Pharmaceutical medicine

PRIME

prioriteitsgeneesmiddelen

geneesmiddelen voor ziektes waarvoor er nog niet veel zijn

biosimilars

kopieën van biologicals

generieke geneesmiddelen

kopieën van small molecules

golven in de farmaceutische geneeskunde

1. small molecules: symptomatisch, groot # screenen, zoeken naar diegene die effect had
   → off-target effecten / toxiciteit: hogere dosis binding aan andere targets
   vb. statines

2. biologicals: gemaakt om op target te passen waardoor minder off-target effecten, ziekte modificeren
   → toxiciteit door binding aan target, allergische reacties, ALn aanmaken hiertegen waardoor activiteit daalt
   vb. PCSK-9 inhibitor

3. genetische geneesmiddelen: behandelen/moduleren van onderliggende ziekte, gentherapie
   → duur
   vb. ATMPs

levenscyclus van een geneesmiddel (geld)

• vroeg: ontdekking en ontwikkeling, kost geld, duur is 10-15j

• midden: op markt, verdient geld, hopelijk winst

• laat: interesse in geneesmiddel daalt, inkomst daalt

kwaliteit standaarden en richtlijnen

• GLP: good laboratory practice, hoe omgaan met labodieren

• GCP: good clinical practice, hoe moet je een klinische studie doen

• GMP: good manufacturing practice, hoe moet je geneesmiddelen vervaardigen zodat je data krijgt dat geaccepteerd wordt door de bevoegde autoriteiten

• GDP: good documentation practice

waarin staan ethische standaarden

Nuremberg code en declaratie van Helsinki

taken management bij beslissing of je verder gaat met ontwikkeling van geneesmiddel

1. strategisch: is het wenselijk om dit te doen → onvervulde medische behoefte, opportuniteiten, al veel onderzoek naar

2. technisch/wetenschappelijk: kan het gedaan worden → zijn er modellen, gevalideerde targets, compounds, patenten

3. operationeel: kunnen wij het doen → personeel, expertise, kosten, faciliteiten

• first-in-class

• fast follower

• best-in-class

• me-too

• first in class: target/ziekte waarvoor je eerste geneesmiddel vindt

• fast follower: 2e/3e geneesmiddel voor target/ziekte

• best-in-class: je geneesmiddel is beter (doeltreffendheid, minder neveneffecten)

• me-too: een van de zovele compounds

non-clinical proxy vs. clinical situation

non-clinical proxy: preklinische situatie, voorspelling van de klinische situatie

clinical proxy: de realiteit

→ je probeert zo dicht mogelijk bij de 2e te geraken met het 1e, je maakt een model, maar alleen door het echt te gebruiken zie je hoe goed het is, je moet ervoor zorgen dat deze vertaling zo goed mogelijk is

doel bij ontdekking van geneesmiddelen

identificeren van farmaceutisch actieve moleculen waarvoor duidelijke indicaties zijn dat ze target zullen bereiken in het lichaam met genoeg hoeveelheden zodat ze gewenst effect uitoefenen zonder toxiciteit

→ non-clinical proxy vertaald naar clinical situation

heeft PDD een hoge voorspellende waarde

als gedeelde mechanistische basis er is tss:

1. construct validiteit: in preklinisch ziektemodel en humane pathofysiologie ontstaat ziekte op zelfde manier → zelfde mutatie veroorzaakt epilepsie bij mens en muis

2. fase validiteit: read-out van assay en eindpunt van ziekte moeten matchen → patiënt heeft zelfde fenotype als muis

vertaalbaarheid van non-clinical proxy naar clinical situation verbeteren

• geen exogene stimuli gebruiken: geen proconvulsieve compound geven om epilepsie uit te lokken bij muizen

• 3D cellulaire modellen, co-culturen gebruiken want zijn complexer

• moleculaire fenotypering: moleculaire karakteristieken mappen en deze gebruiken als fenotypische read-out

• zebravis

• primaire cellen en pluripotente stamcellen gebruiken

3 varianten van affiniteitschromatografie

1. vast fase elutie: compound verbonden aan beads, EW van interesse zal hieraan binden, maar ook EWn waarin we niet geïnteresseerd zijn kunnen aan compound binden, EWn geassocieerd met EW van interesse worden ook gedetecteerd

