Specifik patofysiologi vid leversjukdomar

Vad är autoimmun hepatit?

En kronisk inflammatorisk leversjukdom där kroppens immunförsvar felaktigt angriper de egna hepatocyterna (levercellerna).

Hur ställs diagnosen autoimmun hepatit?

• Blodprover (leverprover, autoantikroppar, IgG)

• Uteslutning av andra orsaker (virushepatit, alkohol, läkemedel)

• Leverbiopsi för att bekräfta diagnosen

• Ofta används Simplified AIH score för strukturerad bedömning

Vilka kliniska former kan autoimmun hepatit ha?

• asymtomatisk, akut leversvikt, akut hepatit, levercirros

• stegrat IgG

• stegrat ALAT & ASAT

• ikterus

• autoantikroppar: ANA, SMA ex

Vilka vanliga symtom ses vid autoimmun hepatit?

• trötthet

• viktnedgång

• illamående

• buksmärta

• klåda

• ledvärk

• hudutslag

Hur delas autoimmun hepatit in i olika typer?

• AIH typ 1 (90%): drabbar främst kvinnor & medelålders

• AIH typ 2: drabbar yngra patientier och 10x oftare kvinnor än män

Vilka genetiska faktorer ökar risken för autoimmun hepatit?

Genetisk predisposition:

• HLA-DR3

• HLA-DR4
  

Dessa HLA-typer presenterar leverantigen på ett sätt som ökar risken för autoreaktivt T-cellsvar. En trigger såsom virusinfektion, läkemedel eller toxiner → leverantigen exponeras/modifieras så de tolkas som främmande → aktivering av CD4-T-hjälparceller.

Hur uppstår det autoreaktiva immunsvaret vid autoimmun hepatit?

Vid AIH är målen egna leverproteiner → de kallas autoantigener.

Asialoglycoprotein-receptorn (ASGPR)

• Membranbundet & leverspecifikt antigen

• När antikroppar binder → antikroppsmedierad cytotoxicitet → bidrar direkt till hepatocytskada

CYP2D6

• Intracellulärt leverenzym

• Mål för anti-LKM1-antikroppar

• Framför allt kopplat till AIH typ 2

SLA/LP (soluble liver antigen / liver-pancreas)

• relativt AIH specifik men exakt funktion är okla

Vilken roll har T-regulatoriska & B celler vid autoimmun hepatit?

Tregs
Bristande funktion och sämre → dysfunktionen korrelerar med sjukdomsaktivtiet

B-cells roll
Producerar autoantikroppar såsom ANA, SMA, LKM-1. Viktiga diaknostiska matkörer.

Vad är primär biliär kolangit?

Autoimmun sjukdom som angriper de små intrahepatiska gallgångarna. Inflammationen sitter inte primärt i hepatocyterna (till skillnad från AIH), kan dock sekundärt påverka hepatocyterna.

• när gallgångarna förstörs → kolestas

• långsiktikt fibros → cirros
  

Vilka symtom är typiska vid primär biliär kolangit?

• klåda

• fatiuge

• diffust bukobehag

• sicca symtom: torra ögon/mun

Vilka laboratoriefynd talar för primär biliär kolangit?

• Typiska laboratoriefynd:

  • ALP är kroniskt förhöjd

  • Ofta även ↑ GGT

  • Transaminaser oftast bara lätt–måttligt stegrade

  Autoantikroppar:

  • AMA-M2 (viktigast)

  • ANA gp120/sp100

Hur ser patogenesen ut vid primär biliär kolangit?

PBC uppstår hos individer med genetisk sårbarhet (bl.a. HLA-koppling) som exponeras för en miljötrigger såsom infektion, toxiner, hormonella faktorer. Detta leder till förlust av immunologisk tolerans mot gallgångsepitel.

• Den primära skadan vid PBC sitter i epitelceller i de små intrahepatiska (intralobulära) gallgångarna

• T-lymfocyter angriper CD4 & CD8+ T-celler runt portatriaden → Gallgångarna destrueras successivt

T & B-celler reagerar båda mot PDC-E2 (pyruvatdehydrogenas-E2, ett mitokondrieprotein

• de uttrycks onormalt exponerat på gallgågnsepitel → immunsystemet tolkar det som främmande

Hur bidrar gallsyreackumulation till leverskada vid PBC?

