Inmunología I - Cap 9 (Abbas) - Activación Linfocitos T

En las respuestas inmunitarias, los linfocitos T tienen que reconocer el mismo antígeno en dos fases:

1. Primero, para iniciar la respuesta: activación de linfocitos vírgenes para que proliferen

2. Segundo, para realizar las funciones efectores: Linfocitos efectores reconocen el mismo antígeno para eliminarlo

La activación inicial de los linfocitos T vírgenes ocurre en:

1. Organos linfaticos secundarios (perifericos) - ganglios y bazo, a traves de los cuales estas celulas circulan normalmente y en los cuales se concentran los antigenos extraños, que son presentados por las celulas dendriticas.

El reconocimiento del antígeno junto con otros estímulos activadores inducen varias respuestas biológicas en los linfocitos T

1. La secreción de citocinas y el aumento de la expresión de receptores para citocinas

2. La proliferación, lo que aumenta el número de linfocitos de clones específicos frente al antígeno (lo que se denomina expansión clonal)

3. La diferenciación de los linfocitos vírgenes en linfocitos efectores y de memoria

Retroalimentación positiva - regulación de Linfocitos T

Los linfocitos T activados envían señales a las APC, lo que incrementa aún más la capacidad de las APC de activar los linfocitos T

Retroalimentación negativa - regulación de linfocitos T

Algunas moléculas de superficie expresadas en los linfocitos T activados, así como las citocinas secretadas por estas células, inhiben una activación adicional, y estos mecanismos de retroalimentación negativa sirven para establecer límites seguros a la respuesta.

V o F: Los linfocitos T efectores reconocen antígenos en los órganos linfáticos o en los tejidos periféricos extralinfáticos, y son activados para realizar funciones que contribuyen a la eliminación de microbios y, en estados de enfermedad, de inducir lesión tisular

V: Mientras que los linfocitos vírgenes se activan sobre todo en los órganos linfáticos secundarios, los linfocitos efectores diferenciados pueden responder a los antígenos y actuar en cualquier tejido

1. Los TCD4 colaboradores: reconocen antígenos extracelulares ingeridos por endocitosis

2. Los TCD8 toxicos: reconocen antigenos intracelulares presentes en celulas infectadas o tumorales y destruirlar

V o F: Tanto los Linfocitos TCD4 como los TCD8 puede secretar citocinas que activan los macrófagos e inducen la inflamación

V

Los linfocitos T de memoria que se generan tras la activación del linfocito T….

Son células de vida larga y tienen capacidad potenciada de reaccionar contra el antígeno.

-Estas células están en la reserva de linfocitos recirculantes y abundan en los tejidos mucosos y en la piel, así como en los órganos linfáticos.

-Responde rapidamente en infecciones posteriores y generan efectores nuevos.

Las respuestas de los linfocitos T disminuyen después de la eliminación del antígeno.

1. Permite devolver el sistema inmunitario a un estado de equilibrio

2. Ocurre porque la mayoría de linfocitos T mueren por apoptosis

3. Existen mecanismos inhibidores: Treg que controlan la magnitud y duracion de la respuestas.

Las respuestas de los linfocitos T disminuyen después de la eliminación del antígeno de: 

1. Señal: Union MHC-TCR (reconocimiento del antigeno)

2. Señal: Ligando coestimuladores

3. Señal: Liberación de citoquinas

Señal 1:

Reconocimiento del antígeno: Reconocimiento del antígeno.

a. Para CD4: Peptidos extracelulares presentados a linfocitos T virgenes

b. Para CD8: peptidos intracelulares derivados de proteinas citosolicas presentados a T CD8 citoxicos.

1. Los antigenos que atraviesasn las barreras epiteliales o que se producen en los tejidos son capturados por las DC y transportados a los ganglios linfáticos.

2. Los antígenos que entran en la circulación pueden ser capturados por las DC del bazo.

Los linfocitos T vírgenes y las DC maduras son atraídos a las zonas de los linfocitos T de los órganos linfáticos secundarios por quimiocinas producidas en esos lugares que se unen al receptor de quimiocinas

CCR7

¿Dónde se desplazan los linfocitos T vírgenes y con qué tipo de células interactúan?

Se desplazan transitoriamente por los órganos linfáticos, interactuando con múltiples células dendríticas (DC).

¿Qué guía el movimiento de los linfocitos T dentro de los órganos linfáticos?

