnia się w badaniach z użyciem płynów fizjologicznych?

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu – brak wpływu pH na uwalnianie

Tabletki konwencjonalne – substancja uwalnia się w kwaśnym pH, często brak wpływu pH na uwalnianie

Tabletka dojelitowa – substancja uwalnia się w pH obojętnym, zmiana pH żołądka po posiłku lub przy stosowaniu środków alkalizujących może spowodować uwolnienie substancji leczniczej w żołądku

(drażnienie, unieczynnienie)

Tabletka celowana do okrężnicy - brak wpływu pH na uwalnianie, gdy otoczka wielocukrowa rozkładana przez bakterie.

Parametru brane pod uwagę w badaniach uwalniania:

● pH płynu akceptorowego,

● temperatura,

● szybkość obrotu mieszadła/koszyczka lub szybkość przepływu,

● objętość płynu akceptorowego,

● czas prowadzenia badania.

Profil stężeń po podaniu i.m. Co wpływa na wchłanianie po podaniu i.m i podskórnym. Nanieść na wykres z oznaczeniem punktów na osi.

Na wchłanianie leku podanego domięśniowo wpływa postać leku. Podając lek w formie

zawiesiny bądź roztworu olejowego uzyskuje się przedłużone działanie leku.

Na szybkość wchłaniania po podaniu domięśniowym, wpływ ma ciśnienie osmotyczne podanego roztworu. Szybszemu wchłanianiu ulegnie roztwór hipoosmotyczny, gdyż woda zacznie przemieszczać się do okolicznej tkanki na zasadzie osmozy, co sprzyja szybszemu wchłanianiu się substancji do krwiobiegu. Na wchłanianie wpływa również objętość wstrzykiwanego roztworu. Szybkość wchłaniania zależy także od szybkości przepływu krwi i limfy w okolicach wstrzyknięcia. Na wchłanianie mają wpływ właściwości substancji i możliwość wystąpienia zjawiska wytrącenia substancji z roztworu in situ. Znaczenie ma również lipofilność substancji, stopień jonizacji, masa cząsteczkowa, a także zdolność substancji do wiązania z białkami.

Jakie czynniki mają wpływ na podanie podskórne?

* postać fizyczna preparatu
* wielkość cząstek w zawiesinie
* substancje pomocnicze
* lipofilność substancji
* masa cząsteczkowa
* zdolność substancji do wiązania z białkami
* szybkość przepływu krwi

co to jest równoważność farmaceutyczna

Równoważnymi farmaceutycznie środkami farmaceutycznymi są takie, które zawierają w tej samej postaci leku ten sam środek leczniczy w odpowiedniej dawce molowej, spełniający zdefiniowane normy i które są przeznaczone do podawania tą samą drogą.

Równoważność farmaceutyczna **nie gwarantuje równoważności terapeutycznej**, gdyż różnice w zakresie substancji uzupełniających i procesu produkcyjnego mogą (niekiedy) powodować różnice w działaniu leczniczym podanego leku.

co to jest równoważność biologiczna?

Równoważnymi biologicznie są dwa środki farmaceutyczne, jeśli są równoważne **farmaceutycznie**, a ich d**ostępności biologiczne po podaniu w tej samej dawce molowej są na tyle podobne** (nie różnią się statystycznie znamiennie), że można oczekiwać od obu środków farmaceutycznych wywołania zasadniczo **takich samych efektów terapeutycznych** (klinicznych).

Jakie są drogi wchłaniania przez skórę?

Wyróżnia się dwie drogi wchłaniania substancji egzogennych przez skórę: drogę transepidermalną - przez warstwy komórek warstwy rogowej naskórka (stratum corneum) oraz drogę transfolikularną — przez

przydatki skóry (przewody potowe, gruczoły

łojowe i mieszki włosowe).

z czego zbudowany jest naskórek?

