Virus causante de cancer cervical y cuantotiempo va desde la infeccion hasta el cancer

VPH/PHV papiloma humano, mas de 10 años hasta el desarrollo. EL sistema inmune controla la infecion peor en caso de infecciones cronicas se desarrolla cancer

infeccion viral de transmicion sexual mas comun

VPH

Alteraciones celulares causadas por VPH

Pq casi nunca hay mutaciones en p53 cuando pacientes tienen cancer cervical por VPH?

VPH produce E6 que destruye p53 sin tener que mutarlo (vía Ub). Gen de p53 queda intacto, pero cuando produce proteína esta se destruye. No depende de mutaciones gen sino de proteínas virales que bloquean mecanismos anticáncer (p53 es anticáncer).

El cáncer necesita que p53 esté normal para permitir la replicación del virus y la progresión tumoral. Elige células normales que permiten la infección y replicación del VPH sin dañar el gen p53.

Pq homocigotos para R72 tieen mas riesgo a cancer cerv que P72?

p53 tiene de por si una variacion en posicion 72 de aa. Puede ser R o P.

Cambio: E6 se enlaza mejor a p53 cuando tiene R72.

Consecuencia: La destruye mas rapido por lo que celula pierde su defensa contra tumores. NO es resistente como P72.

¿Cómo inflamación crónica causa cáncer? Ejemplos

Citocinas inflamatorias producen ROS que dañan ADN repetidamente.

Por lo que célula se ve obligada a dividirse para reparar tejidos —→ más oportunidades de errores. 

Ambiente que favorece proliferecion y evitar apoptosis. Mutaciones, cáncer…Ambiente que favorece proliferación y evita apoptosis.

H. pylori: c. gastrico

Hepatitis cronica HBV/HCV: c. higado

Como puede HBV causar mutaciones al integrarse a celula hospedera? (telomerasa)

Puede integrarse al genoma e interrumpir genes causando mutaciones.

Su proteina viral HBx, acitva a hTERT (igual que E6 pero ruta dif) o la integracion del ADN puede caer cerca del gen hTERT y aumenta su expresion.

Proteinas virales de VPH que degradan p53 y Rb respectivamente y su efecto celular (telomerasa)

E6 y E7

Causan inestabilidad genómica porque afectan la función de telomerasa indirectamente. 

Puede activar directamente la expresión de hTERT (telomerasa) y mantiene telomeros largos y evita senesencia, muerte. Celulas dañadas viven= cancer

HCV 

infeccion aguda o cronica (mayormente) Puede producir cirrosis (fallo hepatico) —> cancer

Contacto sexual-sangre cont como VIH

Erradicacion de bacteria H pylori reduce infeccion y reduce riesgo a

cáncer gástrico y lesiones precancerosas.

Sus cepas producen 2 toxinas que alteran señales de mitosis, migración, adhesión, apoptosis…

En H pylori: su proceso de carcinogenesis depende de:

cepa de la bacteria, respuesta del hospedero y factores ambientales.

Dietas altas en sal y desarrollo de inflam cronica (asociada a fact transp NF-kB) afectan tambien.

Carcinogenos mas comun luego del tabaco y que provoca

HBV

Inflamacion cronica—> onocgenesis

Activa telomerasa al integrarse

Su proteina HBx/HBV X activa cinasas y factores det rans (NF-kB) que inactiva a p53.

HHV-8 (Herpevirus)

asociado a sarcoma de Kaposi

Ligado a VIH

Linfoma

Reduce expresion/activ p53 y Rb

EBV- Epstein-Barr Virus

Linfoma

Cancer nasofaringeo

Activa EGFR, bcl-2, STAT, NF-kB

Reduce expresion/activ p53 y Rb

HTLV-1 ( Human T-cell lymphotropic virus type 1)

Cancers in T-cells’s

Leucemia (medula/sangre)

Linfoma (organos/ganglios linfaticos)

Contacto intimo: leche materna, semen, sangre, agujas infectadas

TAX y HBZ: causan transformacion y Reduce expresion/activ p53 y Rb

Activan NF-kB y AP-1

unico retro virus asociado a humanos 

y sus proteinas virales

HTLV-1

TAX y HBZ: causan transformacion y Reduce expresion/activ p53 y Rb

Activan NF-kB y AP-1

Mutagenesis por insercion—> virus oncogenicos y ejemplo de virus

Algunos retroviruses (usados en terapias genicas) cuasan cancer

Pq este inserta su ADN dentro del ADN humano y si cae cerca de oncogen lo activa. Se activa senales de proliferacion sin control.