La red reticular de fibroblastos, un sustrato en forma de matriz producida por las células reticulares fibroblásticas (FRC) en la zona T.

¿Cómo se comportan las células dendríticas en la red de FRC?

Permanecen relativamente inmóviles, adheridas a los conductos de FRC, y presentan simultáneamente varios antígenos.

¿Qué ocurre cuando un linfocito T reconoce su antígeno en una célula dendrítica?

Se generan señales bioquímicas que provocan la detención rápida del linfocito y estabilizan el contacto con la APC. Esto permite iniciar el programa de activación de estos linfocitos.

¿Qué células pueden presentar antígenos a los linfocitos T efectores diferenciados?

Además de las DC, los linfocitos B, los macrófagos y casi todas las c

¿Qué función tienen los linfocitos B en las respuestas inmunitarias humorales?

Presentan antígenos a los linfocitos T cooperadores y reciben de ellos señales activadoras para producir anticuerpos

¿Qué función cumplen los macrófagos en las respuestas inmunitarias?

Presentan antígenos a los linfocitos T CD4⁺, los cuales responden mediante activación.

¿Qué tipo de células pueden ser blanco de los linfocitos T CD8⁺ citotóxicos?

Respuesta: Casi todas las células nucleadas que presenten antígenos

La proliferación y la diferenciación de los linfocitos T vírgenes requieren señales proporcionadas por moléculas situadas en las APC, denominadas _______, además de las señales inducidas por el antígeno

Coestimuladoras

Sin la coestimulación, los linfocitos T que se encuentran con los antígenos no responden, entran en un estado de falta de reactividad prolongada o mueren, conocido como: 

Anergia

Componentes de la vía B7:CD28

• CD28 → es un receptor presente en la superficie del linfocito T.

• B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) → son ligandos coestimuladores expresados en la superficie de las APC activadas (como las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B).

• La unión B7 (en la APC) ↔ CD28 (en el linfocito T) activa señales que promueven la supervivencia, proliferación y diferenciación del linfocito T.

Expresión y regulación de la coestimulación

• Las moléculas B7-1 y B7-2 se expresan débilmente en APC en reposo, pero su expresión aumenta cuando las APC son activadas por productos microbianos o citocinas (como IFN-γ).

• Esto garantiza que los linfocitos T solo se activen frente a infecciones reales y no frente a antígenos propios.

• De hecho, cuando un linfocito T reconoce un antígeno propio en una APC que no expresa B7, entra en un estado de anergia (falta de respuesta), lo cual previene la autoinmunidad.

Función de las señales de CD28

El receptor CD28, al unirse a B7, activa diversas vías intracelulares:

• PI3K → AKT → aumento del metabolismo y supervivencia.

• MAPK (vía JNK) → estimula proliferación y diferenciación.

• NF-κB → promueve la expresión de IL-2 y de proteínas antiapoptósicas (BCL-2, BCL-XL) que promueven supervivencia celular, mayor actividad metabólica, mayor proliferación, pro­ducción de citocinas como la interleucina (IL) 2 y diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos efectores y de memoria.

• .Resultado:
  El linfocito T:

  • Sobrevive más tiempo,

  • Se multiplica,

  • Produce citocinas,

  • Y se diferencia en linfocitos efectores y de memoria.

Parea:

1. CD28

2. CTLA-4 (CD152)

3. ICOS (CD278)

4. PD-1 (CD279)

A.

A	B7-1 / B7-2	Coestimulación inicial (activación)
B	ICOS-L (CD275)	Favorece la función de linfocitos T cooperadores foliculares (respuestas de anticuerpos)
C	B7-1 / B7-2	Inhibe la activación inicial (competencia con CD28)
D	PD-L1 / PD-L2	Inhibe respuestas efectores en tejidos periféricos

CD28	B7-1 / B7-2	Coestimulación inicial (activación)
ICOS (CD278)	ICOS-L (CD275)	Favorece la función de linfocitos T cooperadores foliculares (respuestas de anticuerpos)
CTLA-4 (CD152)	B7-1 / B7-2	Inhibe la activación inicial (competencia con CD28)
PD-1 (CD279)	PD-L1 / PD-L2	Inhibe respuestas efectores en tejidos periféricos

El sistema inmunitario mantiene un balance entre señales coestimuladoras (activadoras) y coinhibidoras (supresoras).

inhibidoras (supresoras).

