Inmunología I (Abbas) - Cap 13 - Sistema complemento

El sistema del complemento consta de:

Es un conjunto de proteínas plasmáticas y de superficie celular que actúan como un mecanismo efector de la inmunidad innata y adaptativa. Su activación desencadena una cascada de reacciones enzimáticas que culmina en la eliminación de microorganismos.

Características de la activación del complemento:

• Activadores: microbios, anticuerpos o lectinas ligadas a la superficie de los patógenos.

• Mecanismo: cascada de zimógenos (enzimas inactivas) que se activan secuencialmente, produciendo una gran amplificación.

• Localización: ocurre en superficies microbianas, complejos antígeno-anticuerpo o células en apoptosis. No ocurre libremente en el plasma.

• Varios de los productos escindidos del complemento con actividad biológica se unen de forma covalente a las superficies microbianas, a anticuerpos unidos a los microbios y a otros antígenos, y a cuerpos apoptósicos.

• Regulación: las células del hospedador poseen proteínas reguladoras que bloquean el complemento, protegiéndolas del daño. Los microbios carecen de estas moléculas, lo que permite su ataque.

Vias de activacion del complemento

Adaptativa (Humoral)

1. Via clásica: Anticuerpos (IgM o IgG) unidos a antígeno → unión de C1

Innata

1. Via alternativa: activan las superficies microbianas sin anticuerpos (Hidrolisis espontánea de C3 y fijación a superficies microbianas)

2. Via de la lectina: activada por las lectinas plasmáticas que se unen a glucidos situados en la superficie de los microbios.

Funciones del complemento

• Opsonización y fagocitosis: C3b se une a la superficie del microbio y facilita su fagocitosis por neutrófilos y macrófagos.

• Inflamación: fragmentos pequeños como C3a, C4a C5a actúan como anafilotoxinas, reclutando y activando leucocitos.

• Lisis celular: el C5b inicia la formación del complejo de ataque a membrana (MAC: C5b-C9), que perfora membranas bacterianas.

• Eliminación de inmunocomplejos y células apoptóticas.

• Potenciación de las células inmunitarias humorales

El actontecimiento central en la activación del complemento es la: 

1. Proteolisis de la proteína del complemento C3

2. Consecuencia: se generan productos con actividades biologicas y la posterior union covalente de un producto C#3 (C3b) a las superficies o anticuerpos unidos a antigenos. 

La activación del complemento c3 implica la generacion del

1. Complejo proteolitico C3-convertasa (C3b + Bb)

2. Función: Escinde el C3 en dos fragmentos denominados C3a y C3b (grande)

En las tres vías de activación del complemento, después de la generación de C3b por la C3-convertasa, se ensambla un segundo complejo enzimático denominado:

1. C5-convertasa

Vía alternativa del complemento - Definicion

La vía alternativa es un mecanismo de activación del complemento que no requiere anticuerpos y se centra en las superficies microbianas. Su función principal es iniciar la escisión del C3 y fijar de manera estable su producto C3b sobre los patógenos, generando opsonización, inflamación y activación de la vía terminal del complemento.

Diagrama de la vía alternativa del complemento

• Activación basal de C3

  • C3 (en plasma) → hidrolizado espontáneamente → C3(H2O) o C3b.

  • Solo C3b que se une covalentemente a superficies microbianas continúa la cascada.

• Unión de factor B

  • C3b en la superficie microbiana expone sitio de unión para factor B.

• Escisión de factor B por factor D

  • Factor D escinde factor B unido a C3b →

    • Bb → queda unido a C3b → C3bBb (C3-convertasa)

    • Ba → liberado al plasma.

• Amplificación de C3

  • La C3bBb escinde más moléculas de C3 → más C3b disponible para unirse a la superficie microbiana → ciclo de amplificación.

• Estabilización por properdina

  • Properdina se une a C3bBb en microbios → mayor estabilidad de la convertasa.

• Formación de C5-convertasa

  • Algunos C3b se unen a la C3bBb → forman C3bBbC3b (C5-convertasa).

