Leversvikt & portal hypertension

Vilka är leverns viktigaste normala funktioner?

Avgiftning och metabolism

Levern bryter ner toxiska ämnen, läkemedel och hormoner. Detta sker bl.a. via CYP450-systemet och det retikuloendoteliala systemet (immunceller som rensar bort skräp/bakterier).

Produktion av plasmaproteiner
Levern producerar viktiga proteiner i blodet,.ex albumin, enxym, koagulationsfaktorer, medv i kolestrolomsättning

Lagringsfunktion

• Glykogen (snabb energireserv)

• Vitaminer: A, D och B12

• Järn

Gallaproduktion
Levern producerar och utsöndrar galla som behövs för utsöndrig av bilirubin & fettupptag

Hur är levern anatomiskt uppbyggd med lober och segment?

• 2 leverlober

• 8 leversegment
  

Leversegmenten
Levern delas funktionellt in i 8 segment (I–VIII). Varje segment har en egen portaven, hepatisk artär & gallgång → segmentent separeras av leversegmenten

Multipla leverlobuli
Hexagonformad med en centralven i mitten och portatriader i hörnen. Portatriaden består av v. portae & a. hepatica & gallgång

Vad är Kupfferceller och vilken funktion har de?

Kuppferceller → leverns makrofager som sitter fast och bekläder sinusoiderna 

Funktion:
Renar blodet som kommer in i tarmen via v. portae. Fångar och fagocyterar:

• svampar, bakterier, parasiter, cellrester

Vad kännetecknar akut leverpåverkan?

Akut leverpåverkan: plötslig skada av ex virus, toxiner eller läkemedel. 

• kraftig hepatocytskada → kraftig ökning av ALAT & ASAT

• vanligast med fulsltändig utläkning

• akut leversvikt → transplantation

Vad kännetecknar kronisk leversjukdom?

Långvarig inflammation → fibros (ärrvävnad) → aktivering av stellatceller → kollagen inlagring och störd arkitektur

• reversibel i tidigt skede → medicinsk behandling krävs

Vad menas med kompenserad & dekompenserad levercirros?

Kompenserad levercirros
Uttalad fibros och noduli men levern klarar av sina funktioner

• Förändrat blodflöde

• Begynnande portal hypertension

• Regenerationsnoduli

Dekompenserad levercirros
Levern klarar inte längre kraven → komplikationer uppstår.

Vad definierar leversvikt?

Leversvikt = när levern inte längre klarar sina vitala uppgifter. Detta leder till bland annat

• Koagulationsrubbningar

• Hepatisk encefalopati

• Ikterus

• Ascites

Hur uppstår koagulationsrubbning vid leversvikt?

Levern producerar koagulationsfaktorer och vid svikt minskar denna produktion → blödningsbenägenhet & PK(INR) ökar

Vad orsakar hepatisk encefalopati?

Levern kan ej avgifta ammoniak → ammoniak når hjärnan → neurotoxicitet.

Hur uppstår ikterus vid leversvikt?

Bilirubin konjugeras och utsöndras onormalt → ansamling i blodet. Kliniskt ser man:

• Gul hud och sclera

• Mörk urin

• Ljus avföring (vid gallstas)

Vilka mekanismer ligger bakom ascites vid leversvikt?

Pga 3 huvudorsaker:

• Portal hypertension

• Hypoalbuminemi → ↓ kolloidosmotiskt tryck

• RAAS-aktivering → Na⁺/vattenretention

Vilka symtom är typiska vid leversvikt?

• respiratorisk påverkan

• ascites 

• metabola rubbningar

• koagulopati

• cerbral påverkan

• njurpåverkan

• sarkopeni

Vad är levercirros och hur utvecklas den?

Cirros är inte en sjukdom i sig, utan ett slutstadium. Upprepad leverskada leder till ständig inflammation där immunceller som lymfocyter och kuppferceller aktiveras → frisättning av cytokiner och tillväxtfaktorer.