W przeciwieństwie do skóry właściwej naskórek ma budowę komórkową i wykazuje znaczną aktywność metaboliczną. Składa się z uło­żonych warstwowo keratynocytów, powstających w wyniku ciągłych podziałów komórek war­stwy podstawnej. Wraz ze zbliżaniem się do po­wierzchni skóry ulegają one spłaszczeniu i pod­legają procesowi keratynizacji. W jego wyniku komórka obumiera. Proces przemieszczania się keratynocytów od warstwy podstawnej do mo­mentu złuszczania na powierzchni skóry trwa od 2 do 4 tygodni. W efekcie keratynizacji powstaje warstwa rogowa -

strefa martwych ko­mórek, stratum corneum, złożona z około 15-20 warstw. Jest to najważniejsza bariera w przeni­kaniu leków przez skórę. Martwe, pozbawione jąder

keratynocyty zbudowane są głównie

z białka alfa-keratyny. Mogą zawierać od 10 do 80% wody, a grubość warstwy uzależniona jest od stopnia uwodnienia. Spłaszczone komórki warstwy rogowej są ściśle ułożone, ale znajdują się między nimi przestrzenie międzykomórkowe wypełnione lipidami ułożonymi w uporządkowane struktury laminarne, których jednostką podstawową jest podwójna warstwa lipidowa. Lipidy warstwy rogowej to głównie ceramidy, cholesterol i jego estry, kwasy tłuszczowe oraz triglicerydy.

Jak działają promotory sorpcji?

wnikają do warstwy rogowej i zwiększają jej przepuszczalność głównie przez zaburzenie układu lipidów.

cechy idealnego promotora: szybko przenika do warstwy rogowej i ulega tam czasowej kumulacji, wywołuje odwracalne zmiany w przepuszczalności, nieaktywny farmakologicznie, nietoksyczny, niedrażniący, nieuczulający, nie wchodzi w interakcje z innymi składnikami, organoleptycznie akceptowalny (bezbarwny, bezwonny)

Przykłady: alkohole (etanol), glikole (glikol propylenowy), nienasycone kwasy tłuszczowe (kwas olejowy), terpeny (mentol).

Rzadziej: surfaktanty, azon, sulfotlenki

Dlaczego jest większą barierą warstwa rogowa naskórka niż błona

śluzowa podpoliczka?

\n Przez błonę śluzową policzka wchłanianie następuje szybciej, ponieważ obszar

wyścielający policzek zbudowany jest z nabłonka NIEROGOWACIEJĄCEGO

Biorównoważność – warunki zwolnienia z badań, wtedy w jakich warunkach przeprowadzać dla tych 2 preparatów

Biorównoważność jest to metoda pozwalająca wykazać że porównywane preparaty wykazują taką samą, zasadniczo podobną, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.

Biorównoważność wykazuje się poprzez określenie biodostępności i dostępności

farmaceutycznej dla obu preparatów. Aby uznać leki za biorównoważne określa się

wartości AUC, Cmax i czasem tmax. Następnie wyznacza się wartość średnią wraz z odchyleniami standardowymi, a potem porównuje się te parametry z wynikami dla leku referencyjnego. Wyniki (AUC, Cmax) dla leku badanego muszą zawierać się w przedziale 0,8-1,25 wartości dla leku odniesienia. Badania biorównoważności wykonuje się zazwyczaj na minimum 12 osobowej grupie badanej. Badanie dostępności farmaceutycznej dla badanej substancji polegające głównie na wykreśleniu krzywej %dawki uwolnionej w zależności od czasu t również powinna się pokrywać. Oznacza to że w warunkach in vitro uwalnianie substancji leczniczej w badanym preparacie zachodzi tak samo jak dla leku referencyjnego. krzywe uwalniania uważa się za zasadniczo podobne gdy współczynnik różnicy f1 przyjmuje wartości 0-15 (im niższe tym lepiej), a współczynnik podobieństwa f2 wartości 50-100 (im wyższe tym lepiej)

Tabletki o niemodyfikowanym uwalnianiu i przedłużonym, takie same dawki – wykres z jednostkami, dlaczego AUC takie same? Wytłumaczyć różnice w Cmax i Tmax

Różnice w Cmax i Tmax między tymi tabletkami zależą od ich profili działania i uwalniania.

