Cellecyklus - mitosis uge 3

Forklar de forskellige hovedfaser i mitosen.

1. Profase

• Kromosomer kondenserer (to søsterkromatider)

• Mitotiske spindel begynder at dannes

• Centrosomer bevæger sig mod modsatte poler

2. Prometafase

• Kernemembranen brydes ned

• Mikrotubuli binder til kinetochorer på centromer på kromosomet

• Kromosomer bevæger sig aktivt mod midten af cellen

3. Metafase

• Kromosomer ligger i metafasepladen, dvs. midt mellem de to spindelpoler.

• Søsterkromatider er fastgjort til modsatte spindelpoler

• Spindle-checkpoint sikrer korrekt bi-orientering

4. Anafase

• Søsterkromatider adskilles og bliver selvstændige kromosomer

• Trækkes mod hver sin pol:

  • Anafase A: kinetochor-mikrotubuli forkortes

  • Anafase B: spindelpoler bevæger sig fra hinanden

• Styres af proteolyse: securin → separase

5. Telofase

• Kromosomer dekondenserer

• Ny kernemembran dannes omkring hver kromosomsamling

• Mitose afsluttes

Cytokinese

• Cytoplasma deles af en kontraktil ring

• Består af aktin og myosin

• Danner to datterceller, hver med én kerne

Forklar kromosom

Et kromosom er ét DNA-molekyle pakket sammen med histoner og foreligger som kromatin. Efter S-fasen består ét kromosom af to identiske søsterkromatider, som holdes sammen i centromeret.

Kromatin

• DNA + proteiner (og lidt RNA).

• Dekondenseret i interfase, kondenseret i mitose.

Kromatid

Et kromatid er opbygget af kromatin og udgør én af de to identiske søsterkromatider i et replikeret kromosom.

Søsterkromatider

To genetisk identiske kromatider.

Adskilles i mitosen og bliver til selvstændige kromosomer i hver dattercelle.

Centrosomer

Centrosomet er et cytoplasmatisk organel, der fungerer som cellens vigtigste mikrotubuli-organiserende center. Det duplikeres før mitosen og danner de to poler i den mitotiske spindel. Fra centrosomerne udgår tentrådenes mikrotubuli, som forbinder sig til kromosomernes kinetochorer og muliggør deres bevægelse og adskillelse under mitosen. Centrosomet har ingen direkte rolle i at holde søsterkromatiderne sammen.

Forklar Centromer

Centromeret er et område på kromosomet, hvor søsterkromatiderne holdes sammen, og hvor kinetochoren sidder, så mikrotubuli kan binde og sikre korrekt kromosomadskillelse under mitosen.

Kinetochor

• Proteinkompleks på centromeret.

• Binder mikrotubuli og sikrer korrekt kromosomadskillelse.

Hvordan ændrer centrosomet og tentrådsapparatet sig fra G₁-fase til metafase, og hvad er konsekvensen for kromosomfordeling?

I G₁-fasen har cellen ét centrosom, som fungerer som mikrotubuli-organiserende center. I S-fasen duplikeres centrosomet, så der dannes to centrosomer. Ved indgangen til M-fasen bevæger centrosomerne sig mod modsatte sider af cellen og initierer dannelsen af det mitotiske tentrådsapparat. I prometafase brydes kernemembranen ned, så spindelmikrotubuli kan binde til kromosomerne, og i metafase fungerer centrosomerne som spindelpoler i et fuldt etableret tentrådsapparat, hvilket sikrer korrekt kromosomplacering og -adskillelse.

Hvordan binder spindel-mikrotubuli til kromosomerne, og hvorfor er denne binding afgørende for korrekt kromosomadskillelse?

Efter kromosomkondensation dannes der to kinetochor-komplekser – ét på hvert søsterkromatid, hvortil spindel-mikrotubuli fra den mitotiske spindel binder med deres plus-ender via et proteinkompleks. Kinetochoren fungerer som et dynamisk koblingskompleks, der tillader reguleret polymerisering og depolymerisering af mikrotubuli, uden at forbindelsen til kromosomet mistes. Når søsterkromatiderne er fastgjort til mikrotubuli fra modsatte spindelpoler, opnås stabil bi-orientering, som er nødvendig for korrekt kromosomadskillelse under mitosen.

Hvordan bevæger kromosomer sig under mitosens tidlige faser, og hvad er kinetochor-mikrotubuliens rolle i denne proces?

Efter kernemembranens nedbrydning fanges kromosomerne af spindelmikrotubuli via deres kinetochorer, hvorefter kinetochor-mikrotubuli gradvist overtager kontrollen med kromosomernes bevægelse. Mikrotubuliens plus-ender kan både vokse og forkortes, mens de forbliver bundet til kinetochoren, hvilket giver dynamisk bevægelse af kromosomerne i spindlen. Kromosomerne bevæger sig frem og tilbage mellem spindelpolerne, indtil der opbygges korrekt spænding mellem søsterkromatiderne. Denne spænding indikerer korrekt bi-orientering og forbereder kromosomerne på adskillelse i anafase.