• Si predominan las señales de CD28 o ICOS, se activa la respuesta inmune.

• Si predominan las señales de CTLA-4 o PD-1, se inhibe la respuesta, evitando daño autoinmune o inflamación excesiva.

V o F: Los linfocitos T efectores diferenciados pueden responder a antígenos presentados por células diferentes a las DC

V

1. En respuestas humorales, linfocitos B presentan a Linfocitos TCD4

2. En la respuesta inmunitarias celulares, macrófagos presentan a linfocitos TCD4

3. En la respuesta ante virus/tumor, celulas nucleadas presentan antigenos a TCD8

El CD28 se une a las moleculas coestimuladoras:

B7-C80

B72-C86

¿Dónde se expresan las moléculas B7-1 y B7-2?

Principalmente en las células presentadoras de antígeno (APC) activadas, como las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Su expresión aumenta ante productos microbianos y citocinas como el IFN-γ.

¿Qué ocurre si una APC presenta antígenos sin expresar B7?

¿Qué ocurre si una APC presenta antígenos sin expresar B7?

¿Qué función cumple la interacción B7:CD28 en la activación del linfocito T?

Promueve la supervivencia, proliferación y diferenciación del linfocito T, potenciando las señales del TCR y estimulando la producción de IL-2 y proteínas antiapoptósicas (BCL-2 y BCL-XL).

B7-1 y B7-2 son

Gluproteínas integrales de membrana de cadena única con una estructura similar, cada una con dos dominios Ig extracelulares.

a. Su porción citoplasmática contiene varias tirosinas y prolinas que participan en la unión a las proteínas adaptadoras y transmisoras de señales, y en la producción de señales activadoras.

b. Se exresan mayormente en APC activadas (tras inducciones por productos microbianos a receptores TRL y citoquinas como el IFN0y)

El CD28 es

Un homodímero unido por enlaces disulfuro y cada subunidad tiene un solo dominio extracelular de Ig

1. Se expresa mayormente en los TCD4

2. Los TCD8 efectores y de memoria expresan poco CD28: Se cree que esta pérdida de CD28 es la consecuencia de la estimulación crónica por el antígeno (p. ej., en las infecciones víricas crónicas) y puede ser un mecanismo mediante el cual los linfocitos T limitan su propia activación por la estimulación antigénica persistente.

La expresión de los coestimuladores B7 aumenta con:

Los productos microbianos y durante las respuestas inmunitarias innatas a las infecciones, lo que asegura que se activan los linfocitos T cuando es necesario.

¿Qué otras moléculas pertenecen a la familia B7-CD28 y cuál es su función?

• ICOS (CD278) → estimula respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador.

• CTLA-4 (CD152) y PD-1 (CD279) → son receptores inhibidores que limitan las respuestas de los linfocitos T para prevenir autoinmunidad.

¿Cómo actúan las moléculas CTLA-4 y PD-1?

• CTLA-4 compite con CD28 por unirse a B7, inhibiendo la activación del linfocito T.

• PD-1 activa una tirosina fosfatasa que bloquea las señales del TCR y CD28, disminuyendo la respuesta efectora.

Los adyuvantes son

Compuestos inmunoestimulantes que, administrados junto con un antígeno, aumentan la intensidad, duración y calidad de la respuesta inmunitaria, sin inducir una inmunidad específica por sí mismos.

Los adyuvantes actúan mediante varios mecanismos complementarios:

• Prolongan la presencia del antígeno en el sitio de inoculación, facilitando su captación por las células presentadoras de antígeno (APC).

• Estimulan receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como TLRs y NLRs, activando la inmunidad innata.

• Favorecen la maduración de las APC, incrementando la expresión de moléculas coestimuladoras B7 y la producción de citocinas.

Efectos funcionales de PI-3 cinasa/AKT y RAS/MAP cinasa

1. Aumenta produccion de BCL-Xl, BCL-2 (antiapoptosis) → Supervivencia celular

2. Aumenta secrecion IL-2 y IL-2R y Ciclinas, Disminuye inhibidores de ciclo cellar → Proliferación celular

3. Vias transmirosas de señales → Diferenciacion a linfocito efectores y de memoria

V o F: Los linfocitos T efectores previamente activados y de memoria dependen menos de la coestimulación por la vía del B7:CD28 que los linfocitos vírgenes.