Tabletki o niemodyfikowanym uwalnianiu rozpadają się głównie w żołądku i uwalniają co najmniej 80% deklarowanej dawki w czasie ok 30-60 min. Z tabletek o przedłużonym uwalnianiu uwalnianie zachodzi stopniowo, na całej długości przewodu pokarmowego (nawet do 12h), stąd różnice w czasie uzyskania maksymalnego stężenia. AUC między nimi

jest takie samo, ponieważ obie tabletki są w tej samej dawce.

Jak zwiększyć wchłanianie cymetydyny (logP 0,79) przez skórę i błony śluzowe jamy ustnej? Co decyduje o ich lipofilowym charakterze?

Zwiększenie przenikania substancji przez skórę

\- zastosowanie promotorów wchłaniania np. etanolu, glikolu propylenowego, które przenikają do warstwy rogowej i zwiększają jej przepuszczalność, głównie poprzez zaburzenie układu lipidów międzykomórkowych

\- specyficzne warunki aplikacji: okluzja, masaż, odpowiednie miejsce aplikacji (cienka, dobrze ukrwiona skóra)

\- metody fizyczne: jonoforeza, elektroporacja, sonoforeza, plastry z mikroigłami - modyfikacje

postaci leku

\- dobór odpowiedniej postaci leku

\n Sposoby zwiększania wchłaniania przez błonę śluzową jamy ustnej

\- miejsce aplikacji w obrębie jamy ustnej ( możliwe sposoby podania leku- podjęzykowe, podpoliczkowe, ustno-gardłowe, okołozębowe; czynnikami anatomicznymi różnicującymi miejsca

wchłaniania są budowa i grubość warstw nabłonkowych- o ich przepuszczalności decyduje stopień zrogowacenia; nabłonek podjęzykowy i nabłonek podpoliczkowy pozbawiony jest struktur zrogowaciałych; nabłonek podjęzykowy jest znacznie cieńszy i dodatkowo bardzo dobrze ukrwiony)

\- wybór postaci leku - zastosowanie postaci farmaceutycznych wykazujących dłuższą adhezję do błony śluzowej jamy ustnej (systemów bioadhezyjnych) , dzięki zawartości polimerów

Co decyduje o lipofilowym charakterze?

Główną barierą skóry jest warstwa rogowa naskórka. O jej silnym charakterze lipofilowym decyduje specyficzna budowa warstwowa lipidów występujących między komórkami keratynocytów.

Lipidy warstwy rogowej to głównie ceramidy, cholesterol i jego estry, kwasy tłuszczowe oraz triglicerydy.

Różnice przy podaniu roztworu i tabletki.

czynniki mające wpływ:

1\. klasa BCS- dla klasy I BCS wchłanianie z tabletki będzie tak samo szybkie jak z roztworu

klasa I BCS- zachodzi szybkie rozpuszczanie i szybkie wchłanianie substancji leczniczej, z powodu szybkiego rozpuszczania nie zauważymy różnicy między dobrze skonstruowaną tabletką a roztworem

klasa II BCS- szybkość rozpuszczania substancji leczniczej jest mniejsza i może warunkować przenikanie (jest czynnikiem limitującym wchłanianie) - od niej będzie zależało jak szybko substancja lecznicza będzie pojawiała się we krwi , na skutek tego będziemy mogli zaobserwować różnice przy

podaniu tabletki i roztworu

2\. miejsce wchłaniania - jeżeli wchłanianie zachodzi w jelitach to czas na uwolnienie z tabletki jest dłuższy

Czemu czasem nie są zauważalne przy podaniu syropu z paracetamolem albo tabletek?

wynika to z przynależności paracetamolu do I klasy BCS czyli paracetamol jest substancją o dobrej rozpuszczalności i dobrej przenikalności - paracetamol szybko się rozpuści i dotrze do jelita cienkiego w postaci roztworu, czyli w formie umożliwiającej zajście dyfuzji biernej w przewodzie pokarmowym, dlatego nie zauważymy tej różnicy

Dlaczego preferowana jest postać leku podawana raz na dobę?