2. vergelijking variant: inactieve analoog van compound gebruiken, EW van interesse bindt niet maar EWn waarin we niet geïnteresseerd zijn kunnen wel binden

3. competitie variant: compound gebonden aan beads, maar in overvloed vrije compounds → EW van interesse bindt vooral aan vrije en wordt weggewassen, hiermee worden ook alle geassocieerde EWn weggewassen

fysicochemische karakteristieken van een ontdekte stof

= drug-alike, heeft stof goede eigenschappen om een geneesmiddel te zijn

→ stabiliteit, oplosbaarheid, molecuulgrootte, lipofiliteit

→ regel van 5: helpt met voorspellen van drug-alike eigenschappen, dit is geen voorspelling van de activiteit

• < 5 waterstofdonoren (H-N, H-O)

• < 10 waterstofacceptoren (N, O)

• < 500 Mr

• logP < 5

praktische aspecten van een net ontdekte stof

• synthese: is het makkelijke om te maken

• kosten: hoe duur is het

• opschaalbaarheid: is het makkelijk om op te schalen, als je verder gaat in ontwikkeling dan heb je steeds meer stof nodig

focused libraries

hit to lead: verzameling van verwante moleculen, afgeleid van 1 hit, met systematische variaties → structuur-activiteitsrelatie bestuderen (SAR): stukje telkens veranderen en zien wat effect is op binding aan doelwit, selectiviteit/specificiteit, potentie

lead optimalisation: subtiele veranderingen aan moleculaire groepen om potentie te verhogen, metabole stabiliteit te verbeteren, oplosbaarheid te optimaliseren

CaCo-2 monolaag vs. PAMP

• CaCo-2 monolaag: compound aan apicale zijde plaatsen en kijken hvl er aan basolaterale zijde komt door het membraan
  → met cellen dus dichter bij realiteit, maar duurder

• PAMPA: zelfde principe maar goedkoper want niet met echte cellen, stof aan donor kant, en kijken hoeveel in acceptor well
  → membraan is artificieel maar geïmpregneerd in oplossing van cholesterol en fosfolipiden in dodecanol waardoor meer biorelevant

samenstelling geneesmiddel

API = product dat farmaceutisch effect geeft

hulpstoffen = hebben geen farmacologisch effect

geneesmiddel product vs. geneesmiddel substantie

geneesmiddel product = alles dat wordt gegeven

geneesmiddel substantie = ander woord voor API

2 fases in farmaceutische ontwikkeling

1. preformulatie = farmaceutische profilering

   → fysicochemische karakterisatie van de API, ook in combinatie met mogelijke hulpstoffen

   → biofarmaceutische eigenschappen

   • drugability = kan actieve stof aangepast worden om aan patiënt te geven, formuleerbaarheid = kan er een formulatie gemaakt worden, manufactuureerbaarheid = is er een proces om dit geneesmiddel op grote schaal te maken

2. formulatie en proces ontwikkeling:

   → stabiele formulatie met optimale vrijlatingskarakteristieken voor de API
   → robuust productieproces
   → opschaling: labo-pilot-klinisch-productie
   → materie voor klinische, farmacokinetische en toxicologische studies
   → transfer van uiteindelijke formule en proces naar productieniveau

bepalen intrinsieke oplosbaarheid voor zuur en base

boor zuur bepaalt bij lage pH, voor base bij hoge pH

wat bepaalt de bindingssterkte

de intermoleculaire interacties tussen API en solvent

polariteit factor

indicatie over richting van transport

• PF = 1: transport is gelijk naar beide kanten

• PF < 1: meer transport naar basolaterale kant

• PF > 1: meer transport naar apicale kant

matrix systeem, reservoir systeem en buccale tablet

• reservoir systeem: API en hulpstoffen in kerntablet, errond een polymere coating = onoplosbare/langzaam oplossende/pH-afhankelijke coating → API diffundeert langzaam door de coating

• matrix systeem: erodeerbaar of traag oplossende matrix, elke keer als dit verkleint komt een deel API vrij → er zijn hydrofiele (lossen traag op) en lipofiele matrixen (eroderen)

• buccale tablet: bioadhesie via cross-linked polyacrylzuur

suspensie

homogene verdeling van een vast stof (interne fase) in een vloeistof (externe fase), API is gelijkmatig verdeeld in de vloeistof, hoe fijner de API, hoe beter ze verdeeld is