  • Escinde C5 → C5a (anafilotoxina) + C5b (inicia MAC).

• Regulación en células del hospedador

  • Proteínas reguladoras (factor H, MCP) degradan C3bBb → evita daño a células propias.

  • Los microbios, al carecer de estos reguladores, permiten activación plena.

Proteínas de la vía alternativa del complemento: C3

1. El C3b se une a la superficie del microbio, funciona como obsonina y como ponente de las convertasas C3 y C5

2. El C3a estimula la inflamación (anafilotoxina)

Proteínas de la vía alternativa del complemento: Factor B

1. Factor B se une a la C3B, luego con ayuda del Factor D se divide en:

   1. Bb: es una seria proteasa y la enzima activa de las convertasas del C3 y C5 (estabilizado por properdina)

   2. Ba.

Proteínas de la vía alternativa del complemento: Factor D

Serina proteasa plasmática; escinde el factor B cuando está unido al C3b

Proteínas de la vía alternativa del complemento: properdina

Estabiliza las C3-convertasas (C3bBb) en las superficies microbianas

Via clásica del complemento

Es una de las tres rutas de activación del sistema del complemento y se distingue porque requiere la participación de anticuerpos (IgG o IgM) que han reconocido un antígeno. A continuación, se explica de forma resumida y paso a paso:

Analogías con la vía alternativa y la clasica

• C3 (alternativa) ↔ C4 (clásica)

• Factor B (alternativa) ↔ C2 (clásica)

• Ambos caminos generan C3-convertasas y posteriormente C5-convertasas para activar la fase terminal del complemento.

Diagrama Vía clásica de activación del complemento

1. Reconocimiento del antígeno por anticuerpos

   • Antígeno + anticuerpo (IgG o IgM) → formación de complejo antígeno-anticuerpo (Fc)

   • IgG1 e IgG3 son los más eficaces

   • La IgM es muy eficaz debido a su estructura pentamérica.

2. Unión del C1 al anticuerpo

   • El complejo C1 (C1q, C1r₂, C1s₂) reconoce las porciones Fc de los anticuerpos:

     • C1q: hexámero con brazos radiales que se une a Fc de IgG o IgM.

     • C1r y C1s: serina proteasas que inician la cascada.

   • La activación requiere que C1q se una a al menos dos regiones Fc cercanas.

3. Activación de C1r y C1s

   • La unión de C1q al anticuerpo provoca un cambio conformacional → activa C1r, que a su vez activa C1s.

4. Escisión de C4 y C2

   • C1s escinde:

     • C4 → C4a + C4b

       • C4b se une covalentemente a la superficie del antígeno o célula.

       • C4a es anafilotoxina (estimula inflamación).

     • C2 → C2a + C2b

       • C2a se une a C4b → forma C3-convertasa clásica (C4b2a).

       • C2b se libera en forma soluble (función biológica menos conocida).

5. Formación de la C3-convertasa y escisión de C3

   • La C3-convertasa (C4b2a) se une al C3 y lo escinde en:

     • C3a: anafilotoxina que induce inflamación.

     • C3b: se une covalentemente a la superficie del microbio o inmunocomplejo → opsonización.

6. Amplificación de la vía alternativa

   • C3b depositado puede interactuar con el factor B, activando la vía alternativa y generando más C3-convertasa → amplificación de la respuesta.

7. Formación de la C5-convertasa

   • Algunas moléculas de C3b se unen a la C3-convertasa (C4b2a) → forman C5-convertasa (C4b2a3b).

   • Esta escinde C5 → C5a + C5b:

     • C5a: potente anafilotoxina.

     • C5b: inicia la formación del complejo de ataque a membrana (MAC) → lisis de la célula diana.

8. Resultados funcionales

   • Opsonización: C3b facilita fagocitosis de microbios.

   • Inflamación: C3a y C5a atraen y activan células inmunes.

   • Lisis celular: C5b inicia el MAC que destruye la célula objetivo.

