CHAPTER 7 – ELECTRICAL EXCITABILITY AND ACTION POTENTIALS

inhoud

1 — potentialen

2 — ionkanalen

1 — POTENTIALEN

soorten potentiaal

• graded potentials = elektrotonische potentialen

• action potentials = AP

graded potentials

• lineair verband tss amplitude en stroom

• gevoelig aan;

  • demping

  • storingen

action potentials

• niet-lineair verband tss amplitude en stroom

• niet gevoelig aan;

  • demping

  • storingen

V_x

• V_x = V₀ * e^(-x/λ)

  • V₀ = startwaarde

  • λ = lengteconstante

lengteconstante (λ)

• λ = sqrt(R_m/R_i) = sqrt(aR_m/2R_i)

  • R_m = ρ_m/2rπ ; weerstand membraan

  • R_i = ρ_i/r²π ; interne weerstand

  • a = straal

    ‎

• afstand waarop je potentiaal gedaald is tot 37% (= 1/e%) van zijn oorspronkelijke waarde

• exponentiële daling

• R_i is meest bepalend voor λ (want r²)

grote λ

• nodig;

  • grote R_m

  • kleine R_i

  • grote straal neuron

• leidt tot verdere verspreiding signaal

probleem axonen

• hebben kleine λ, maar we willen grote λ

• opl; myelinisatie (tot 300x) + knopen Ranvier

  • R_m ↑ ; signaal raakt verder

  • C_m ↓ ; signaal wordt sneller doorgegeven

tijdsconstante (τ)

• τ = R_i * C_m

• tijd waarop je potentiaal gedaald is tot 37% (= 1/e%) van zijn oorspronkelijke waarde

graded potentials vs action potentials — tabel

	graded	action
type	depolariserend hyperpolariserend	depolariserend
amplitude	lineair verband	niet-lineair; alles-of-niets
optellen	ja	nee
drempel	nee	ja (~ -60mV)
propagatie-snelheid	neemt af naarmate je verder gaat	constant
kanalen	ligand-geactiveerd	voltage-geactiveerd

graded potentials vs action potentials — afbeelding

merk op; boogvormig ipv vierkant vanwege capacitaire eigenschappen membraan

graded potentials vs action potentials — afbeelding

actiepotentiaal

• tijdsafhankelijke verandering in V_m

• alles-of-niets

• amplitude = cte; maar verchilt wel van weefsel tot weefsel

principe actiepotentiaal

• membraan depolariseert door bepaald signaal

  • I_Na inwaarts → depolarisatie wordt versterkt → AP

  • I_K uitwaarts → repolarisatie → AP stopt

    ‎

• opm; K werkt trager dan Na = delayed rectifier

I_Na en I_K

• I_Na = m³h * G_Na * (V-E_rev)

• I_K = n⁴ * G_K * (V-E_rev)

‎

• opm; n / m / h verwijzen naar de

  (in)activatiepoortjes (zie verder)

principe actiepotentiaal

strength-duration curve

• kort, maar krachtig

• lang, minder krachtig

• → sterkte x tijd

‎

• chronaxie = min. tijdsduur

• rheobase = min. sterkte

refractaire periode

• absoluut

  • geen nieuw AP mogelijk

  • te veel h-poortjes zijn dicht

• relatief

  • nieuw AP mogelijk, maar drempel-waarde ligt hoger

  • nog voldoende h-poortjes open

I-V-curve

• regio negatieve weerstand

  • positief terugkoppelsysteem

  • Na⁺ - instroom depolariseert membraan nog meer, wat leidt tot nog meer Na⁺ - instroom

neurotoxines (3)

• TTX & STX

  • afkomst;

    • TTX; bacteriën → kogelvis, octopus …

    • STX; dinoflagellaten → algenbloei → schelpdieren

  • blokkeren Na⁺ - kanalen

  • voorkomen depolarisatie, en dus ook AP

    ‎

• TEA

  • synthetisch

  • blokkeert K⁺ - kanalen

  • voorkomt repolarisatie; verlengt AP

drempelwaarde

• houdt 2 zaken in;

  • drempelspanning voor activatie van Na⁺ - kanalen

  • opening van een voldoende aantal Na⁺ - kanalen om een kritische Na⁺ stroom te bereiken die andere repolariserende stromen (open K⁺ kanalen, lekstroom) kan overwinnen om de Hodgkin cyclus op te starten

2 — IONKANALEN

Na⁺ - kanalen & K⁺ - kanalen — poortjes

• Na⁺ - kanalen

  • m-poortje; activatie

  • h-poortje; inactivatie

• K⁺ - kanalen

  • n-poortje; activatie

Na⁺ - kanalen & K⁺ - kanalen — poortjes

• in rust; n en m dicht

n∞

• steady-state activatie

• K⁺ - kanalen

• kans dat n-poortje (activatie) open is bij een bepaald membraanpotentiaal

  ‎

• n∞ = 0 → n-poort dicht (kanaal is inactief)

• n∞ = 1 → n-poort open (kanaal is actief)

m∞

• steady-state activatie

• Na⁺ - kanalen

• kans dat m-poortje (activatie) open is bij een bepaald membraanpotentiaal

  ‎

• m∞ = 0 → m-poort dicht (kanaal is inactief)

• m∞ = 1 → m-poort open (kanaal is actief)

h∞

• steady-state inactivatie

• Na⁺ - kanalen

• kans dat h-poortje (inactivatie) dicht is bij een bepaald membraanpotentiaal

  ‎

• h∞ = 1 → h-poort dicht (kanaal is inactief)

• h∞ = 0 → h-poort open (kanaal is actief)

n∞ , m∞ en h∞ — grafiek

merk op;

• m∞ en h∞ zijn niet samen 100%

• het zijn verschillende en onafhankelijke processen

  • m∞ = m-poortje open → iondoorstroming

  • h∞ = h-poortje dicht → voorkomt openen kanaal na depolarisatie

  • kanaal kan geopend zijn, maar toch inactief door de werking van de inactivatiepoort

belangrijke factoren bij AP (3)

• conductantie voltage (G-V)

• h∞

• RFI = recovery from inactivation

conductantie voltage (G-V)

• G = 1/R = hoe gemakkelijk kan een ion door een kanaal bewegen

• beschrijft hoe de geleidbaarheid van een kanaal verandert bij verschillende voltages

h∞

• steady-state inactivatie

• = hoe snel wordt het kanaal inactief na opening bij een bepaald voltage?