Normalt sett lagrara stellatceller vitamin A, men vid kronisk skada omvandlas de till myofibroblaster och producerar kollagen & ECM → fibros

Vad är regenerativa noduli och varför uppstår de?

Regenerativa noduli
Kvarvarande hepatocyter försöker kompensera och börjar proliferera → bildning av regenerativa noduli. Denna nya vävnad saknar normal arkitetur och blod/gallflödet störs.

Vad är portal hypertension?

Normalt rinner blodet: Tarm → v. porta → sinusoider → levervener → v. cava. Portal hypertension uppstår när detta flöde hindras, så att trycket stiger bakåt i portakretsloppet.

• normal tryckgradient; 3-5mmHg

• portal hypertensio: över 10-12 mmHg

Vilka trycknivåer definierar portal hypertension?

Vid >10–12 mmHg uppstår kliniska komplikationer:

• Esofagusvaricer

• Ascites

• Splenomegali

• Trombocytopeni

Vad är den vanligaste orsaken till portal hypertension?

Levercirros → fibros och regenerativa noduli förtränger/förvränger sinosoiderna → ökad intrahepatisk resistens. Endotelial dysfunktion → kärlen kan ej dilatera normalt → tryckökning. (INTRAHEPATISK ORSAK)

Hur delas orsakerna till portal hypertension in?

• prehepatiskt: före levern → portatrombos

• intrehepatisk (vanligast) → cirros & Schistosomiasis (ägg fastnar i presinusoidala venoler → inflammation & fibros)

• posthepatiskt: venoocklusiv sjukdom, budd chirai (levervenstrombos) & högersidig hjärtsvikt

Vilka konsekvenser får levercirrosen?

• portosystemiska kollaateraler → blodet försöker ta omvägar och kan bilda varicier i esofagus, ventrikeln, rektum och naveln

• splenomegali & cytopenier: förhöjt tryck bakom → splenomegali → ökad nedbrytning av trombocyter & leukocyter

Trombocytopeni = tidigt tecken på portal hypertension

Varför är trombocytopeni ett tidigt tecken på portal hypertension?

Leverarkitekturen är skadad, men levern klarar fortfarande sina uppgifter

• Patienten har inga komplikationer

• Ofta inga eller milda symtom

• Upptäcks ofta av en slump (leverprover, låga trombocyter)

Övergång till 5–7% till dekompensering

Vad skiljer kompenserad från dekompenserad levercirros kliniskt?

Levern klarar inte längre belastningen → komplikationer uppstår

• ascites

• varixblödning

• infektioner såsom sepsis & spontan bakteriell peritonit

• ikterus

• njursvikt & multiorgansvikt → hepatorenalt syndrom

Vilka komplikationer kännetecknar dekompenserad levercirros?

Levern klarar inte längre belastningen → komplikationer uppstår

• ascites

• varixblödning

• infektioner såsom sepsis & spontan bakteriell peritonit

• ikterus

• njursvikt & multiorgansvikt → hepatorenalt syndrom

Vad är patofysiologin bakom dekompensation vid cirros?

Portal hypertension och slemhinneskada leder till att tarmen blir läckande → bakteriell translokation från tarmen till blodet. PAMPs från bakterier och DAMPs från skadade hepatocyter finns nu i blodet.

PAMPS & DAMP aktiverar immunförsvaret → fruísättning av proinflammatoriska cytokiner, syreradikaler och NO → förvärrad vasodialation, cirkulationskollaps och förämrad organperfusion

• hepatisk encefalopati

• njurdysfunktion

• HPS: hepatopulmonellt syndrom → intrapulmonell vasodialation → dyspné

• adrenal dysfunktion

Vad är ascites och varför uppstår det vid cirros?