Proteínas de la vía clásica del complemento: C1q

Se une a la porción Fc del anticuerpo que se ha unido al antígeno, a células apoptósicas y a superficies catiónicas

Proteínas de la vía clásica del complemento: C1r

Serina proteasa; escinde el C1s para convertirlo en una proteasa activa

Proteínas de la vía clásica del complemento: C1s

Serina proteasa; escinde el C4 y el C2

Proteínas de la vía clásica del complemento: C4

El C4b se une de forma covalente a la superficie de un microbio o célula, donde el anticuerpo está unido y el complemento activado - Forma parte de la C3-convertasa

El C4a estimula la inflamación (anafilotoxina)

Proteínas de la vía clásica del complemento: C2

El C2a es una serina proteasa y funciona como la enzima activa de las convertasas del C3 y del C5 para escindir el C3 y el C5

• C2a se une a C4b → forma C3-convertasa clásica (C4b2a).

• C2b se libera en forma soluble (función biológica menos conocida).

Las C5-convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina inician la activación de los componentes finales del sistema del complemento, que culmina en:

La formación del complejo de ataque de la membrana (MAC, membrane attack complex ) citolítico

Compuesto por C5bc6c7c8 y Poli-c9, formando una especie de poro La entrada deagua da lugar a una tumefacción osmótica y a la rotura de las células en cuya superficie se depositó el MAC.

C3-convertasa en via alternativa Vs. via clasica y de la lectina

1. En via alternativa: C3bBb

2. En via clasica y de la lectina: C4B2a

Diagrama Via de complemento de lectina

• 1. Reconocimiento de microbios

  • MBL se une a manosas en bacterias/hongos.

  • Ficolinas se unen a glucanos con N-acetilglucosamina.

• 2. Asociación con proteasas MASP

  • MBL y ficolinas se asocian a MASP1, MASP2, MASP3.

  • MASP2 escinde C4 y C2.

• 3. Escisión de C4 y C2

  • C4 → C4a (inflamación) + C4b (se une a la superficie microbiana).

  • C2 → C2b (soluble) + C2a (se une a C4b).

• 4. Formación de C3-convertasa

  • Complejo C4b2a escinde C3 → C3a (inflamación) y C3b (opsonización).

• 5. Amplificación

  • C3b puede unirse al factor B → genera más C3-convertasa vía alternativa.

• 6. Formación de C5-convertasa

  • Complejo C4b2a3b escinde C5 → inicia formación del MAC (C5b-9) y lisis microbiana.

Últimos pasos de las vias de complemento Formación del MAC (C5b-9)

• 1. Generación de C5-convertasa

  • Vía alternativa, clásica o de la lectina produce C5-convertasa.

  • Escinde C5 → C5a (libre, inflamatorio) + C5b (se une a C6).

• 2. Formación del complejo C5b-C6

  • C6 cambia su conformación y el complejo C5b-C6 se une a la membrana celular mediante interacciones iónicas e hidrofóbicas.

• 3. Unión de C7 → C5b-C6C7

  • C7 se une al C5b-C6.

  • C7 sufre cambio anfipático y penetra parcialmente en la membrana, contribuyendo a la desestabilización pero sin formar poro completo.

• 4. Incorporación de C8 → C5b-C6C7C8

  • C8 es un trímero: una cadena se une a C5b, otra forma heterodímero, tercera se inserta en la membrana.

  • Este complejo forma poros estables de 0,4 a 3 nm de diámetro, iniciando la lisis celular.

• 5. Polimerización de C9 → MAC (C5bC6C7C8C9)

  • Múltiples moléculas de C9 se unen al C5b-8.

  • Polimerización de C9 genera poros de ~20 nm externos y 1–11 nm internos, permitiendo paso libre de agua e iones.

• 6. Efecto final: lisis celular

  • Entrada de agua → tumefacción osmótica → rotura de la célula.

  • Los poros formados son estructuralmente similares a los de perforina de linfocitos T citotóxicos y NK.