V

Esta propiedad de los linfocitos efectores y de memoria los capacita para responder a antígenos presentados por varias APC que pueden residir en tejidos extralinfáticos y no expresan B7 o lo hacen en cantidades bajas.

Por ejemplo, la diferenciación de los linfocitos T CD8+ en CTL efectores requiere coestimulación, pero los CTL efectores pueden responder a otras células que no expresan coestimuladores y destruirlas

ICOS-L (CD275), coestimulador inducible

Expesado en DC, macrofagos, linfocitos B y otras celulas

Funcion: Es necesario para el desarrollo y la activacion de T cooperadores foliculares que son esenciales para la formacion de los centros germinales y para la generacion de linfocitos B que sintetizan anticuerpos de afinidad alta. 

CTA-4 y PD-1

Expresado en: Tred, y linfocitos T activados

Funcion: Inhibicion de la activacion de los linfocitos T

Los receptores inhibidores de la familia del CD28 son el

1. Antígeno del linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CD152)

2. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1, programmed cell death protein 1, CD279)

*La función de estos receptores a menudo se describe como coinhibición, al contrario de CD28 e ICOS, cuya función es la coestimulación

V o F:  El CTLA-4 funciona como inhibidor competitivo del CD28 al unirse con más fuerza a moléculas B7 y que PD-1 recluta y activa una tirosina fosfatasa que bloquea las señales dependientes de tirosina cinasas creadas por el TCR y por el CD28.

V

Coestimulaciones (Resumen)

1. CD28:B7 → activación de linfocitos T vírgenes

2. ICOS:ligando de ICOS → son cruciales para las res­puestas de anticuerpos dependientes del linfocito T coope­rador;

3. CTLA-4:B7 →  inhiben la activación inicial de los linfocitos T en los órganos linfáticos secundarios

4. PD-1:ligando de PD → inhiben principalmente la activación de las respuestas de los linfocitos T efectores a los antígenos, como las respuestas de los linfocitos T CD8+, especialmente en tejidos no linfáticos.

OX40 (CD134)

• Pertenecen a la superfamilia TNFR.

• Se expresa en linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ activados.

• Su ligando, OX40L, se encuentra en las APC activadas.

• Su función principal es mantener la supervivencia y la respuesta prolongada de los linfocitos T activados.

4-1BB (CD137) y CD27:

• También pertenecen a la superfamilia TNFR.

• Se expresan en linfocitos T activados, de memoria y reguladores.

• Participan en la modulación (estimulación o inhibición) de la respuesta inmunitaria, aunque su función exacta aún se estudia.

La vía CD40–CD40L: una señal indirecta

• CD40L (ligando de CD40):

  • Expresado en linfocitos T activados.

• CD40:

  • Expresado en linfocitos B, macrófagos y células dendríticas.

Cuando CD40L se une a CD40:

1. Activa las APC → aumenta la expresión de moléculas B7 y citocinas como IL-12.

2. Estas APC “autorizadas” se vuelven más potentes para estimular linfocitos T.

👉 A este fenómeno se le llama “autorización” (licensing), porque el linfocito T “permite” a la APC potenciar su capacidad de activar más linfocitos.

Coestimuladores (Generalidades)

Vía	Tipo	Función principal	Expresión
CD28–B7	Coestimuladora clásica	Activación inicial del T virgen	CD28 en T; B7 en APC
OX40–OX40L	Coestimuladora (TNFR)	Supervivencia y expansión del T	T activado / APC
4-1BB, CD27	Coestimuladora (TNFR)	Modulan activación y memoria	T activado y regulador
CD40–CD40L	Indirecta	Activa APC → aumenta coestimulación	T activado / APC
TIM-3, LAG-3	Inhibidora	Regulan negativamente la respuesta	T activado / T regulador

CD69

• Se induce pocas horas después del reconocimiento antigénico.

• Se une al receptor S1PR1 (esfingosina-1-fosfato receptor 1) y reduce su expresión, evitando la salida del linfocito del órgano linfático.

• Este mecanismo retiene temporalmente al linfocito T en el ganglio para que complete su activación, proliferación y diferenciación.

• Cuando el linfocito T se convierte en efector o de memoria, CD69 disminuye y S1PR1 vuelve a expresarse, permitiendo su migración hacia los tejidos periféricos.

CD25 (IL-2Rα)

• Es la cadena α del receptor de alta afinidad para IL-2.