Gallgång destrueras och → gallstas/kolestas. Gallsyrorna kan lösa upp cellmambran och är direkt toxiska → sekundär skada på hepatocyter, inflammation & fibros.

Vad menas med variantsyndrom eller overlap vid autoimmuna leversjukdomar?

Patienten har samtidigt drag av två autoimmuna leversjukdomar. Ofta är en sjukdom mer dominant. Man brukar beskriva tillståndet som:

• AIH med PBC-drag

• PBC/PSC med AIH-drag

Vad orsakar kolestatisk klåda?

Klådan vid kolestas är inte histaminmedierad, utan beror på centrala och perifera signalämnen som ansamlas när gallflödet är nedsatt.

Ansamlingen av gallsyror misstänks klådreceptorer direkt i huden & leder till frisättning av andra klådfaktorer. Gallsyranivå i blod korrelerar dåligt med klådans intensitet

Vilken roll har endogena opioider vid kolestatisk klåda?

Vid kolestas ökar nivåer av endogena opioider, de aktiverar μ-opioidreceptorer i CNS. Detta förstärker klådsignaler och minskar klådtröskeln.

Vilken betydelse har LPA och autotaxin vid klåda?

Lysofosfatidinsyra (LPA), en kraftig klådförmedlare bildas via enzymet autotaxin och vid kolestas ökar autotaxinaktivitet

• ridampicin inducerar levernzym och minskar autotaxinproduktion

Vad är primär skleroserande kolangit?

Kronisk immunmedierad sjukdom som angriper större gallgångar, både intra och extrahepatiskt. → inflammation, fibros, strikturer → kolestas

• starkt kopplat med IBD, särskilt UC

• drabbar oftare yngre män

Innebär en kraftigt ökad cancerrisk: kolangiokarcinom, koloncancer & gallblåsecancer

Hur förklaras patogenesen vid primär skleroserande kolangit?

Exakt mekanism är okänd. Koppling till gut-liver axis.

I tarmen vid IBD så ökar tarminflammationen och tarmen blir läckande → PAMPs tar sig ut i portacirkulationen. PAMPs når levern där de aktiverar kupfferceller och APC → CD4 T cellsaktivering

• detta förklarar fler CD4-T-celler i levern vid PSC

Aktiverade T-celler samlas kring gallgångarna → inflammation → fibros och strikturer

• Molecural mimicry: gallgångsepitel hos PSC-patienter uttrycker antigen som liknar antigen i kolonepitelet

Vad är MASLD och vilka kriterier krävs för diagnos?

MASLD (fettlever pga metabol sjukdom)
Grundkravet är fett i lever (steatos) samt en kardiovaskulär riskfaktor såsom:

• diabetes typ 2 eller prediabetes

• övervikt/fetma

• hypertoni

• dyslipedemi

Samt ingen annan orsak till leversjukdom

Vilka riskfaktorer är kopplade till MASLD?

• medelåldern

• övervikt, men inte alla

• stark koppling till diabetes typ 2 & insulinresistens (centrala drivkraften bakom MASLD)

Hur bidrar insulinresistens till utveckling av MASLD?

Insulinsresistens är första steget och det leder till att fettväv frisätter FFS & levern tar upp och bildar mer fett → fett ansamlas i hepatocyter → steatos uppstår

Second hit
Alla med steatos får ej inflammation utan kan krävas något mer, OS/mitokondirell dysfunktoin. →

• Fett i levern blir toxiskt

• ↑ ROS (reaktiva syreradikaler)

• Cellskada + inflammation

• Aktivering av stellatceller → fibros

Steatos blir → MASH, steatohepatit.

Förstärkande faktorer: järn, tarmhormoner (inkretiner), tarmbakterier, antioxidantbrist → driver på inflammation och fibros

Hur påverkar insulinresistens fettmetabolismen i levern?

Hos många men ej alla. Gener som spekar roll ex:

• PPAR-receptorer (nukleära receptorer): reglerar fett- och glukosmetabolism

• Påverkar IRS-2 (insulin receptor substrate-2)

Normalt ska insulin hämma lipolys och minska glukoneogenes → styra bort fett från levern, men vid insulinresistens sker iställer:

• Ökad perifer lipolys → fettväv släpper FFS

• FFA omv till triglycerider i levern

• Ökad fettupptag i hepatocyter

Varför är visceralt fett särskilt skadligt vid MASLD?