Podawanie leku raz na dobę = zmniejszona częstość dawkowania.

Zmniejszenie częstości dawkowania zapewnia:

\- Jeśli jest to lek o przedłużonym uwalnianiu sumaryczna dawka w postaci leku jest większa, ale jest ona stopniowo uwalniana z postaci leku → osiąga się niższe stężenia we krwi (konwencjonalne tabletki → duże stężenia jednorazowe, szybko spadają); większa wartość AUC (trzeba zadbać, aby nie nastąpiło natychmiastowe uwolnienie całej dawki w jakichkolwiek warunkach)

\-Możliwe jest uzyskanie stałego stężenia leku we krwi bez gwałtownych zmian

\-Podanie leku raz na dobę umożliwia ograniczenie wahań stężenia we krwi, co zmniejsza możliwości wystąpienia działań niepożądanych

\- Podanie leku o przedłużonym uwalnianiu zapewnia działanie również w nocy

\- Poprawne przyjęcie leku raz na dobę przez pacjenta niweluje konieczność pamiętania o

przyjęciu leku kilka razy na dobę w konkretnych porach

Jak badamy przenikalność przez skórę i biorównoważność in vivo. Dlaczego możliwa jest korelacja IVIV ?

Badanie biorównoważności in vivo - badanie dostępności biologicznej (wyznaczenie na

podstawie pomiaru stężeń subst. czynnej we krwi – niekiedy w moczu lub ślinie – poprzez odpowiednie parametry farmakokinetyczne charakteryzujące stopień i szybkość wchłaniania; w niektórych przypadkach może być oceniana na podstawie efektu klinicznego lub farmakologicznego – stężenie glukozy we krwi, ciśnienie, częstość akcji serca). Przedmiotem badania jest przede wszystkim wpływ postaci farmaceutycznej (subst. pomocniczych, technologii) na parametry farmakokinetyczne, które powinny być zgodne z uzyskanymi dla leku oryginalnego.

Badanie przenikalności przez skórę in vivo

preparat jest aplikowany na skórę ochotników lub zwierząt, a jego stężenia we krwi lub innych płynach ustrojowych są oznaczane w określonych punktach czasowych od momentu aplikacji (dla leków o działaniu ogólnym).

Dla leków, dla których nie jest możliwe uzyskanie mierzalnych poziomów we krwi

stosuje się mikrodializę i biopsję oraz metodę tape-stripping. W metodzie mikrodializy

wykorzystuje się umieszczoną pod naskórkiem sondę, przez którą tłoczony jest płyn perfuzyjny. Sonda wykonana jest z półprzepuszczalnej błony dializacyjnej. Sonda

umieszczona jest w skórze właściwej - do płynu dializacyjnego dyfundują substancje,

które przeniknęły przez naskórek - oznacza się ich poziom w płynie. Oprócz tego oznacza

się zawartość substancji pozostałą w naskórku, warstwie rogowej (pozostałości po

wchłonięciu) metodą biopsji (rzadko bo inwazyjna) i tape-stripping (nieinwazyjna,

często) - progresywne zdzieranie warstwy rogowej. Metoda ta polega na pobieraniu warstwy rogowej skóry, przyklejaniu i odklejaniu kolejnych odcinków taśmy adhezyjnej.

Rownoważność terapeutyczna

Lek jest równoważny teraputycznie wobec innego leku, jeśli zawiera tę samą substancję

czynną lub układ chemiczny warunkujący działanie terapeutyczne oraz kliniczne wykazujący taką samą skuteczność i bezpieczeństwo działania, jak produkt, którego skuteczność i bezpieczeństwo ustalono.

Dlaczego stosujemy substancje lecznicze kwasowe w postaci soli?

pH ma wpływ na rozpuszczanie kwasów i zasad

· zastosowanie związku w postaci soli sodowej powoduje przechodzenie jonów Na+ do warstwy dyfuzyjnej i pH warstwy dyfuzyjnej wzrasta, zostaje przesunięta dysocjacja kwasów w kierunku tworzenia jonów niż pozostawania w formie niezdysocjowanej cząsteczki.