→ hulpstoffen:

• bevochtigingsmiddel: vaste deeltjes mengen goed met vloeistof

• viscositeitsverhogend middel: deeltjes mogen niet uitzakken

crèmes

waterfase, oliefase en interfase

= emulsie, want water en olie mengen van nature niet goed, 2 types:

• water in olie: water is intern, olie is extern → waterdruppels verdeeld in oliefase, bv. nachtcrème

• olie in water: olie is intern, water is extern → oliedruppels verdeeld in een waterfase, bv. dagcrème

+ emulsifier: verbetert stabiliteit, nestelen in interfase en zorgen ervoor dat druppels stabiel verdeeld blijven

zalf

niet hetzelfde als een crème, er zit geen water in

gel

systeem samengesteld uit een hydrofiele polymeer en een waterige fase → hydrofiele polymeer zwelt op en neemt veel water op

→ 3D netwerk gevormd, API positioneert zich in het polymere netwerk

TTS

hang je op je huid, zit een API in, API kan huid penetreren → API zit verdeeld in een vloeibare fase, membraanlaag die bepaalt hoeveel en hoe snel API vrijgegeven wordt aan de huid OF dispersie van API in een polymere matrix

→ types: micro reservoir controlled system, adhesive dispersion controlled system, membrane permeation controlled system, matrix diffusion controlled system

fysicochemische vereisten voor injecteerbare systemen

• isotonie: zelfde osmotische druk als lichaamsvloeistoffen, anders hemolyse

• isohydrie: pH rond 7

• antioxidanten: bescherming tegen oxidatie

nano-sized drug delivery systems kunnen gebaseerd zijn op

• monoclonale ALn: altijd verbinden aan een linker, nooit direct aan geneesmiddel

• radioliganden: therapie of beeldvorming

• oplosbare polymere dragers: PEG, PGA, HPMA

• deeltjesdragers:
  - polymere micellen: hydrofoob en hydrofiel deel, hydrofobe geneesmiddel ingekapseld in waterige omgeving
  - polymere nanopartikels: geneesmiddel is ingekapseld
  - dendrimeren: generaties, van binnen naar buiten
  - liposomen: fosfolipiden, gesloten bolvormige blaasjes → conventionele, stealth, ligand targeted, multifunctionele
  → geneesmiddel is chemisch (covalent) / fysisch (ingekapseld) verboden aan de drager

Wat moet je indienen en waar voor toestemming voor FIH testen

CTA indienen in CTIS:

• protocol, bevat:
  → objectieven en hypotheses
  → eindpunten: fase 1 = biomarkers, fase 2 = surrogaten, fase 3 = klinische eindpunten
  → design van de proef
  → interventie
  → populatie
  → statistische consideraties

• investigators brochure: alle preklinische info, obv dit moet je genoeg vertrouwen hebben om van dieren naar mensen te gaan

aangeraden duur toxiciteitsstudie in dieren, zodat genoeg info om naar mensen te gaan

• 2w klinische proef → 2w in knaagdieren / niet-knaagdieren

• 2w-6m klinische proef → even lang als klinische proef in knaagdieren / niet-knaagdieren

• >6m klinische proef → 6m in knaagdieren / 9m in niet-knaagdieren

nodig in de niet-klinische ontwikkeling

• toxicokinetische studies: bloed nemen en testen op farmacokinetiek en toxische effecten
  → toxiciteitsstudies: enkelvoudige/herhalende dosis → NOAEL
  → farmacokinetiek

• veiligheidsfarmacologie: effecten op CV, CZS en ademhalingswegen

• genotoxiciteit

• lokale tolerantie studies

mag je doen, maar niet vereist in de preklinische ontwikkeling

• kankerverwekkendheid

• DART = development and reproductive toxiciteit → kijken naar effecten op fertiliteit en embryo

NOEL en NOAEL

• NOEL = no observed effect level: geen pos en geen neg effect, hele lage dosis

• NOAEL = no observed adverse effect level: tot conc waarbij je geen negatieve effecten hebt

→ tussen de 2 ligt het therapeutisch venster

MABEL

minimal anticipated biological effect level → minimale dosis nodig om een biologisch effect te krijgen

