Pharmaceutical medicine

PRIME

prioriteitsgeneesmiddelen

geneesmiddelen voor ziektes waarvoor er nog niet veel zijn

biosimilars

kopieën van biologicals

generieke geneesmiddelen

kopieën van small molecules

golven in de farmaceutische geneeskunde

1. small molecules: symptomatisch, groot # screenen, zoeken naar diegene die effect had
   → off-target effecten / toxiciteit: hogere dosis binding aan andere targets
   vb. statines

2. biologicals: gemaakt om op target te passen waardoor minder off-target effecten, ziekte modificeren
   → toxiciteit door binding aan target, allergische reacties, ALn aanmaken hiertegen waardoor activiteit daalt
   vb. PCSK-9 inhibitor

3. genetische geneesmiddelen: behandelen/moduleren van onderliggende ziekte, gentherapie
   → duur
   vb. ATMPs

levenscyclus van een geneesmiddel (geld)

• vroeg: ontdekking en ontwikkeling, kost geld, duur is 10-15j

• midden: op markt, verdient geld, hopelijk winst

• laat: interesse in geneesmiddel daalt, inkomst daalt

kwaliteit standaarden en richtlijnen

• GLP: good laboratory practice, hoe omgaan met labodieren

• GCP: good clinical practice, hoe moet je een klinische studie doen

• GMP: good manufacturing practice, hoe moet je geneesmiddelen vervaardigen zodat je data krijgt dat geaccepteerd wordt door de bevoegde autoriteiten

• GDP: good documentation practice

waarin staan ethische standaarden

Nuremberg code en declaratie van Helsinki

taken management bij beslissing of je verder gaat met ontwikkeling van geneesmiddel

1. strategisch: is het wenselijk om dit te doen → onvervulde medische behoefte, opportuniteiten, al veel onderzoek naar

2. technisch/wetenschappelijk: kan het gedaan worden → zijn er modellen, gevalideerde targets, compounds, patenten

3. operationeel: kunnen wij het doen → personeel, expertise, kosten, faciliteiten

• first-in-class

• fast follower

• best-in-class

• me-too

• first in class: target/ziekte waarvoor je eerste geneesmiddel vindt

• fast follower: 2e/3e geneesmiddel voor target/ziekte

• best-in-class: je geneesmiddel is beter (doeltreffendheid, minder neveneffecten)

• me-too: een van de zovele compounds

non-clinical proxy vs. clinical situation

non-clinical proxy: preklinische situatie, voorspelling van de klinische situatie

clinical proxy: de realiteit

→ je probeert zo dicht mogelijk bij de 2e te geraken met het 1e, je maakt een model, maar alleen door het echt te gebruiken zie je hoe goed het is, je moet ervoor zorgen dat deze vertaling zo goed mogelijk is

doel bij ontdekking van geneesmiddelen

identificeren van farmaceutisch actieve moleculen waarvoor duidelijke indicaties zijn dat ze target zullen bereiken in het lichaam met genoeg hoeveelheden zodat ze gewenst effect uitoefenen zonder toxiciteit

→ non-clinical proxy vertaald naar clinical situation

heeft PDD een hoge voorspellende waarde

als gedeelde mechanistische basis er is tss:

1. construct validiteit: in preklinisch ziektemodel en humane pathofysiologie ontstaat ziekte op zelfde manier → zelfde mutatie veroorzaakt epilepsie bij mens en muis

2. fase validiteit: read-out van assay en eindpunt van ziekte moeten matchen → patiënt heeft zelfde fenotype als muis

vertaalbaarheid van non-clinical proxy naar clinical situation verbeteren

• geen exogene stimuli gebruiken: geen proconvulsieve compound geven om epilepsie uit te lokken bij muizen

• 3D cellulaire modellen, co-culturen gebruiken want zijn complexer

• moleculaire fenotypering: moleculaire karakteristieken mappen en deze gebruiken als fenotypische read-out

• zebravis

• primaire cellen en pluripotente stamcellen gebruiken

3 varianten van affiniteitschromatografie

1. vast fase elutie: compound verbonden aan beads, EW van interesse zal hieraan binden, maar ook EWn waarin we niet geïnteresseerd zijn kunnen aan compound binden, EWn geassocieerd met EW van interesse worden ook gedetecteerd