Visceralt fett är extra farligt → det producerar mer FFA och mer inflammtoriska cytokiner → mer insulinresistens

Vilken roll har FXR vid reglering av metabolism?

FXR (farnesoid X receptor)
Gallsyrareceptor som:

• förbättrar insulinkänslighet

• minskar glukoneogenes

• sänker triglycerider

Därför intressant som läkemedelsmål vid MASLD

Hur påverkar gut–liver axis utvecklingen av MASLD?

Vid dysbios och läckande tarm så når fler PAMPs via portavenenen → inflammtion & fibros

Försämrad mikrobiota

• barriärskada → mer bakteriella produkter

• lägre nivå av butyrat → kortkjedjig fettsyra som stärker tarmbarriären & antiiflammatorisk

• omvandlar fler gallsyror till sekundära → hämmar FXR → rubbar metabol kontroll

Vad är hereditär hemokromatos?

En ärftlig järnöversjukdom där kroppen tar upp för mkt järn från tarmen, man saknar en effektiv broms →→ järn lagras i organ, framför allt levern

• Genetik: autosomalt recessiv & mutation i HFE-genen (kromosom 6)

Vilka symtom är typiska vid hereditär hemokromatos?

• män: ofta medelåldern

• kvinnor: postmenopausalt
  

• Ledvärk (MCP-leder typiskt)

• Fatigue

• Missfärgad hud (grå/brons)

• Diabetes (”bronze diabetes”)

• Impotens (hypogonadism)

• Arytmier / kardiomyopati

• Levercirros ± HCC

Hur leder lågt hepcidin till järnöverskott hereditär hemokromatos?

Hepcidinet är för lågt vilket leder till att järnupptaget ökar från tarmen och frisättning från makrofager → hepcidin. Det finns ingen spärr för absotpitonen och det lagras då i:

• lever (först!)

• pankreas

• hjärta

• leder

• hypofys

Hur fungerar normal järnreglering via HFE–hepcidin-axeln?

HFE-proteinet sitter på hepatocytens cellyta. Det binder till transferrinreceptor 1 och 2 (TfR1, TfR2). När mycket järn cirkulerar:

• transferrin är järnlastat

• HFE + TfR2 känner av detta

Levern tolkar detta som ”järn finns i överflöd” → Hepcidin ökar → järnupptaget minskar och järnfrisättningen från makrofager minskad

Vad händer vid muterat HFE-protein?

HFE-proteinet uttrycks ej korrekt på cellytan eller binder onormalt till transferrinreceptorerna → levern kan ej känna av järnöverskottet → progressiv järninlagring.

• järn i hepatocyten behöver ej ge inflammation men vid samtidig leverskada såsom alkohol eller hepatit så förstärks inflammationen

Hur diagnostiseras hereditär hemokromatos?

• högt ferritin och transferrinmättnad

• iblands stegrade transminaser

• HFE-analys

Vad är DILI och varför är det en uteslutningsdiagnos?

Leverskada orsakad av läkemedel eller naturläkemedel/kosttillskott. Det är en uteslutningsdiagnos och kan se ut som nästan vilken leversjukdom som helst.

• Vanligaste orsaken till akut leversvikt (ALF) i Europa och USA

Generellt god prognos om läkemedlet sätts ut i tid. Levern återhämtar sig ofta helt. 

• Ca 10 % av DILI med ikterus → risk för död

Vilka typer av läkemedelsutlöst leverskada finns?

Intrinsik (förutsägbar/dosberoende)
Alla kan drabbas om dosen blir tillräckligt hög. Snabbt insättande.

• ex paracetamol

Idiosynkratisk
Ej dosberoende, drabbar bara vissa individer. Ofta ommunmedierad eller genetisk betingad.

Vilka kliniska mönster kan ses vid DILI?

• hepatocellulärt mönster/kolestatiskt mönster eller blandbild

• ikterus/stegrat PK(INR)

• uteslutningssjukdom

• tidssamband

• riskfaktorer som förstärker misstanken: ålder, kön, alkhol, graviditet, samsjuklighet

Vilka läkemedel är vanliga orsaker till DILI?

• Amoxicillin–klavulansyra, flukloxacillin → kolestatisk bild

• Antiepileptika

• Statiner, infliximabm, nitrofurantin, diklofenak → AIH-bild

• Metotrexate → MASLD

• Örtmediciner → ger mer ofta veno-oclusiv-sjukdomsbild