↑ ilości jonów kwasu powoduje, że w warstwie dyfuzyjnej szybko zostaje osiągnięte stęż. roztworu nasyconego, co przy dużym gradiencie stęż. przyspiesza przenikanie jonów w głąb roztworu i uwalnianie kolejnych jonów z kryształu... →

↑ szybkości rozpuszczania

· podanie tabletki w formie soli sodowej zmieni pH blisko powierzchni tabletki ale nie zmieni pH w skali makroskopowej – płyn fizjologiczny, spowoduje szybsze rozpuszczenie poprzez zmianę pH warstwy dyfuzyjnej nie wpływając na miejsce podania

Losy kapsułki o przedłużonym uwalnianiu w przewodzie pokarmowym z uwzględnieniem pH i czasu przebywania w przewodzie pokarmowym (Na poszczególnych odcinkach). Od czego zależy czy pacjent ma przyjmować kapsułkę raz czy dwa razy dziennie.

Kapsułka w żołądku ulega rozpuszczeniu i uwalnia peletki (zapewniające przedłużone uwalnianie). W żołądku jest pH 1,5-3 (po posiłku 2-5) i peletki przebywają tam ok. 15min. Peletki ze względu na małe rozmiary mogą przemieszczać się niezależnie od odźwiernika i na całej długości jelita cienkiego są już po 3h (pH 7). Po 12h większość w jelicie grubym wstępującym (pH 5,5-7), a po 24h wszystkie w jelicie grubym zstępującym.

To czy pacjent ma przyjmować lek raz czy dwa razy dziennie zależy od czasu połowicznego rozpadu t1/2.

Wpływ tytoniu na farmakokinetykę

\n Interakcje farmakokinetyczne z dymem papierosowym zachodzą na każdym etapie losów leku w organizmie człowieka, czyli zaczynając od wchłaniania, poprzez dystrybucję, metabolizm a kończąc

na eliminacji. W przypadku interakcji farmakokinetycznych kluczową rolę odgrywają wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, powstające w trakcie spalania tytoniu (benzopiren, benzofluoren, benzoantracen). Ponadto, u osób palących występują patologiczne zmiany w błonie

śluzowej dróg oddechowych oraz w ścianie naczyń krwionośnych skutkując zaburzonym procesem wchłaniania leków podawanych drogą doustną lub wziewną, co przekłada się na ich niepełną skuteczność terapeutyczną. Etap dystrybucji u osób palących jest zaburzony na skutek zwiększonej ilości głównie albumin, czyli białek odpowiedzialnych za wiązanie leku we krwi, przez co dochodzi do obniżenia stężenia aktywnego leku we krwi. Mechanizm biorący udział w większości interakcji między dymem papierosowym, a lekami obejmuje indukcję metabolizmu i ma on najistotniejsze znaczenie kliniczne. Wspominane już wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne obecne w dymie tytoniowym odpowiedzialne są za indukcję wybranych izoenzymów cytochromu P-450, takich jak: CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1 oraz niektórych izoform UDP-glukuronylotransferazy (UGTs) oraz transferazy glutationowej (GST)

Co to jest polimorfizm substancji?

Polimorfizm jest zjawiskiem polegającym na występowaniu związku chemicznego w

dwóch lub kilku postaciach, różniących się między sobą budową właściwościami

fizycznymi. Różnice te mogą dotyczyć:

● twardości,

● gęstości,

● higroskopijności,

● rozpuszczalności oraz szybkości rozpuszczania,

● widma w podczerwieni,

● ciepła rozpuszczania,

● temperatury topnienia i sublimacji,

● koloru,

● dyfrakcji promieni X i właściwości optycznych.

Co to są proleki?

Substancje chemiczne, które farmakodynamicznie są nieaktywne nawet w dużych dawkach, ale które mogą być przekształcone In vivo w aktywne pochodne, toksyny lub substancje o pożądanym działaniu farmakologicznym. Działanie proleku ujawnia się w rezultacie jego metabolizmu przez enzym, zmianę pH lub temperatury.