2. vergelijking variant: inactieve analoog van compound gebruiken, EW van interesse bindt niet maar EWn waarin we niet geïnteresseerd zijn kunnen wel binden

3. competitie variant: compound gebonden aan beads, maar in overvloed vrije compounds → EW van interesse bindt vooral aan vrije en wordt weggewassen, hiermee worden ook alle geassocieerde EWn weggewassen

fysicochemische karakteristieken van een ontdekte stof

= drug-alike, heeft stof goede eigenschappen om een geneesmiddel te zijn

→ stabiliteit, oplosbaarheid, molecuulgrootte, lipofiliteit

→ regel van 5: helpt met voorspellen van drug-alike eigenschappen, dit is geen voorspelling van de activiteit

• < 5 waterstofdonoren (H-N, H-O)

• < 10 waterstofacceptoren (N, O)

• < 500 Mr

• logP < 5

praktische aspecten van een net ontdekte stof

• synthese: is het makkelijke om te maken

• kosten: hoe duur is het

• opschaalbaarheid: is het makkelijk om op te schalen, als je verder gaat in ontwikkeling dan heb je steeds meer stof nodig

focused libraries

hit to lead: verzameling van verwante moleculen, afgeleid van 1 hit, met systematische variaties → structuur-activiteitsrelatie bestuderen (SAR): stukje telkens veranderen en zien wat effect is op binding aan doelwit, selectiviteit/specificiteit, potentie

lead optimalisation: subtiele veranderingen aan moleculaire groepen om potentie te verhogen, metabole stabiliteit te verbeteren, oplosbaarheid te optimaliseren

CaCo-2 monolaag vs. PAMPA

• CaCo-2 monolaag: compound aan apicale zijde plaatsen en kijken hvl er aan basolaterale zijde komt door het membraan
  → met cellen dus dichter bij realiteit, maar duurder

• PAMPA: zelfde principe maar goedkoper want niet met echte cellen, stof aan donor kant, en kijken hoeveel in acceptor well
  → membraan is artificieel maar geïmpregneerd in oplossing van cholesterol en fosfolipiden in dodecanol waardoor meer biorelevant

samenstelling geneesmiddel

API = product dat farmaceutisch effect geeft

hulpstoffen = hebben geen farmacologisch effect

geneesmiddel product vs. geneesmiddel substantie

geneesmiddel product = alles dat wordt gegeven

geneesmiddel substantie = ander woord voor API

2 fases in farmaceutische ontwikkeling

1. preformulatie = farmaceutische profilering

   → fysicochemische karakterisatie van de API, ook in combinatie met mogelijke hulpstoffen

   → biofarmaceutische eigenschappen

   • drugability = kan actieve stof aangepast worden om aan patiënt te geven, formuleerbaarheid = kan er een formulatie gemaakt worden, manufactuureerbaarheid = is er een proces om dit geneesmiddel op grote schaal te maken

2. formulatie en proces ontwikkeling:

   → stabiele formulatie met optimale vrijlatingskarakteristieken voor de API
   → robuust productieproces
   → opschaling: labo-pilot-klinisch-productie
   → materie voor klinische, farmacokinetische en toxicologische studies
   → transfer van uiteindelijke formule en proces naar productieniveau

bepalen intrinsieke oplosbaarheid voor zuur en base

boor zuur bepaalt bij lage pH, voor base bij hoge pH

wat bepaalt de bindingssterkte

de intermoleculaire interacties tussen API en solvent

polariteit factor

indicatie over richting van transport

• PF = 1: transport is gelijk naar beide kanten

• PF < 1: meer transport naar basolaterale kant

• PF > 1: meer transport naar apicale kant

matrix systeem, reservoir systeem en buccale tablet

• reservoir systeem: API en hulpstoffen in kerntablet, errond een polymere coating = onoplosbare/langzaam oplossende/pH-afhankelijke coating → API diffundeert langzaam door de coating

• matrix systeem: erodeerbaar of traag oplossende matrix, elke keer als dit verkleint komt een deel API vrij → er zijn hydrofiele (lossen traag op) en lipofiele matrixen (eroderen)

• buccale tablet: bioadhesie via cross-linked polyacrylzuur

suspensie

homogene verdeling van een vast stof (interne fase) in een vloeistof (externe fase), API is gelijkmatig verdeeld in de vloeistof, hoe fijner de API, hoe beter ze verdeeld is