• bepaalt dus de herstelcapaciteit van het kanaal voor de volgende actiepotentiaal

RFI = recovery from inactivation

• tijd die het kanaal nodig heeft om uit de inactieve toestand te komen en weer klaar te zijn om te openen bij een nieuwe depolarisatie

accomodatie

• trage depolarisatie boven de drempel

  • openen activatiepoorten (m-poorten)

  • sluiten inactivatiepoorten (h-poorten)

  • exciteerbaarheid daalt

    ‎

• trage depolarisatie onder de drempel

  • exciteerbaarheid stijgt

directionaliteit AP

• meestal unidirectioneel

• gaat weg van de plaats waar undershoot plaatsvindt; AP kan die nooit overwinnen

voortgeleidingssnelheid (v)

• v = Δx / Δt

• v ~ λ/τ = 1/C_m * sqrt(a/2R_mR_i)

  • a = diameter

    ‎

• afhankelijk van;

  • diameter axon (grote a → grote λ)

  • myeline (λ wordt groter)

voortgeleiding signaal

• dendriet

  • elektrotone signalen komen toe

• axonheuvel

  • ion-kanalen

  • ontstaan AP; alles-of-niets

• axon

  • saltatoire geleiding over knopen Ranvier

ion-kanalen — algemeen

Na_v - kanaal — opbouw

• pseudotetrameer

  • 4 homologe subunits

• 6 transmembranaire segmenten

Na_v - kanaal — opbouw

• 4 β-subunits beïnvloeden;

  • functie

  • modulatie

Na_v - kanaal — types

• CNS = centraal zenuwstelsel

• PNS = perifeer zenuwstelsel

‎

• Nax

  • functie onbekend

  • lijkt op Na-kanaal, maar kan geen Na doorlaten

  • geen voltage-geactiveerd kanaal

Ca_v - kanaal — opbouw

• monomeer

• 6 transmembranaire segmenten

Ca_v - kanaal — kinetische eigenschappen

• membraan depolarizatie; vnl plateau-fase AP

• excitatie-contractie koppeling (spiercontractie)

• excitatie-secretie koppeling (neurotransmitter vrijzetting)

Ca_v - kanaal — types

• Cav1 — L(ong duration)

• Cav 3 — T(ransient); low thershold

• Cav 2

  • N (intermediate - long)

  • P/Q (intermediate - long)

  • R (intermediate)

  ‎

• DHP = ‎dihydropyridine; blokkeren Ca-kanaal

K⁺ - kanaal — opbouw

• tetrameer

• 6 transmembranaire segmenten

K⁺ - kanaal — types

• op basis van eigenschappen stromen;

  • delayed outward rectifiers

  • transient outward rectifiers (A-type currents)

  • Ca²⁺- activated K⁺ currents

  • inward rectifiers

• op basis van verschillende genfamilies;

  • Kv kanalen (voltage geactiveerd)

  • small/intermediate-conductantie K_Ca kanalen (SK_Ca)

  • large conductantie KCa kanalen (BK_Ca)

  • Kir kanalen (inward-rectifier)

  • K2P kanalen (two-pore)

K⁺ - kanaal — large conductantie KCa kanalen (BK_Ca)

• RCK = regulator conductance of K⁺

• calcium bowl

K⁺ - kanaal — large conductantie KCa kanalen (BK_Ca)

• activatie door Ca

• modulatie door voltage

K⁺ - kanaal — hyperpolarized-cyclic-nucleotide gated (HCN) kation kanalen

• lagere P_K/P_Na ratio; reversal potential = ~ -30mV

  • = inwaartse stroom

• omgekeerde voltage-afhankelijkheid: open bij hyperpolarizatie!!

• voltage- en cAMP-gevoelig

K⁺ - kanaal — inward rectifiers

• vb. GIRK-kanaal

  • G-protein-coupled + inwardly rectifying + K-kanaal

  • 2 Tm kanalen: ‘lek’-kanalen → regeling rustmembraanpotentiaal

• werking

  • inward rectification door Mg²⁺ blokkade

  • gated door βγ-subunit van G-proteine (mACh receptor) + PIP2

  • mACh stimulatie → meer inwaartse IK

  • moeilijker om de drempel voor AP te bereiken

K_v - kanaal — types inactivatie

• N-type inactivatie

• β-subunit inactivatie

• C-type inactivatie (niet op afb)

  ‎

• opm; dus ook bij sommige K-kanalen is inactivatie mogelijk, maar werkt anders dan bij Na-kanalen (h-poortjes)

K⁺ - kanaal — toepassing Hanatoxine

• inhibitie K-kanalen; duwen voltagesensoren naar beneden

• minder effectief bij hoge voltages

K⁺ - kanaal — inward rectifiers

— toepassing hartslag

α_i = inhiberend

α_s = stimulerend