• Su aumento permite que el linfocito T activado responda eficazmente a la IL-2, una citocina clave para la proliferación clonal.

• La expresión de CD25 marca el paso de un linfocito T virgen a uno en expansión activa.

CD40L (CD154)

• Aparece entre 24 y 48 horas tras la activación.

• Es fundamental en linfocitos T CD4⁺, ya que:

  • Activa macrófagos y linfocitos B.

  • Estimula a las células dendríticas (APC) para aumentar su expresión de B7 y citocinas (IL-12), en un proceso de retroalimentación positiva.

• Su función es crucial para la colaboración entre linfocitos T y otras células efectoras.

CTLA-4 y PD-1

• Moléculas inhibidoras inducidas entre horas y 1-2 días después de la activación.

• CTLA-4 (CD152): compite con CD28 por las moléculas B7, atenuando la señal coestimuladora.

• PD-1: limita la respuesta en fases posteriores para evitar daño tisular y autoinmunidad.

• Ambas participan en la regulación negativa de la respuesta inmunitaria.

Moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas

• Disminuyen:

  • Selectina L (CD62L)

  • Receptor CCR7
    → Estos guían normalmente a los linfocitos hacia los órganos linfáticos secundarios.

• Aumentan:

  • Integrinas LFA-1 y VLA-4

  • Ligandos para selectinas E y P

  • Diversos receptores para quimiocinas periféricas
    → Favorecen la migración a sitios de infección o inflamación.

• También se incrementa CD44, que se une a hialuronano, ayudando a retener a los linfocitos efectores en los tejidos lesionados

Tras la activación por el reconocimiento del antígeno y la coestimulación, hay cambios característicos en la expresión de varias moléculas de superficie en los linfocitos T:

🧩 Molécula	⏱ Momento de expresión	⚙ Función principal
CD69	Horas tras activación	Retiene al linfocito en órganos linfáticos (↓S1PR1)
CD25 (IL-2Rα)	Temprana	Permite responder a IL-2 → proliferación
CD40L (CD154)	24–48 h	Activa macrófagos, linfocitos B y DC (retroalimentación positiva)
CTLA-4	24–48 h	Inhibe activación T (regulación negativa)
PD-1	Temprana	Atenúa respuesta inmunitaria, previene autoinmunidad
CD62L y CCR7	Disminuyen	Favorecen salida del órgano linfático
LFA-1, VLA-4, CD44	Aumentan	Adhesión y migración a sitios inflamatorios

Citocinas en la activación de los linfocitos T Generalidades

1. Son moléculas señalizadoras fundamentales en la respuesta inmunitaria adaptativa, ya que regulan la proliferación, diferenciación y supervivencia de los linfocitos T.
   2. Los linfocitos T cooperadores CD4⁺ son la principal fuente.

2. Los linfocitos T CD8⁺ y las células presentadoras de antígenos (APC) también contribuyen a su producción (especialmente para inducir la diferenciacion de linfocitos T virgenes en distintos tipos de linfocitos efectores).

Las citocinas pueden actuar de manera:

• Autocrina: sobre la misma célula que las secreta.

• Paracrina: sobre células vecinas.

Estas funciones son decisivas para que los linfocitos T vírgenes se conviertan en células efectoras o de memoria tras reconocer un antígeno.

Il-2 (Generalidades)

1. La IL-2 es un factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación para los linfocitos T que desempeña una función importante en la proliferación de los linfocitos T estimulados por el antígeno y en el mantenimiento de los linfocitos T reguladores funcionales.

2. Es secretada rápidamente por linfocitos T CD4⁺ activados tras el reconocimiento del antígeno y las señales coestimuladoras.

3. La síntesis comienza 1–2 horas después de la activación, alcanza su máximo entre 8–12 horas y disminuye a las 24 h.

4. Actúa como citocina autocrina (mayormente, IL-2R) y paracrina, estimulando tanto a la célula que la produce como a las cercanas

Donde se expresa el receptor para la Il-2

El receptor para la IL-2 (IL-2R) de alta afinidad se expresa de forma transitoria en la activación de los linfocitos T vírgenes y efectores; los linfocitos T reguladores siempre expresan este receptor

Estructura y receptor de IL-2

El receptor de alta afinidad para IL-2 (IL-2R) está compuesto por tres cadenas:

Subunidad	Nombre alternativo	Características	Compartida con otros receptores
α (CD25)	IL-2Rα	Específica del receptor IL-2; aumenta tras la activación	No
β (CD122)	IL-2/15Rβ	También forma parte del receptor para IL-15	Sí
γc (CD132)	Cadena γ común	Compartida con IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21	Sí

Las cadenas β y γc se asocian a las quinasas JAK y activan la vía JAK–STAT, que regula la expresión génica.