→ hulpstoffen:

• bevochtigingsmiddel: vaste deeltjes mengen goed met vloeistof

• viscositeitsverhogend middel: deeltjes mogen niet uitzakken

crèmes

waterfase, oliefase en interfase

= emulsie, want water en olie mengen van nature niet goed, 2 types:

• water in olie: water is intern, olie is extern → waterdruppels verdeeld in oliefase, bv. nachtcrème

• olie in water: olie is intern, water is extern → oliedruppels verdeeld in een waterfase, bv. dagcrème

+ emulsifier: verbetert stabiliteit, nestelen in interfase en zorgen ervoor dat druppels stabiel verdeeld blijven

zalf

niet hetzelfde als een crème, er zit geen water in

gel

systeem samengesteld uit een hydrofiele polymeer en een waterige fase → hydrofiele polymeer zwelt op en neemt veel water op

→ 3D netwerk gevormd, API positioneert zich in het polymere netwerk

TTS

hang je op je huid, zit een API in, API kan huid penetreren → API zit verdeeld in een vloeibare fase, membraanlaag die bepaalt hoeveel en hoe snel API vrijgegeven wordt aan de huid OF dispersie van API in een polymere matrix

→ types: micro reservoir controlled system, adhesive dispersion controlled system, membrane permeation controlled system, matrix diffusion controlled system

fysicochemische vereisten voor injecteerbare systemen

• isotonie: zelfde osmotische druk als lichaamsvloeistoffen, anders hemolyse

• isohydrie: pH rond 7

• antioxidanten: bescherming tegen oxidatie

nano-sized drug delivery systems kunnen gebaseerd zijn op

• monoclonale ALn: altijd verbinden aan een linker, nooit direct aan geneesmiddel

• radioliganden: therapie of beeldvorming

• oplosbare polymere dragers: PEG, PGA, HPMA

• deeltjesdragers:
  - polymere micellen: hydrofoob en hydrofiel deel, hydrofobe geneesmiddel ingekapseld in waterige omgeving
  - polymere nanopartikels: geneesmiddel is ingekapseld
  - dendrimeren: generaties, van binnen naar buiten
  - liposomen: fosfolipiden, gesloten bolvormige blaasjes → conventionele, stealth, ligand targeted, multifunctionele
  → geneesmiddel is chemisch (covalent) / fysisch (ingekapseld) verboden aan de drager

Wat moet je indienen en waar voor toestemming voor FIH testen

CTA indienen in CTIS:

• protocol, bevat:
  → objectieven en hypotheses
  → eindpunten: fase 1 = biomarkers, fase 2 = surrogaten, fase 3 = klinische eindpunten
  → design van de proef
  → interventie
  → populatie
  → statistische consideraties

• investigators brochure: alle preklinische info, obv dit moet je genoeg vertrouwen hebben om van dieren naar mensen te gaan

aangeraden duur toxiciteitsstudie in dieren, zodat genoeg info om naar mensen te gaan

• 2w klinische proef → 2w in knaagdieren / niet-knaagdieren

• 2w-6m klinische proef → even lang als klinische proef in knaagdieren / niet-knaagdieren

• >6m klinische proef → 6m in knaagdieren / 9m in niet-knaagdieren

nodig in de niet-klinische ontwikkeling

• toxicokinetische studies: bloed nemen en testen op farmacokinetiek en toxische effecten
  → toxiciteitsstudies: enkelvoudige/herhalende dosis → NOAEL
  → farmacokinetiek

• veiligheidsfarmacologie: effecten op CV, CZS en ademhalingswegen

• genotoxiciteit

• lokale tolerantie studies

mag je doen, maar niet vereist in de preklinische ontwikkeling

• kankerverwekkendheid

• DART = development and reproductive toxiciteit → kijken naar effecten op fertiliteit en embryo

NOEL en NOAEL

• NOEL = no observed effect level: geen pos en geen neg effect, hele lage dosis

• NOAEL = no observed adverse effect level: tot conc waarbij je geen negatieve effecten hebt

→ tussen de 2 ligt het therapeutisch venster

MABEL

minimal anticipated biological effect level → minimale dosis nodig om een biologisch effect te krijgen