Hvorfor kræver kromosombevægelse via kinetochor-mikrotubuli dynamisk ustabilitet under mitosen?

Kromosomernes bevægelse afhænger af, at kinetochor-mikrotubuli kan udvise dynamisk ustabilitet. Ved indgangen til mitosen aktiveres M-Cdk, som fosforylerer og inaktiverer stabiliserende MAPs, hvilket øger mikrotubuliens dynamik. Dette medfører øget polymerisering og depolymerisering af mikrotubuli og gør den mitotiske spindel mere dynamisk. Den øgede dynamik er nødvendig for, at kinetochor-mikrotubuli kan fange kromosomer, justere deres position og generere de kræfter, der senere adskiller søsterkromatiderne.

Hvordan adskilles søsterkromatider under anafase, og hvordan fuldendes denne proces i telofase og cytokinese?

I anafase nedbrydes sammenkoblingen mellem søsterkromatider ved at APC/C nedbryder som securing, som hæmmer separse, som nu kløver cohesin-komplekset. Kromosomerne trækkes derefter mod hver sin spindelpol ved forkortning af kinetochor-mikrotubuli i anafase A og ved yderligere adskillelse af spindelpolerne i anafase B. I telofase når kromosomerne spindelpolerne, dekondenserer, og en ny kernemembran gendannes omkring hvert kromosomsæt. Under cytokinese deles cytoplasma ved hjælp af en kontraktil ring af aktin og myosin, så der dannes to genetisk identiske datterceller.

Hvordan regulerer spindle-attachment checkpoint overgangen fra metafase til anafase?

Overgangen fra metafase til anafase kontrolleres af spindle-attachment checkpointet, som sikrer, at alle kromosomer er korrekt fastgjort til spindelapparatet via kinetochor-mikrotubuli fra modsatte spindelpoler og er placeret i metafasepladen. Når dette krav er opfyldt, aktiveres Anaphase Promoting Complex, APC, som fungerer som en ubiquitin-ligase og mærker det inhibitoriske protein securin til nedbrydning. Nedbrydningen af securin frigør separase, som kløver cohesin-komplekset og muliggør den synkrone adskillelse af søsterkromatiderne ved starten af anafase.

Hvilke tre funktionelle typer spindel-mikrotubuli findes der, og hvilken rolle spiller de hver især i mitosen?

Den mitotiske spindel består af tre funktionelle typer mikrotubuli: astrale, kinetochor- og ikke-kinetochor-mikrotubuli.

Det astrale mikrotubuli når cellecortex, hvor dynein binder og bevæger sig mod minus-enden af mikrotubuli. Dette genererer en trækkraft, der trækker hvert centrosom og dermed hver spindelpol mod den nærmeste cellecortex, hvilket bidrager til korrekt positionering af spindelpolerne.

Kinetochor-mikrotubuli forbinder spindelpolerne med kromosomernes kinetochorer og er ansvarlige for kromosomernes bevægelse, spændingsopbygning og adskillelse i anafase.

Ikke-kinetochor-mikrotubuli fra modsatte spindelpoler overlapper i spindlens midterzone. Her binder bipolære kinesiner til overlappende mikrotubuli og bevæger sig mod deres plus-ender, hvilket får mikrotubuli til at glide fra hinanden og dermed skubber spindelpolerne fra hinanden, især under anafase B.

Hvordan bidrager motorproteiner til kromosomadskillelse under anafase A og anafase B?

Under anafase A bidrager dynein ved kinetochoren til adskillelse af søsterkromatiderne ved at bevæge sig mod minus-enden af kinetochor-mikrotubuli og dermed trække kromatiderne mod hver sin spindelpol

Under anafase B bidrager kinesiner ved at skubbe overlappende ikke-kinetochor-mikrotubuli fra hinanden, hvilket øger afstanden mellem spindelpolerne. Samtidig trækker dynein forankret i cellecortex i de astrale mikrotubuli og hjælper med at trække spindelpolerne yderligere fra hinanden.

Hvordan nedbrydes og genetableres kernemembranen under mitosen, og hvordan reguleres denne proces?

Under prometafase nedbrydes kernemembranen ved fosforylering af kernemembranproteiner.

I telofase sker den omvendte proces, hvor kernemembranproteiner defosforyleres. Herved kan kernemembranvesikler fusionere omkring hvert kromosomsæt.

Hvordan udnyttes hæmning af mitosen i kræftbehandling, og hvad er den væsentligste begrænsning?

Kræftbehandling kan hæmme mitosen ved at målrette mikrotubuli og dermed det mitotiske spindel, så hurtigt delende kræftceller ikke kan gennemføre korrekt kromosomadskillelse.