• En linfocitos T en reposo, el complejo βγc tiene afinidad moderada por IL-2 (Kd ≈ 10⁻⁹ M).

• Tras la activación y la inducción de CD25, se forma el complejo αβγc, de alta afinidad (Kd ≈ 10⁻¹¹ M).

Este aumento de afinidad garantiza que solo los linfocitos activados por el antígeno respondan a IL-2, promoviendo su proliferación selectiva.

Funciones principales de la IL-2

• Proliferación y diferenciación de linfocitos T activados - Autocrina

  • Induce la síntesis de BCL-2, una proteína antiapoptósica.

  • Activa la vía mTOR, promoviendo la progresión del ciclo celular.

  • Incrementa la producción de citocinas efectoras (como IFN-γ y IL-4).

• Mantenimiento de linfocitos T reguladores (Treg) - Paracrina

  • Los Treg CD4⁺ expresan siempre el receptor completo de IL-2 (CD25).

  • Dependiendo de IL-2 externa, suprimen respuestas inmunitarias excesivas o autoinmunes.

• Retroalimentación positiva

  • La IL-2 induce la expresión de su propio receptor (CD25), amplificando la activación clonal.

• Aplicación clínica

  • Los niveles séricos elevados de IL-2Rα soluble (sCD25) indican un fuerte estímulo antigénico, como en el rechazo agudo de trasplantes.

Expansión clonal

La acción combinada del TCR, coestimuladores y IL-2 desencadena una expansión exponencial de linfocitos específicos para el antígeno.

• Antes de la exposición: 1 linfocito específico por cada 10⁵–10⁶.

• Tras la activación:

  • CD8⁺ específicos: hasta 1 de cada 3 linfocitos (≈ 50,000 veces más).

  • CD4⁺ específicos: ≈ 1 de cada 1,000 linfocitos.

Esta expansión garantiza una respuesta inmune eficaz y la formación de células efectoras y de memoria.

Diferenciación de linfocitos T activados

Tras el reconocimiento del antígeno y la activación, gran parte de los linfocitos T se diferencian en linfocitos efectores.

• Los linfocitos T CD4⁺ efectores secretan múltiples citocinas que activan linfocitos B, macrófagos y células dendríticas.

• Los linfocitos T CD8⁺ efectores adquieren capacidad citotóxica, eliminando células infectadas o tumorales.

• Los linfocitos T vírgenes CD4⁺ producen principalmente IL-2, mientras que los efectores sintetizan una amplia gama de citocinas con diversas funciones inmunológicas.

Desarrollo y propiedades de los linfocitos T de memoria

Después de la eliminación del antígeno, una fracción de linfocitos activados se convierte en linfocitos T de memoria, que pueden persistir durante años e inducir una respuesta más rápida e intensa en exposiciones posteriores.

Existen dos modelos de diferenciación:

• Lineal: los linfocitos efectores mueren y algunos supervivientes se transforman en linfocitos de memoria.

• Ramificado: los linfocitos efectores y de memoria se generan como destinos alternativos desde células activadas.

Factores que influyen en el destino celular 

• Intensidad de la señal del TCR.

• Grado de coestimulación.

• Entorno citoquínico.

• Cambios epigenéticos y en factores de transcripción.

Propiedades de los linfocitos de memoria

• Supervivencia prolongada:

  • Expresan proteínas antiapoptósicas BCL-2 y BCL-XL.

  • Su vida media puede extenderse por años, a diferencia de los linfocitos vírgenes.

• Respuesta rápida:

  • Se activan en 1–3 días, frente a los 5–7 días de los linfocitos vírgenes.

  • Poseen cromatina accesible y loci génicos listos para la transcripción.

• Mayor número:

  • Su población es 10 a 100 veces superior a la de linfocitos vírgenes específicos.

• Migración tisular:

  • Pueden movilizarse hacia tejidos periféricos y mucosas.

  • Requieren menor coestimulación que los linfocitos vírgenes.

• Autorrenovación lenta:

  • Se dividen lentamente y pueden mantener su reserva a largo plazo.