→ extra bij MRSD aanpak: dosis verlagen gebaseerd op farmacologisch effect van de stof → laagste PAD (pharmacology active dose)

design van fase 1 studies

SAD: 1 dosis telkens testen, als alles goed gaat kan je een dosis verhogen → in vastende staat (evt eens testen in interactie met eten)

MAD: alles SAD goed gaan, kan je MAD doen → steady state bepalen

→ uiteindelijk bekom je een dosis die je kan testen in kleinte patiëntpopulatie (fase 1b, 2a)

placebo vs. nocebo effect

placebo: patiënten verwachten een voordelig effect en krijgen dit ook, dus geen effect van geneesmiddel, positieve verwachten resulteren in een positief effect

nocebo: gezonde vrijwilligers verwachten geen verbetering in hun gezondheid, maar je verwacht wel ongewenste effecten, negatieve verwachtingen resulteren in een negatief effect

PoP of PoC proeven

target valideren, voor eerste keer studie doen om te tonen dat dit target bruikbaar is

verkennende fase vs. bevestigende fase

verkennend = vroege ontwikkeling: molecule leren kennen, potentieel leren kennen, vertrouwen krijgen in molecule

bevestigend = late ontwikkeling: veiligheid en werkzaamheid testen in grote groep, statistische significantie aantonen

types van controles

• geen behandeling: 5mg vs. niets

• placebo: 5mg vs. placebo

• actief: 5mg vs. bestaande behandeling

• dosis-respons: 5mg vs. 10mg

• extern (historisch): 5mg vs. gegevens van eerdere patiënten

wanneer mag je placebo gebruiken

• er is geen bewezen behandeling

• als risico minimaal is, en schade reversibel

seeding proef

pseudo-klinische proef ontworpen door een farmaceutisch bedrijf om gebruik van een product te promoten dat recent goedgekeurd werd → lijkt alsof het een wetenschappelijk vraag beantwoord maar heeft eigenlijk een marketing doel, willen dat artsen geneesmiddel ook gebruiken buiten de proef

allometrie

beschrijft hoe karakteristieken van levende wezens veranderen met grootte (niet gelijk aan het gewicht)

→ interacties tussen metabolisme, gewicht en lengte

dosering van neonaten - kinderen: lineair of niet?

• pasgeborene: 5% van volwassene

• na 1e levensjaar: ¼ van volwassene

• na 10j: ½ van volwassene

verandering is dus niet-lineair

gezegde over kinderen

kinderen worden geboren als grote immature muizen en worden kleine mature olifanten → ze worden zwaarder en meer matuur (enzymatische activiteit)

→ eenmaal enzymatische activiteit hetzelfde is dan is allometrie betrokken, kinderen hebben proportioneel hogere dosissen nodig mg/kg

ontwikkelingsfarmacogenetica

polymorfismen = individuele genotypes voor enzymen of receptoren

pediatrische regulatie

gezondheid van kinderen in Europa verbeteren:

→ DOOR ontwikkeling van geneesmiddelen te verbeteren, zorgen dat ze van goeie kwaliteit zijn, juist geautoriseerd zijn, ethisch onderzocht zijn en zorgen dat info over gebruik van geneesmiddelen in kinderen makkelijk bereikbaar is

→ ZONDER onnodige klinische proeven in kinderen, autorisatie van geneesmiddelen in volwassene te vertragen

teratologie

geneesmiddel dat zorgt voor neveneffecten bij foetus, ernst hangt af van tijdstip van blootstelling in de zwangerschap:

• vroeg: miskraam, ernstige misvormingen

• later: functionele-, gedragsstoornissen

foetotoxische geneesmiddelen

elk geneesmiddel dat een negatief effect heeft op de ontwikkeling/gezondheid van het ongeboren kind

neuroteratologie

geneesmiddelen met gedrag/neurocognitieve negatieve effecten bij het ongeboren kind, dus niet perse met anatomische veranderingen

chronische nierziekte

aanwezigheid van nierschade of reductie in GFR voor periode van 3 maanden of meer → verminderde renale klaring, maar ook veranderde absorptie, transport, metabolisme en distributie

leverziekte

= AKI + DILI, maar ook effect op andere zaken:

• verlaagt klaring van geneesmiddelen geëlimineerd door levermetabolisme of biliaire excretie