Receptor para el complemento tipo 1 (CR1, CD35)

• Ligandos: C3b > C4b > iC3b

• Distribución: Fagocitos mononucleares, neutrófilos, linfocitos B y T, eritrocitos, eosinófilos, células dendríticas foliculares (FDC)

• Funciones:

  • Promueve la fagocitosis de partículas opsonizadas

  • Elimina inmunocomplejos de la circulación

  • Regula la activación del complemento al disociar C3-convertasas

Receptor para el complemento tipo 2 (CR2, CD21)

• Ligandos: C3d, C3dg > iC3b

• Distribución: Linfocitos B, FDC, epitelio nasofaríngeo

• Funciones:

  • Correceptor que estimulando respuestas inmunitarias humorales al potenciar la activación del linfocito B por el antígeno

  • Promueve el atrapamiento de complejos antígeno-anticuerpo en los centros germinativos .

Receptor del complemento tipo 3 (CR3, MAC-1, CD11bCD18)

• Ligandos: iC3b, ICAM-1, algunas moléculas microbianas

• Distribución: Neutrófilos, fagocitos mononucleares, linfocitos NK, mastocitos

• Funciones:

  • Promueve la fagocitosis de microbios opsonizados

  • Facilita la adhesión de leucocitos al endotelio para su reclutamiento

Receptor del complemento tipo 4 (CR4, p150,95, CD11cCD18)

• Ligandos: iC3b

• Distribución: Fagocitos mononucleares, neutrófilos, linfocitos NK, dendríticas

• Funciones:

  • Similar a CR3, participa en fagocitosis y posiblemente en adhesión celula

El receptor para el complemento de la familia de las inmuno­globulinas (CRIg, complement receptor of the immunoglobulin family)

• Ligandos: C3b, iC3b

• Distribución: Células de Kupffer (macrófagos hepáticos)

• Funciones:

  • Elimina bacterias y microorganismos patógenos opsonizados

  • Participa en la defensa contra patógenos en la sangre

¿Qué familia de proteínas regula la actividad del complemento y dónde se localizan sus genes?

Los RCA (regulators of complement activity), genes homólogos localizados en el cromosoma 1q32.

¿Qué proteínas de membrana pertenecen a la familia RCA?

• ncluyen proteínas de membrana:

  • DAF (CD55) – factor acelerador de la degradación

  • MCP (CD46) – cofactor de membrana

  • CR1 y CR2

• Proteínas plasmáticas:

  • Factor H

  • C4BP (proteína ligadora de C4)

Mecanismos de regulación específicos

• Inhibidor del C1 (C1 INH)

• Inhibe la actividad de C1r y C1s y MASP2, disociando el complejo C1.

• Previene activación excesiva de la vía clásica y de la lectina.

• Deficiencia → angioedema hereditario.

Mecanismos de regulación específicos:

Inhibición de las convertasas (C3 y C5 convertasas)

• Proteínas de membrana: MCP, DAF, CR1

• Proteínas plasmáticas: Factor H, C4BP

• Previenen unión de C2a (vía clásica) y Bb (vía alternativa), deteniendo la cascada.

• La alta expresión de ácido siálico en células normales favorece la unión del factor H sobre microbios.

Mecanismos de regulación específicos

• Proteolisis de C3b y C4b por factor I

Proteolisis de C3b y C4b por factor I

• Requiere cofactores (MCP, CR1, factor H, C4BP).

• Genera fragmentos inactivos: iC3b, C3d, C3dg, que pueden ser reconocidos por receptores celulares pero no activan el complemento.

Mecanismos de regulación específicos

• Regulación de la inflamación

Carboxipeptidasas plasmáticas escinden C3a y C5a a formas des-Arg, reduciendo su actividad (~10%).

Consecuencias clínicas de deficiencias reguladoras

• C1 INH → angioedema hereditario (edema, dolor abdominal, riesgo respiratorio).

• DAF/CD59 → hemolisis intravascular en hemoglobinuria paroxística nocturna.

• Activación excesiva del complemento puede superar la regulación y contribuir a enfermedades autoinmunes o inflamatorias.

La activación de las células inflamatorias por frag­mentos proteolíticos de las proteínas del complemento denominadas

anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a)