→ extra bij MRSD aanpak: dosis verlagen gebaseerd op farmacologisch effect van de stof → laagste PAD (pharmacology active dose)

design van fase 1 studies

SAD: 1 dosis telkens testen, als alles goed gaat kan je een dosis verhogen → in vastende staat (evt eens testen in interactie met eten)

MAD: alles SAD goed gaan, kan je MAD doen → steady state bepalen

→ uiteindelijk bekom je een dosis die je kan testen in kleinte patiëntpopulatie (fase 1b, 2a)

placebo vs. nocebo effect

placebo: patiënten verwachten een voordelig effect en krijgen dit ook, dus geen effect van geneesmiddel, positieve verwachten resulteren in een positief effect

nocebo: gezonde vrijwilligers verwachten geen verbetering in hun gezondheid, maar je verwacht wel ongewenste effecten, negatieve verwachtingen resulteren in een negatief effect

PoP of PoC proeven

target valideren, voor eerste keer studie doen om te tonen dat dit target bruikbaar is

verkennende fase vs. bevestigende fase

verkennend = vroege ontwikkeling: molecule leren kennen, potentieel leren kennen, vertrouwen krijgen in molecule

bevestigend = late ontwikkeling: veiligheid en werkzaamheid testen in grote groep, statistische significantie aantonen

types van controles

• geen behandeling: 5mg vs. niets

• placebo: 5mg vs. placebo

• actief: 5mg vs. bestaande behandeling

• dosis-respons: 5mg vs. 10mg

• extern (historisch): 5mg vs. gegevens van eerdere patiënten

wanneer mag je placebo gebruiken

• er is geen bewezen behandeling

• als risico minimaal is, en schade reversibel

seeding proef

pseudo-klinische proef ontworpen door een farmaceutisch bedrijf om gebruik van een product te promoten dat recent goedgekeurd werd → lijkt alsof het een wetenschappelijk vraag beantwoord maar heeft eigenlijk een marketing doel, willen dat artsen geneesmiddel ook gebruiken buiten de proef

allometrie

beschrijft hoe karakteristieken van levende wezens veranderen met grootte (niet gelijk aan het gewicht)

→ interacties tussen metabolisme, gewicht en lengte

dosering van neonaten - kinderen: lineair of niet?

• pasgeborene: 5% van volwassene

• na 1e levensjaar: ¼ van volwassene

• na 10j: ½ van volwassene

verandering is dus niet-lineair

gezegde over kinderen

kinderen worden geboren als grote immature muizen en worden kleine mature olifanten → ze worden zwaarder en meer matuur (enzymatische activiteit)

→ eenmaal enzymatische activiteit hetzelfde is dan is allometrie betrokken, kinderen hebben proportioneel hogere dosissen nodig mg/kg

ontwikkelingsfarmacogenetica

polymorfismen = individuele genotypes voor enzymen of receptoren

pediatrische regulatie

gezondheid van kinderen in Europa verbeteren:

→ DOOR ontwikkeling van geneesmiddelen te verbeteren, zorgen dat ze van goeie kwaliteit zijn, juist geautoriseerd zijn, ethisch onderzocht zijn en zorgen dat info over gebruik van geneesmiddelen in kinderen makkelijk bereikbaar is

→ ZONDER onnodige klinische proeven in kinderen, autorisatie van geneesmiddelen in volwassene te vertragen

teratologie

geneesmiddel dat zorgt voor neveneffecten bij foetus, ernst hangt af van tijdstip van blootstelling in de zwangerschap:

• vroeg: miskraam, ernstige misvormingen

• later: functionele-, gedragsstoornissen

foetotoxische geneesmiddelen

elk geneesmiddel dat een negatief effect heeft op de ontwikkeling/gezondheid van het ongeboren kind

neuroteratologie

geneesmiddelen met gedrag/neurocognitieve negatieve effecten bij het ongeboren kind, dus niet perse met anatomische veranderingen

chronische nierziekte

aanwezigheid van nierschade of reductie in GFR voor periode van 3 maanden of meer → verminderde renale klaring, maar ook veranderde absorptie, transport, metabolisme en distributie

leverziekte

= AKI + DILI, maar ook effect op andere zaken:

• verlaagt klaring van geneesmiddelen geëlimineerd door levermetabolisme of biliaire excretie

• portale-systemische shunting: verlaagt pre-systemische klaring = first-pass effect waardoor hogere biologische beschikbaarheid