• portale-systemische shunting: verlaagt pre-systemische klaring = first-pass effect waardoor hogere biologische beschikbaarheid

perfusie-gelimiteerd model en permeabiliteit-gelimiteerd model

hoe geraakt een stof in het weefsel

• perfusie-gelimiteerd: bloedstroom is snelheidsbeperkende stap, geneesmiddel gaat makkelijk van plasma naar weefsel omdat capillaire gefenetreerd zijn
  → Kp = partitiecoëfficiënt, ratio van conc van het geneesmiddel in het weefsel op conc in het plasma → als in evenwicht dan gaat er evenveel geneesmiddel in en uit het weefsel, als geneesmiddel accumuleert in weefsel dan is Kp hoog

• permeabiliteit-gelimiteerd: er is een beschermingslaag
  → Kp tussen plasma en interstitiële ruimte
  → PS voor beschermingslaag: opname en klaring, hoe snel kan een stof door de membraan (bv. BBB)

2 belangrijke toepassingen van PBPK

• voorspellen van impact van intrinsieke fysiologische veranderingen op de farmacokinetiek: leverfunctiestoornis, nierfunctiestoornis, pediatrie, zwangerschap, …

• voorspellen van impact van extrinsieke factoren op farmacokinetiek: formulering, voeding, …

PBPK modellering in kinderen

1. model maken voor volwassene

2. model evalueren met onafhankelijke data → als het goed is kan je naar volgende, anders moet je opnieuw evalueren

3. model ombouwen voor kinderen = pediatrisch model

4. evaluatie van pediatrisch model

EPAR

beoordelingsrapport, publiek rapport over het geneesmiddel dat is goedgekeurd door EMA

inductie-deductie

inductie: je leert van je ervaring

deductie: bevestigen van hetgeen je geleerd hebt

kennis gebaseerde modellen vs. data gedreven modellen

kennis gebaseerd: gebouwd op overtuigingen, in de vroege fase van de ontwikkeling

data gedreven: gebouwd op data, in de late ontwikkeling

empirisme, pragmatisme en rationalisme

• empirisme = observaties, objectief = gebaseerd op feiten, ervaringen zijn bron van kennis, geloof in feiten/tabula rasa (individuen hebben geen aangeboren kennis, alles komt van ervaring), geen aannames, start bij experimenteren, inductie

• pragmatisme = datagedreven, (semi-)mechanistische voorspellende modellering

• rationalisme = hypotheses, redeneren is bron van kennis, geloof in intuïtie, aannames, deductie, start van wiskunde, subjectief = gebaseerd op redenering

top-down model en bottom-up model

• top-down: van abstract naar compleet, je start met klinische data en ontwikkelt model, PMX, fenomenologisch, datagedreven, pragmatisch, data-gebaseerd, klinische ontwikkeling van geneesmiddelen

• bottom-up: van concreet naar abstract, gebaseerd op kennis biochemische processen en fysiologie, kennis gebaseerd, rationalistisch, preklinische ontwikkeling van geneesmiddelen, QSP, PBPK

sleutelelementen van MIDD

• wiskundige, statistische modellering

• veel kennis integreren

• simulaties doen voor voorspellingen

• extrapoleren: model maken van 10mg en dan berekenen voor 15mg

• efficiënt: snel, goedkoop, beter

• geïnformeerde besluitvorming

10 principes van de Nuremberg code

1. vrijwillige toestemming

2. resultaten ten goede van de maatschappij, bruikbaar

3. gebaseerd op voorafgaande experimenten, bv. in dieren

4. geen onnodig fysiek en mentaal lijden of letsels aanbrengen

5. het risico moet overwogen zijn

6. arts mag zelf niet deelnemen

7. adequate faciliteiten

8. gekwalificeerd personeel

9. subjecten mogen vrijwillig stoppen

10. proef kan ten allen tijde stopgezet worden

werkingsmechanismen van ALn

• ALn die oplosbare liganden of receptoren blokkeren of activeren

• AL-afhankelijke cellulaire toxiciteit (ADCC): AL bindt aan target en rekruteert NK-cellen die cel afbreken

• complement afhankelijke cytotoxiciteit (CDC): AL bindt aan target waardoor complement pathway wordt geactiveerd → complex gevormd en target cel gaat in apoptose