Fri vätska i bukhålan. Cirros leder till portal hypertension det kommer leda till splanchisk vasodiolation när NO-frisätts → effektiv hypovolemi → kroppen uppfattar låg blodvolym → RAAS & ADH aktiveras → njuren behåller Na och vatten→ hypoalbuminemi & minskat kolloidoosmotiskt tryck → vätska pressas ut i bukhålan

• Ofta första tecknet på att cirros blivit dekompensera

Vilka komplikationer kan ascites leda till?

• Spontan bakteriell peritonit → infektion i ascitesvätska

• Hepatorenalt syndrom

Hur behandlas ascites vid levercirros?

Ascites beror på Na⁺- och vattenretention p.g.a. portal hypertension → behandlingen riktas mot salt, njure, portaltryck och grundsjukdom.

• Na-restriktion: mindre än 2g per dygn

• Diuretika: spironolakton ihop med furosemid 

• Buktappning (paracentes)

• TIPS: transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt → shunt mellan v. porta och leverven

• Levertransplantion

Vattenrestriktion endast vid grav hyponatremi pga risk finns för dålig nutrition och försämrad njurfunktion

Vad är esofagusvaricer och varför uppstår de?

Vidgade vener i nedre delen av matstrupen, som åderbråck. Blodet tar en genväg via portosystemiska kollateraler

• 50 % av patienter med levercirros har esofagusvaricer

• Näst vanligaste komplikationen → hög mortalitet

Hur behandlas esofagusvaricer?

• trycksänkande behandling

• gummibandsligatur

Vad är hepatisk encefalopati och varför uppstår tillståndet?

Här pratar man främst om hepatisk encefalopati (HE) och vid akut leversvikt även hjärnödem. Levern klarar inte av ammonia-avgiftningen → ammoniak nåt hjärnan → neurotoxicitet

Tas upp av astrocyter → osmotisk svullnad i astrocyter → hjärnödem, inklämmning

• Direkt dödsorsak i ca 50 % av fallen

Vad är flapping tremor (asterixis)?

Ett klassiskt kliniskt tecken för hepatisk encefalopati. Patienten sträcker fram armarna, dorsalflekterar händerna och spretar med fingrarna → snabba oregelbunda vingfladderrörelser 

• Oförmåga att upprätthålla tonisk muskelkontraktion

• Typiskt för metabol encefalopati

• EEG kan visa generell metabol påverkan

Hur behandlas hepatisk encefalopati?

Behandling riktas mot tarmen och påverkan på tarmfloran såsom laktulos, antibiotika (rifaximin, metronidazol)

Varför uppstår koagulopati vid leversjukdom?

Levern syntetiserar koagulationsfaktorer (II, VII, IX, X). Vid leversvikt → ↓ syntes → PK(INR) stiger. Orsakas att vid cirros så minskad både:

• ↓ prokoagulerande faktorer 

• ↓ antikoagulerande faktorer (protein C, S, antitrombin) 

Patienten kan blöda och tromboseras

Vad orsakar trombocytopeni vid levercirros?

• Portal hypertension → splenomegali → trombocyter bryts ner

• Levern minskar sin trombopoentinproduktion

• Benmärgssupprision

Varför är patienter med cirros infektionskänsliga?

Bakteriella infektioner pga:

• tarmdysbios

• svinktande leverfunktion

• bakteriell translokation

• postsystemisk shunting

Vad är spontan bakteriell peritonit?

Infektion i ascitesvätska utan tydlig intraabdominell infektionskälla

• Portal hypertension → ökad tarmpermeabilitet

• Bakteriell translokation från tarmen & nedsatt immunförsvar (Küpfferceller + komplement)

• Bakterier når ascitesvätskan → infektion → dåligt försvarat till början

Vilket diagnostiskt kriterium används vid spontan bakteriell peritonit?

Diagnostik kriterium: Neutrofiler ≥ 250 × 10⁶/L i ascitesvätska

Hur påverkas cirkulationen vid avancerad cirros?