• Mantenimiento independiente del antígeno:

  • Dependientes de las citocinas IL-7 (supervivencia de CD4⁺ y CD8⁺) y IL-15 (CD8⁺).

• Marcadores fenotípicos:

  • CD127 (IL-7R) y CD27 positivos.

  • Isoformas de CD45RO (memoria) y CD45RA (vírgenes).

Subpoblaciones de linfocitos T de memoria

Los linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria son heterogéneos y pueden subdividirse en subpoblaciones en función de sus propiedades en cuanto al alojamiento y sus funciones. Se conocen tres subpoblaciones principales de linfocitos T de memoria.

Subpoblación	Marcadores principales	Localización	Función principal
TCM (centrales)	CCR7⁺, L-selectina⁺	Ganglios linfáticos	Proliferación rápida y generación de efectores
TEM (efectores)	CCR7⁻, L-selectina⁻	Tejidos periféricos y mucosas	Producción inmediata de citocinas o citotoxicidad
TEMRA	CD45RA⁺	Tejidos periféricos	Función efectora rápida (poco proliferativos)
TRM (residentes tisulares)	CD69⁺, ↓S1PR1	Tejidos no linfáticos	Defensa local inmediata
TPM (memoria periférica)	Circulantes entre tejidos	Respuesta secundaria tisular	Intercambio entre sangre y tejidos

Los linfocitos T de memoria centrales (TCM)

1. Expresan el receptor CCR& y moleculas de adhesion de selectina L

2. Se aloja en ganglios linfáticos

3. Funcion: Proliferación rápidas y generan linfocitos efectores

4. Constituyen un reservorio de linfocitos de memoria que pueden responder al contacto con el antígeno y se transforman en linfocitos efectores. 

Los linfocitos T de memoria efectores (TEM),

1. No expresan CCR7 ni la selectina L

2. Se aloja en las zonas perifericas: mucosas

3. Función: Producción inmediata de citocinas (IFN-y) o se convierten en citotoxicos

Una subpoblación de linfocitos TEM humanos expresa la isoforma CD45RA, que es característica de los linfocitos T vírgenes.

Los linfocitos T de memoria residentes en tejidos (TRM)

1. Expresasn C69, la molécula que reduce la expresión de S1PR1

2. Se alojan en diversos tejidos no linfáticos, no circulan por la sangre y pueden ofrecer una defensa rápida contra los microbios presentes en los tejidos.

3. Función: Defensa local inmediata

4. Se ha descrito una cuarta población de linfocitos T de memoria, denominados linfocitos T de memoria periféricos (TPM), que hacen contribuciones importantes a las respuestas secundarias en los tejidos y, al contrario de los linfocitos TRM, se pueden mover entre la circulación y los tejidos

La eliminación del antígeno lleva a la contracción de la respuesta del linfocito T y esta disminución es responsable del mantenimiento de la homeostasis en el sistema inmunitario:

1. Muerte celular

2. Inhibición de la activación por reducción de señales activadoras, coninbidores y TReg

¿Qué citocinas mantienen a los linfocitos de memoria?

IL-7 (CD4⁺ y CD8⁺) e IL-15 (CD8⁺).

¿Cuáles son los marcadores típicos de los linfocitos T de memoria?

CD127, CD27 y CD45RO.

¿Qué diferencia hay entre TCM y TEM?

Los TCM proliferan rápido (CCR7⁺), los TEM responden de inmediato (CCR7⁻).

Qué provoca la contracción de la respuesta T?

Disminución de IL-2, pérdida de coestimulación y apoptosis de linfocitos activados.

Muerte celular:

• Disminuyen las señales de supervivencia (IL-2, coestimulación).

• Reducción de proteínas antiapoptósicas (BCL-2, BCL-XL).

• Activación de proteínas proapoptósicas (BIM) → apoptosis mitocondrial.

Inhibición de la activación:

• Fosfatasas (SHP-1, SHP-2, SHIP) y ligasas de ubiquitina (CBL-b) limitan las señales del TCR.

• Moléculas coinhibidoras:

  • CTLA-4: compite con CD28 por B7, bloqueando la activación.

  • PD-1: inhibe la función de linfocitos T en tejidos periféricos.

• Linfocitos T reguladores (Treg): suprimen la activación excesiva mediante CTLA-4 y secreción de citocinas inhibitorias.