• geconjugeerde ALn: gebonden aan bv. DNA beschadigend deel, AL bindt en DNA beschadigend deel kan dan zijn werk doen

farmacokinetiek van ALn

• absorptie: IV, SC en IM
  → IM en SC gaan naar lymfatisch stelsel, waar absorptie trager is
  → SC heeft oplosbaarheidsproblemen, waardoor minder injecteren dan bij IV

• distributie: passieve diffusie (niet ideaal door grootte) + convectie + transcytose
  → convectie = ALn gaan mee met plasmavloeistof van capillairen naar interstitiële ruimte, gedreven door de druk gradiënt

• metabolisme en excretie: ALn worden gedegradeerd tot AZn en peptiden die gebruikt kunnen worden voor de novo synthese
  → reticulo-endotheliaal systeem (RES) = natuurlijke route: fagocytose, AL wordt geïnternaliseerd en gedegradeerd in lysosomen
  → niet specifieke pinocytose/endocytose: cellen kunnen ALn random opnemen via kleine blaasjes waarna deze gedegradeerd worden in lysosomen → FcRn kan IGs beschermen door te binden aan Fc receptor en AL terug in circulatie te brengen
  → target gemedieerde eliminatie = specifieke route: AL bindt op doelwit en wordt dan geïnternaliseerd en afgebroken

wat heeft invloed op metabolisme en excretie

• target oplosbaar dan is natuurlijk wijze het belangrijkst, target op weefsel dan is specifieke wijze het belangrijkst

• concentratie: target-gemedieerd is niet lineair, kan verzadigen, dus eliminatie kan initieel snel gaan, maar neemt af als target verzadigd, dan helpt natuurlijk wijze

• halfwaardetijd: FcRn verhoogt dit, als het bindt aan target verlaagt dit, bij hogere conc kan dit verhogen

concentratie AL op plek van werking hangt af van

• perfusie van het weefsel

• vaatdoorlaatbaarheid

• aanwezigheid van doelwit

• turnover

→ veel variatie in PK tss species, tss patiënten, binnen patiënten

welke zorgen bij veiligheid van een AL

• interacties tussen geneesmiddelen: bv. tocilizumab verhoogt expressie van CYP3A4 waardoor plasma conc van simvastatine daalt omdat het een CYP3A4 substraat is

• immunogeniciteit = vorming AGn tegen het AL, hoe meer menselijk het AL, hoe minder kans
  → infusie-gerelateerde reacties: IgE-gemedieerd = allergische reactie (bij 2e toediening), niet IgE-gemedieerd = bij 1e toediening
  → anti-drug AG (ADA): bindende = interfereren niet maar knn impact hebben op activiteit, neutraliserende = interfereren met binding van therapeutisch AL aan AG waardoor minder activiteit

• infecties

preklinische studies voor ontwikkeling van een vaccin

• immunogeniciteitstudies

• toxiciteit- en veiligheidstudies

• proof-of-concept

vaccin voor kinderen/ouderen ontwikkelen

fase 1 studie is altijd in gezonde volwassenen → nadien aanpassen:

• kinderen: dosis verlagen

• ouderen: adjuvant toevoegen om immuunrespons te boosten

neutraliserende titer

hoe hoger dit is, hoe sterker je serum → hoge neutraliserende titer zijn sterk neutraliserende ALn en meer ALn, dus kunnen meer verdunt worden tegen dat AL niet meer werkt

therapeutische vaccins

vaccins gegeven nadat ziekte/infectie al gestart is, immuunrespons activeren om ziekte in stand te houden

1. moleculair-gebaseerde vaccins: neo-AGn/EWn gebruikt om immuunsysteem direct te activeren = EW/peptide vaccin, DNA vaccin, mRNA vaccin

2. vector-gebaseerde vaccins: natuurlijk of genetisch ontworpen, gebruiken om AG tot expressie te brengen → bacteriële vector vaccin, virus vector vaccin, gist-gebaseerde vaccin

3. cel-gebaseerde vaccins: dendritische cellen/genetisch gemodificeerde cellen gebruiken om AG te leveren/tot expressie te brengen

neo-AG

wordt alleen tot expressie gebracht door tumorcellen en niet door gezonde cellen van de patiënt