Patienter med avancerad cirros har en hyperdynamisk cirkulation: lågt kärlmotstånd + hög hjärtminutvolym + låg effektiv blodvolym.

• perifer vasodialation i framförallt splanchiska kärl → orsakas av ökad NO-produktion och systemisk inflammation

• effektiv hypovolemi: normal/ökad blodvolym men de når ej hjärna, njurar, hjärta → kroppen uppfattar det som hypovolemi

• hypotension → sänkt blodtryck

• ökad hjärtminutvolym pga kompensatorisk reaktion

Varför utvecklas njursvikt vid levercirros?

Njursvikt vid levercirros beror oftast inte på att njuren är sjuk utan på att cirkulationen är fel.

Splanchnisk vasodialation (kärlen i buken vidgas) → blodet fastnar i buken, kan ej nå njurarna → RAAS & sympatikus aktiverad → njuren drar ihop sina kärl → minskad njurfunktion

• Kreatinin stiger snabbt  (≥ 26,5 µmol/L på 48 h eller ≥ 50 % på 7 dagar)

• Pausa diuretika & NSAID & ge albumin i.v. i 2 dygn

Vad är ikterus och vilka är huvudorsakerna?

Obaland med produktion och utsöndring av bilirubin → ackumulering i blodet. De bildas normalt när erytrocyter bryts ner och transporteras till levern där det tas upp, konjugerar & utsöndras

Huvudorsaker:

• hemolys: för mkt produktion av erytrocyter

• nedsatt konjugering: leverproblem

• avflödeshinder i gallvägarna

• svår leversvikt

Vad orsakar leverklåda vid kolestas?

Klåda som beror på gallstas (kolestas) → galla kan ej rinna ut som den ska. Uppstår ofta pga:

• läkemedelsskador

• graviditetskolestas

• gallvägshinder

• primär bilär kolangit

Bilirubin är ofta förhöjt – men orsakar inte klådan. Oklar mekanism bakom kliandet men beror troligen på ökade gallsyror i blodet.

När ska levertransplantation övervägas vid kronisk leversjukdom?

Vid kronisk leversjukdom ska man tänka levertransplantation så fort cirrosen dekompenserar.

Vad är hepatocellulär cancer och varför uppstår den ofta vid cirros?

Uppstår nästan alltid i cirrotisk lever pga kronisk inflammation och celltillväxt i regenerativa noduli → malign omvandling

• Ofta räcker datortomografi (CT) med flerfas-kontrast för diagnos

Vilka prover används för att bedöma leverpåverkan?

• ALAT

• ASAT

• ALP

• GT

Vilka prover speglar leverns syntesförmåga?

• Bilirubin – utsöndring

• PK (INR) – syntes av koagulationsfaktorer

• Albumin – proteinsyntes

Vad visar förhöjt ALAT och ASAT?

• ALAT = alaninaminotransferas: mest specifik som kan ingå i hälsokontroller

• ASAT = aspartataminotransferas

När leverceller skadas → enzymerna läcker ut i blodet → värdena stiger.

Vad används ALP(alkaliskt fosfatas) till inom leverdiagnostik?

ALP = ett enzym som finns i flera vävnader. Viktigaste för oss i gallgångsepitel i levern samt skelettets osteoblaster

• ALP används främst för att upptäcka kolestas (alltså problem med gallflödet).

ALP kommer främst från leverns gallgångar hos en vuxen medans hos barn främst i skelettet

• ALP ↑ + GT ↑ → gallvägar/kolestas

• ALP ↑ + bilirubin ↑ → ofta uttalad gallstas

Vad används GGT till och när stiger det?

GGT (gamma-glutamyltransferas) = ett enzym. Deltar i glutationmetabolism och avgiftning. Finns i lever, pankreas och njurar

Används till för att avgöra om förhöjt ALP kommer från levern. Både ALAT & GGT → lever/gallvägar

GGT kan också induceras av alkohol, antiepileptika samt övervikt/metabol påverkan, samt:

• Pankreassjukdom

• Njursvikt

• Diabetes

• Hjärtinfarkt

Vad mäter PK-INR vid leversjukdom?