Cele stosowania proleków

* dostarczenie do mózgu leków działających selektywnie na OUN - zwiększenie wchłaniania - przedłużenie działania - maskowanie toksyczności, efektów ubocznych - obniżenie/zwiększenie rozpuszczalności sub. w wodzie - wyznaczenie celu dla substancji aktywnej - zwiększenie stabilności substancji aktywnej - zwiększenie stabilności chemicznej, fizycznej
* zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej, zapewniające dotarcie substancji aktywnej do struktur docelowych

Przykłady proleków

* lewodopa → dopamina
* prontosil → sulfanilamid
* kodeina → morfina
* enalapril → enelaprylat
* spironolakton → kanrenon

ADME – rozwinąć skróty, jakie czynniki na nie wpływają?

A- (Absorption) wchłanianie- przechodzenie i transportleku z miejsca podania do krwi

przez błony biologiczne

● wielkość cząstek i powierzchnia leku

● rozpuszczalność substancji

● forma krystaliczna

● postać, dawka, droga podania

● ilość i rodzaj substancji pomocniczych

● czas kontaktu z powierzchnia wchłaniania

● wielkość powierzchni wchłaniania

● wartość pH w obrębie obszaru wchłaniania

● ukrwienie obszaru wchłaniania

● interakcje z innymi lekami

● użyte siły kompresji (tabletka)

● składniki otoczek

D

D- (Distribution) dystrybucja-rozmieszczanie substancji leczniczej w organizmie, podział

pomiędzy tkanki czy narządy

● Ukrwienie narządów i tkanek

● Szybkość przepływu krwi

● Przepuszczalność błon

● Różnice wartości pH pomiędzy osoczem a tkankami

● Wielkość cząsteczek

● Wiązanie z białkami osocza oraz z białkami narządów

● Rozpuszczalność i inne właściwości chemiczne

● zdolność przechodzenia przez bariery fizjologiczne np bariera krew-mózg

M

M- (Metabolism) metabolizm- etap określany też jakobiotransformacja, opisując reakcje

prowadzące do powstania takiej postaci chemicznej leku, która może zostać z organizmu wydalona

● powinowactwo substancji leczniczych do poszczególnych enzymów

● efekt pierwszego przejścia

● indukcja enzymatyczna

● bioinaktywacja i bioaktywacja

● wiek

● płeć

● choroby wątroby

● alkohol, używki

● czynniki genetyczne i środowiskowe

E

E- (Excretion) wydalanie- usuwanie leku lub jego metabolitów z organizmu i czynniki na to

wpływające

● właściwości fizykochemicznych,

● wartość pKa,

● rozpuszczalności

Wydalanie przez nerki uwarunkowane jest przez:

● przesączanie kłębuszkowe ( tylko substancje w postaci wolnej, niezwiązanej z białkami)

● aktywne wydzielanie kanalikowe

● bierną i aktywną resorpcję zwrotną (istotna rola to pH moczu i stopień dysocjacji

● związku związki w formie niezjonizowanej

Równanie Noyes-Whitneya – co oznacza Cs, jak możemy na nie wpływać?

Cs to jest stężenie roztworu nasyconego, stężenie w warstwie nasyconej - możemy na nie wpływać zmieniając pH, stosując formy lepiej rozpuszczalne np sole (wynika to z modelu Higuchiego) i tak samo wolniej rozpuszczalnych form wtedy stężenie w warstwie nasyconej będzie mniejsze i będzie zachodziła wolniej rozpuszczalność.

Czynniki technologiczne biofarmacji, Czynniki technologiczne wpływające na

działanie leku.

Czynniki technologiczne:

\- Formy chemiczne (wolny związek, sól, ester, kompleks )

\- Stan krystaliczny

\- Rodzaj postaci leku

\- Właściwości fizyczne postaci

\-Parametry procesów technologicznych

\-ilość i rodzaj użytych sub. pomocniczych

\-zastosowane rodzaje otoczek

\- użyte siły kompresji