X-SCID atntiguas therapy:

Moloney murine leukemia virus se inserto cerca lmo2 y bmi-1

lmo2: oncogen en X #11- leucemia linfob

bmi-1: oncogen en X #10- linfomas manto

La terapia lo hizo peor: virus se inserto en lugar erroneo y accidentalmente encendio oncogen.

Inflamacion cronica ayuda al cancer en 3 etapas:

iniciacion, promocion y metastasis de tumores

Iniciación: produce ROS que dañan ADN repetidamente= mutaciones. Por lo que la célula se ve obligada a dividirse para reparar tejidos → más oportunidades de errores. Ambiente que promuese senales proliferación/survival

Promocion: Growth +survival factors. Crea vasos sanguineos, suprime respuestas inmunes a su beneficio

Mestastasis: Se dispersa pq celulas se vuelven moviles e invaden tejidos. Remodela la matriz para abrir camino. Intra/extra-vasación (salen/entran a vasos s.)

La inflamación crónica no causa en sí cáncer, pero…

crea ambiente propicio para desarrollar algun cancer.

Ambiente para que poco a poco estas etapas ocurran:iniciacion, promocion y metastasis de tumores

Humo del tabaco

ademas de sus carginogenos, potencia actividad de RAS y molec pro-inflam.

obesidad

adipocitos agrandados son fuente de molec pro-inflam.

Condiciones inflamatorias conducen a 

tumores

Como se activa NF-kB y q es

Se activa por varias rutas y produce muchos resultados.

Es factor de transcripción que regula genes de proliferación, supervivencia y inflamación.

formado por complejo RelA + p50. Es inhibido en el citoplasma cuando IkB se le enlaza (secuestra) y evita que entre al núcleo para funcionar.

Si llega señal inflam/infecc se activa la ruta que degrada a IkB (proteasoma). Cuando NF-kB queda libre, puede traslocarse al núcleo mediante importinas y activar genes de …

Resultados de activacion de NF-kB

inhibe apoptosis

inflamacion

mestastasis

angiogenesis

= tumorigenesis

genes regulados por NF-kB

SI este se expresa aberrantemente en cancer es pq muto o sus reguladores mutaron

MDM2, bcl-2, IAPs, IkB (su inhib), NF-kB (el mismo)

IKK

cinasa para inhib de IkB

inhibicion de mediadores de inflamacion provoca

aumento en tasa de apoptosis y reduce proliferacion. expermento: mas celecoxib(anti-inflam = mas apoptosis y prolif impedida. 

Un agente antiinflamatorio puede promover apoptosis porque:

• La inflamación produce citocinas pro-supervivencia (como IL-6, TNF en bajas dosis).

• Cuando reduces la inflamación, esas señales de “no te mueras” desaparecen.

• Sin esas señales, la célula dañada pierde soporte y entra en apoptosis.

👉 Menos inflamación = menos señales de supervivencia → más apoptosis en células anormales.

estrategias preventivas contra cancer causado por infecc/inflam

antibioticos

NSAIDs: aspirina, celebrex

vacunas: Gardasil, HBV vaccine

Terapias contra canceres causados por infecc/inflam

T-VEC

RUXOLITINIB

disbiosis

Desequilibrio entre microorganismos buenos y malos en el cuerpo. resultado de la variación o reducción de la diversidad. Provoca inflam y carcinogenesis

efecto de la perdida de barreras (epitelio o intestinal)

permite que microorga o patogenos, bacterias, virus lleguen a lugares que no deben, entran a tejidos internos. El sistema inmune detecta la invasion y causa inflam como respuesta a defensa. 