Mäter K-vitaminberoende koagulationsfaktorer (VII, X, protrombin). Speglar levens syntesförmåga och är bästa markören vid akut leversvikt. Normalvärde: ca 0,9–1,2. Ovanligt högt ses vid:

• Waranbehandling

• K-vitaminbrist (malnutrition, kolestas)

• Nedsatt leverfunktion (akut eller kronisk leversvikt)

Vad speglar lågt albumin vid leversjukdom?

Viktigaste proteinet i blodet. Det är ett transportprotein som håller vätska i blodbanan (kolloidosmotiskt tryck)

• Lågt beror på minskad syntes i levern

• Albumin sjunker långsamt → speglar kronisk leverfunktion

Hur metaboliseras bilirubin normalt i kroppen?

Bilirubin är en nedbrytningsprodukt av hemoglobin. Sker i retikuloendoteliala systemet →  bilirubin är fettlösligt och transporteras i blodet bunden till albumin.

Hepatocyter tar upp bilirubin och konjugerar det till glukuronsyra via enzymet UDP-glukuronyltransferas → gör bilirubin vattenlösligt

• Konjugerat bilirubin utsöndras i gallan → tarmen för nedbrytning

Hur är alkohol giftigt för levern?

Alkohol omvandlas till acetaldehyd via enxymet alkoholdehydrogenas → acetaldehyd är giftigt för lever och leder till skada och inflammation

CYP2E1 aktiveras vid större mängder och leder produktion av ROS → OS och leverskada

• Det finns stora genetiska skillnader i ex ADH & CYP2E1 → olika skada hos olika individer

Kuppfercellen kan också aktiveras och det förvärrar leverskadan med cytokinfrisättning & inflammation

Förklara hela bilirubinmetabolismen

Gamla erytrocyter bryts ner i mjälte, lever och benmärg → Hemoglobin blir hem & globin. Hem → biliverdin → bilirubin. Detta bilirubin är:

• Okonjugerat

• Fettlösligt

• Toxiskt

• Kan inte utsöndras i urin

Okonjugerat bilirubin transporteras bundet till albumin och går ill levern, kan ej heller filtriras i njurarna om de är albuminbundet

I hepatocyten tas bilirubinet upp och konjugeras med glukonsyra via enzymet: UDP-glukuronyl-transferas → konjugerat bilirubin som äe vattenlösligt och mindre toxiskt.

Detta konjugerade bilirubin utsöndras aktivt till gallkappilärer och via gallan till tunntarm. I tarmen omvandlar tarmbakterier bilirubin → urobilinogen

Urobilinogen har tre öden:

• Majoriteten → stercobilin → avföring (brun färg)

• En del återtas till levern (enterohepatisk cirkulation)

• En liten del → njurar → urobilin (gul urin)

Vad är skillnaden mellan prehepatisk, hepatisk och posthepatisk ikterus?

Prehepatisk ikterus

• ökad hemolys → okonjugerat bilirubin ökar 

• ingen bilirubin i urinen

Hepatisk ikterus

• leverskada → ökad konjugerat och okonjugerat bilirubin

• Mörk urin, ljus avföring ibland

Posthepatisk ikterus

• gallstas → ökad konjugerat bilirunin 

• mörk urin, ljus avföring och klåda

Varför blir urinen mörk vid gallstas?

Konjugerat bilirubin kan inte tömmas via gallan → läcker ut i blodet → filtreras i njurarna → mörk (cola-färgad) urin

Varför blir avföringen ljus vid gallstas?

Bilirubin når inte tarmen → inget stercobilin bildas → avföringen blir ljus/kittfärgad

Vad orsakar ikterus (gulsot)?

Förhöjda bilirubinnivåer i blodet → bilirubin lagras i hud och sclera