2 Europese wegen voor registratie van geneesmiddelen

• centrale procedure: 1 aanvraag, 1 handelsvergunning voor in heel de EU

• MRP = je hebt al een aanvraag in 1 land en wilt in andere landen ook een of DCP = je hebt nog geen aanvraag, maar wilt in meerdere landen
  → telkens een RMS die beoordeling uitvoert

SAWP

= scientific advice working party

→ geven advies over klinische, preklinische en kwaliteitsproblemen, ondersteunt bedrijven, functioneert met nationale agentschappen en hun interne en externe experts

wanneer EPAR

gepubliceerd voor elk dierlijk/menselijk geneesmiddel dat goedgekeurd/geweigerd werd voor markt autorisatie, geeft info over een geneesmiddel en de beoordeling door EMA

→ publieksvriendelijk

criteria om te kwalificeren voor de aanwijzing van een weesgeneesmiddel

• zorgt voor diagnose, preventie of behandeling van een ziekte dat levensgevaarlijk is of chronisch invaliderend

• prevalentie is niet meer dan 5/10000 in EU, of er zal niet genoeg rendement zijn om de ontwikkeling van het geneesmiddel te rechtvaardigen

• er is geen behandeling, diagnose, preventie die goedgekeurd kan worden, of het geneesmiddel moet een groot voordeel leveren voor de personen die aan de ziekte lijden

weesgeneesmiddel

geneesmiddel dat zorgt voor behandeling, preventie of diagnose van een levensgevaarlijke of chronisch invaliderende ziekte dat zeldzaam genoeg is (<5/10000) of dat het waarschijnlijk niet genoeg rendement zal opleveren om te onderzoeks- en ontwikkelingskosten te rechtvaardigen

goedkeuring AT

= gentherapie, celtherapie, weefsel engineering

→ geen MA zonder voorafgaande goedkeuring, speciale vereisten voor kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid
→ goedkeuring door CAT

RMP

= risk management plan

geheel van farmacovigilantie activiteiten en interventies die ontworpen zijn om risico’s omtrent het geneesmiddel te identificeren, karakteriseren, voorkomen of te minimaliseren, inclusief de beoordeling van de effectiviteit van die interventies

→ risico reductie, maar toename in voordelen ook overwegen als mogelijk

tijdelijke correlatie vs. causaliteit (bv hond en konijn)

tijdelijke correlatie: hond en konijn zijn op hetzelfde moment aan het lopen, zonder beoordeling

causaliteit: hond zit het konijn achterna, met beoordeling

SUSAR

= suspected unexpected serious adverse reaction: ernstig neveneffect waarvan ernst/aard niet overeenkomt met informatie gekend over het geneesmiddel

AESI

= adverse event of special interest: specifieke neveneffecten die verwacht kunnen worden bij een klinische proef en serieus kunnen zijn

→ hiervan wil je al vroeg op de hoogte zijn

rapporteren in EVMPD + waarom op Europees level

centrale Europese databank die individuele ADRs documenteert, opgevolgd door EMA:

• serieuze ADRs moeten binnen 15d gedocumenteerd worden

• niet-serieuze ADRs moeten ook gedocumenteerd worden maar geen tijdslimiet

waarom:

• breedschalige DB

• meer informatie

• betere herkenning van ADRs

• alle lidstaten op hetzelfde moment geïnformeerd

• meer homogeniteit

• vergelijking tussen lidstaten is mogelijk

documentatie van PSUR

• in eerste 2j: elke 6m

• 3e en 4e jaar: elk jaar

• erna: om de 3j

→ bedrijf moet het direct kunnen geven aan EMA als ze het nodig hebben

→ beoordeeld door CHMP bij EMA: 1 beoordelingsrapport, discussie over veranderingen in voordeel/risico verhouding, potentiële acties die bedrijf moet ondernemen

risk management plan

bevat overzicht van alle acties die ondernomen kunnen worden om risico’s gerelateerd aan het geneesmiddel te identificeren, karakteriseren, voorkomen en te verminderen, communiceren en onderwijzen van de HCPs en patiënten

→ verantwoordelijkheid van de qualified person (QP)

2 delen:

1. overzicht van het veiligheidsprofiel en farmacovigilantie plan

2. beschrijving of het nodig is om acties te ondernemen om potentiële veiligheidsrisico’s te beperken, als nodig dient het bedrijf een risico minimalisatie plan in

post-autorisatie veiligheidsstudie (PASS)

farmaco-epidemiologische studie/klinische proef met een geregistreerd geneesmiddel om veiligheidsrisico’s verbonden aan het geneesmiddel te identificeren, karakteriseren of kwantificeren of om voordeel/risico profiel te bevestigen

de geneesmiddelenwet: wat is een geneesmiddel?

elke unieke/samengestelde substantie, gepresenteerd met therapeutische/profylactische eigenschappen voor menselijke ziekten

• gepresenteerd: elke substantie dat gepresenteerd wordt op deze manier = geneesmiddel, ook al geen therapeutische/profylactische eigenschappen

• substantie: van menselijke herkomst, van dierlijke herkomst, van planten afgeleid, chemische herkomst

elke unieke/samengestelde substantie die toegediend kan worden aan mensen om fysiologische functies te herstellen, of om deze functies te verbeteren/veranderen door immunologisch, farmacologisch of metabolisch effect, of om een medische diagnose te stellen

acties van geneesmiddelen

• causale actie: werkt in op de onderliggende etiologie van de ziekte

• profylactische actie: voorkomen van de ontwikkeling van de ziekte

• symptomatische actie: verbeteren van de symptomen zonder effect op de onderliggende oorzaak

• substitutie: vervanging van hormonen

• placebo

nomenclatuur geneesmiddelen

• chemische naam: gebaseerd op moleculaire structuur van de actieve stof

• stofnaam / INN: gekozen door WHO, internationaal geaccepteerd

• specialiteitsnaam: merknaam

classificatie van geneesmiddelen + voordelen van dit systeem

ATCC = anatomic therapeutic chemical classification

→ 5 levels, per level wordt er steeds meer gedetailleerd gegaan op locatie, werkingsmechanisme, chemische structuur, … → uiteindelijk eindig je met INN met DDD

voordelen: uniform systeem, vergelijken tussen landen, variaties bv. in formulaties eruit halen

gevaar bij specialiteitsnamen van geneesmiddelen

LASA = look-alike en sound-alike

• look-alike: geneesmiddelen lijken op elkaar via schrijfwijze

• sound-alike: uitspraak klinkt gelijkaardig

→ zorgen voor fouten en verwarring en medische fouten

kwaliteitsstandaarden voor geneesmiddelen

product moet voldoen aan standaarden van Belgische/Europese Pharmacopeia = standaarden voor analyse van geneesmiddelen om te bewijzen dat geneesmiddel bevat wat je zegt dat het bevat

→ in monografie zijn legale standaarden samengevat omtrent farmaceutische analyse, technieken die gebruikt moeten worden in de analyse van geneesmiddelen

ex tempore bereiding

magistrale bereiding, compounding: bereiden van een geneesmiddel in apotheek volgens een vooraf vastgesteld recept voor een individuele patiënt, kan:

• individueel, ad hoc obv noden van de patiënt

• gestandaardiseerd recept voor bepaalde populatie, niet commercieel verkrijgbaar

• gebruiksklaar preparaat obv verschillende commercieel verkrijgbare geneesmiddelen

→ voorschrift en recept = arts, voorbereiding en distributie = apotheker

manieren van voorschrijven

• op specialiteitsnaam → apotheker moet dit voorschrijven

• op stofnaam = VOS → moet voor AB en antifungale middelen, apotheker moet dan kijken welke het goedkoopst is

info nodig om een geneesmiddel te kunnen geven

• geneesmiddel

• dosis

• formulering

• route van administratie

• tijd van administratie

• duur

meerdere geneesmiddelen: interacties en beheer van administratie

Vestigingswet

gaat over maximaal aantal toegelaten apotheken, er moet een minimumafstand zijn tussen apotheken → gaat over publieke apotheken

voorwaarden en nadelen voor import van geneesmiddelen uit een ander land

voorwaarden:

• geneesmiddel is niet geregistreerd op de Belgische markt

• geneesmiddel moet geregistreerd zijn in het land waar je het wilt kopen

• als het teruggetrokken is geweest van de Belgische markt kan je het niet kopen

nadelen:

• bedrijf kan vragen wat die wilt

• patiënt moet volledig betalen, want geen terugbetaling