Microorganismo como E. coli, B. bovis y H. pylori pueden producir toxinas que

interrumpen las barreras epiteliales, danas celulas y causan inflamacion. Osea patogenos pueden empeorar la barrera si ya antes estaba afectada.

Patogenos asociados a cancer

Salmonella

BArtonella

Plasmodium

Streptococcus

CChlamydia

Primer vitus oncogenico

(retrovirus) Sarcoma de Rous (RSV)

Propiedades de celulas transformadas por virus

Redondas

Perdida de inhib por contacto

No necesitan anclaje

proliferacion indefinida (inmortal)

no requieren GF’s mitogenicos

Pueden acumularse (high saturation density)

No detiene prolif a falta de GF’s

aumento en transporte de glucosa

tumorigenicidad

focos de infeccion por RSV

lugares especificos en el cuerpo o entorno donde se localizan agentes infecciosos actuando como fuente de propagacion. (dientes con caries)

organos linfoides primarios y sec

primarios: proveen microambiente necesario para generar celulas del sist inmune

sec: donde esas celulas generadas en primario encuentran antigenos y se expanden clonalmente como respuesta inmune. Las ceulas esperan cierto tiempo para clonarse y ser suficientes para defender.

donde se originan celulas de sangre y nombre del proceso

medula osea, hematopoyesis. Se alojan en dif partes del cuerpo. 10^12 se generan en adultos

Se trasladan mediante la sangre por el cuerpo y sist linfatico y moverse a tejidos. 

medula osea

TAMs (Tumor-Associated Macrophages)

• ayudan al tumor a crecer

• promueven angiogénesis

• suprimen la inmunidad

• facilitan metástasis

👉 En vez de atacar el tumor, lo ayudan.

Macrophages

presentan antigenos

ayudan a reparar tejidos

• limpian restos celulares

• secretan factores que ayudan a sanar

• promueven regeneración y formación de nuevos vasos

gardasil y cervarix

vacuna contra VPH

tiejen virus-like particles recombinantes que no tienen ADN viral so no causan cancer. pero inducen anticuerpos contra el capsido de VPH

Mecanismo de accion de t-cells

las que reconocen antigenos asociados a MHC-1 son T-cells citotoxicas (linfocitos que tienen CD8 en su superficie que matan por apoptosis)

y las asociadas a MHC-2 T-cells helpers (linfocitos que tienen CD4 en su superficie que reclutan otras celulas inmunes para matar por fagocitosis o toxinas

Vigilancia inmunológica

El sistema inmune puede reconocer y destruir células tumorales, porque los tumores expresan antígenos únicos o anormales.

los tumores tienen antígenos específicos
que el sistema inmune puede aprender y atacar.

mecanismos por los que tumores evaden sist

no activan sist pq no muestran senal de peligro, No MHC

tumor se ve como parte del cuerpo

pierde antigenos que lo hacian visible

secreta factores que apagan sist

crea barreras/ambiente que impide entrada de celulas inmunes

formas en q anticuepos atacan tumores

vacunas:

anticuerpo se pega al antígeno del tumor y lo marca para que otras celulas lo ataquen: Rituxan

conjugados con droga: entra anticuerpo y libera droga adentro: Kadcyla

bloqueadores de señales: se pegan a factores de cr y inhiben crecimiento: Herceptin

Las vacunas buscan activar el sistema inmune contra el tumor

Una vacuna anticáncer contiene:

• un antígeno tumoral

• un adyuvante (para aumentar inmunogenicidad)

a vacuna debe ser altamente específica e inmunogénica

• preventiva (ej. HPV)

• terapéutica (cuando ya hay tumor)

Vacunas modernas

Usan:

• péptidos tumorales

• ADN

• ARN

• neoantígenos personalizados

Seed n Soil hypothesis

Intenta explicar organotropismo: que la dispersión/metástasis de células de un tumor se debe a los nichos pre-metásticos, este tumor provee un lugar que predispone (por medio de exosomas) ya al tumor a querer diseminarse a otro tejido. como si le pusieran comida en otro tejido y este va hacia alla.

receptores del tejido hospedero inlfuyen

medio pre-condicionado

mutaciones germinales-predisposicion

pq metastasis es un problema clinico

resulta en obstruccion fisica

celulas compiten por mismo nutrientes y O2

invaden organos y afecta su funcion

metastasis contralateral

mestastasis en organos pares no es comun, senos, rinones, ojos, testiculos

en que influye la direccionalidad del flujo sanguineo

los tumores se metastizan mediante el flujo, a donde la sangre lleve las celulas pero no es algo que siempre pasa,1/3 veces

que sugiere una membrana basal no intacta si se detecto cancer en un lugar cercano?

alta probabilidad de que esta ocurriendo metastasis, proteasas secretadas por tumor estan obstruyendo la mmebrana para entrar e invadir

tumores son clones y homogeneos siempre?

Si son clones, pero no siempre homogéneos. pq tumor que tiene muchas celulas, estas pueden tener c/u diferente mutaciones

¿Algunas células se pueden separar del tumor primario para metastizar?

Sí porque adquieren la habilidad de colonizar cada una de diferentes áreas. O puede que sea que solo una colonizo y las demás no hicieron nada, so es menos lo que el tumor invade. No todas tienen la misma habilidad de colonizar/invadir/metastizar. Se dispersan de diferentes formas

Diferentes formas en las que las celulas de un tumor se dispersan

monoclonal lineal

monoclonal ramificada

policlonal lineal

policlonal ramificada

exosomas pueden ayudar a establecer el nicho pre-metastatico

si, mueven “comida” para atraer al tumor a diseminarse a otro tejido

Pasos metastasis

Invasion: celulas tumor primario quedan libres, migran

Intravasacion: se pegan al estroma del vaso s., degradan memb, macrofagos ayudan (TAMs), pasan por celulas endoteliales sangre

Transporte: en direcc al flujo sanguineo

Extravasación: se adhieren al endotelio, lo atraviesan, atraviesan membrana y llegan al estroma.

Colonizacion: establecimiento de un tumor secundario en otro lugar, angiogenesis otra vez

Transicion epitelial-mesenquimal (EMT)—>MET

Mecanismos que permiten que células hagan el cambio para moverse y invadir otro lugar.

Adquieren características de stem cells para adaptarse al nuevo ambiente pero se pierde a medida que avanza transición. EMT

Pierden adhesión del lugar original para moverse pero ganan adhesión a las ayudarán a moverse y continúa ciclo (reversible) MET.

Secretan proteasas para romper membranas.

Una vez llegan a un nuevo lugar, revierte su transición.

Sanacion de heridas

Células en un tumor pueden expresar un programa genético para metástasi

se establece temprano durante carcinogénesis.

Reduce la probabilidad de supervivencia.

No todo los tumores primarios expresan este programa

La propensidad de desarrollar metástasis depende de la cél de origen del tumor

diferente capacidades para metastizarse por q tienen dif programas-dif mutaciones

Pp la presencia de micrometástasis afecta supervivencia

micros tienen pocas celulas mutadas so no interfieren con el funcionm del cuerpo, pueden ser latentes.

solamente la mitad de estas pacientes con micro, sufrirán de una recaída debido al desarrollo de macrometástasis.

aprender a vivir con la micro

mecanismos que previenen que micrometástasis se conviertan en un problema clínico se desconocen.

Algunas posibilidades son: falta de angiogénesis, arresto en G 0 y supresión por el sistema inmunológico.

genes que están involucrados en la latencia y la reactivación de metástasis

se pueden utilizar como blanco, targets, para evitar la metástasis.

Posibles genes supresores de metástasis

Se expresan a niveles bajos en células tumorales metastáticas.

Inhiben metástasis, pero no crecimiento del tumor.

Probablemente ayudan a mantener las células cancerosas en estado latente (con respecto a metástasis).

MYC, miRNA, caspasa 8