8.- BENZODIACEPINAS

2 caracteristicas de las benzodiazepinas:

1. Promueve la unión de GABA a GABA A

2. Tienen los siguientes efectos:

   -Hipnótico-sedante

   -Muscular-relajante

   -Ansiolítico

   -Amnésico

   -Efectos anticonvulsivos

Cual es el objetivo molecular de las benzodiazepinas:

Los receptores GABA A por unión directa a un sitio especifico que es distinto del sitio de unión al GABA

Características del receptor GABA A:

1. Principal receptor inhibitorio en el SNC

2. Proteína transmembrana compuesta de cinco subunidades que se coensamblan alrededor de un canal central que conduce aniones

3. GABA se une a las subunidades alfa/beta

4. Las benzodiazepinas se unen en las subunidades alfa/gamma

Que provoca la unión de las benzodiazepinas al receptor GABA en sus subunidades alfa/gamma:

Provoca cambios en la conformación del receptor lo que aumenta la afinidad de GABA.

Por que se dice que las benzodiazepinas son moduladores alostericos positivos de la función del receptor de GABA A o estimuladores del paso previo activador:

Porque su union en presencia de GABA, facilita la entrada de Cl- en las neuronas y provoca hiperpolarizacion dando lugar a un estado de inhibición neuronal que se traduce en la reducción de los estados de ansiedad y la inducción de sueño

Cual es la acción de los agonistas inversos del receptor GABA A:

-Son afines por el receptor benzodiazepinico pero que interfieren en la acción de GABA

-Disminuyendo la frecuencia de apertura del canal de Cl

-Provocando efectos opuestos a las benzodiazepinas: ansiedad, miedo, temblor, convulsiones

Ejemplos de agonistas inversos del receptor GABA A:

• Peptido inhibidor de la fijación del diazepam (DBI)

• Beta-carbolinas

Cual es la acción de los antagonistas del receptor GABA A:

• Son capaces de unirse al sitio de las benzodiazepinas y bloquear las acciones, tanto de agonistas como de agonistas inversos

• Competitivamente bloquean la union y el efecto benzodiazepina, pero no alteran de modo independiente la función del canal

Se considera como un agonista parcial con muy escasa actividad intrínseca y que actúa sobre agonistas como sobre agonistas inversos y antagonistas:

Flumazenilo

Efecto de los agonistas de las benzodiazepinas en la curva de respuesta de la concentración GABA:

Desvían la curva de respuesta de la concentración GABA hacia la izquierda

Efecto de los agonistas inversos de las benzodiazepinas en la curva de respuesta de la concentración GABA:

Cambian la curva a la derecha

La union de una antagonista (ej: flumazenil) al sitio de las benzodiazepinas, en ausencia de un agonista o un antagonista no causa ningún cambio en la función del receptor GABA A. VERDADERO o FALSO:

VERDADERO

Cual es la clasificación química de las benzodiacepinas:

• 1,4 benzodiacepinas

• Triazolobenzodiazepinas

• 1,5 benzodiazepinas

• 2,ceto

• 3,hidroxi

• 7,nitro

2 caracteristicas importantes de los derivados 2,ceto:

1. Semivida prolongada

2. Se metabolizan por oxidación hepatica que con frecuencia produce metabolitos activos

2 caracteristicas importantes de los derivados 7 nitro:

1. Semivida intermedia

2. Se metabolizan mediante nitroreducción

3 características importantes de los derivados 3 hidroxi:

1. Semivida corta o intermedia

2. Se metabolizan mediante glucuronizacion

3. se producen metabolitos inactivos y fácilmente eliminables

2 características importantes de las triazolobenzodiacepinas:

1. Semivida corta o intermedia

2. Se metabolizan mediante oxidación

13 ejemplos de 1,4 benzodiazepinas:

1. Bromazepam

2. Clorazepato

3. Clordiazepóxido

4. Diazepam

5. Flurazepam

6. Halazepam

7. Lorazepam

8. Ketazolam

9. Medazepam

10. Oxazepam

11. Pinazepam

12. Prazepam

13. Tetrazepam

3 ejemplos de triazolobenzodiazepinas:

1. Alprazolam

2. Estazolam

3. Triazolam

2 ejemplos de 1,5 benzodiazepinas:

1. Clobazam

2. Triflubazam

2 ejemplos de 2-ceto:

1. Diazepam

2. Halazepam

4 ejemplos de 3-hidroxi:

1. Lorazepam

2. Lormetazepam

3. Oxazepam

4. Temazepam

3 ejemplos de 7-nitro:

1. Clonazepam

2. Nitrazepam

3. Flunitrazepam

Cuales son las 2 benzodiazepinas de acción ultracorta:

1. Midazolam

2. Triazolam

Cuales son las 5 benzodiazepinas acción corta:

1. Alprazolam

2. Lorazepam

3. Lormetazepam

4. Oxazepam

5. Brotizolam

Cuales son las 4 benzodiazepinas de acción intermedia:

1. Bromazepam

2. Ketazolam

3. Flunitrazepam

4. Loprazolam

Cuales son las 8 benzodiazepinas de acción larga:

1. Clobazam

2. Clonazepam

3. Clorazepato

4. Clordiazepoxido

5. Diazepam

6. Flurazepam

7. Quazepam

8. Medazepam

Cuales son las diferencias entre las benzodiazepinas y los barbitúricos:

1. Se diferencian en sus potencias:

   Barbitúricos: actúan para potenciar la función del receptor GABA A en concentraciones bajas micromolares

   Benzodiacepinas se unen con la afinidad nanomolar

2. Barbitúricos tienen un efecto adicional: las concentraciones mas altas de los barbitúricos activan directamente los receptores GABA A. Este efecto posiblemente contribuye a la depresión profunda del CNS que pueden causar los barbitúricos

3. Las benzodiacepinas no activan directamente el canal

Cuales son las propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas:

1. Sedación

2. Hipnosis

3. Disminución de la ansiedad

4. Relajación muscular

5. Amnesia anterograda

6. Actividad anticonvulsiva

7. Acciones periféricas: vasodilatación coronaria y bloqueo neuromuscular

Cuales son los efectos en el CNS de las benzodiacepinas:

• Reducen la actividad de todos los niveles del neuroeje

• No causa una verdadera anestesia general

• En dosis preanestesicas, existe amnesia para acontecimientos que ocurren después de la administración del fármaco

• Existe analgesia pasajera después de su administración IV Pero no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitúricos

De que manera se pueden revertir o prevenir los efectos de los agonistas del sitio de las benzodiazepinas y de los agonistas inversos:

Mediante la administración de flumazenil, el cual compite con los agonistas y agonistas inversos en un sitio de unión común en el receptor GABA A

Que ocurre a mediodía que aumentan las dosis de una benzodiazepina:

La sedación progresa a la hipnosis y luego al estupor

Que causa el clonazepam en dosis no sedantes que el diazepam y la mayoría de las benzodiazepinas no hacen:

Relajación muscular

Cual es el efecto anticonvulsivo de las benzodiazepinas:

Inhiben la actividad de las convulsiones inducida por el pentilenetetrazol o picrotoxina, suprimen la estricnina y las convulsiones inducidas por los electrochoques maximos

Benzodiazepinas que tienen la mayor actividad anticonvulsiva:

• Clonazepam

• Nitrazepam

• Nordazepam

Cuales son los efectos de las benzodiazepinas en las etapas del sueño:

1. Actividad del ritmo alfa disminuye

2. Existe un incremento del voltaje bajo de la actividad rapida

3. Disminuyen la latencia del sueño

4. Disminuyen la latencia del sueño

5. Disminuyen el numero de despertarles y el tiempo pasado en la etapa 0 (una etapa de insomnio)

6. Umbral de éxito acción aumentado del sueño

7. Tiempo de la etapa 1 (disminución de la somnolencia) disminuye

8. Disminuye el tiempo pasado en el sueño dee onda lenta (etapas 3 y 4)

9. Tiempo pasado en el sueño REM se acorta

10. Número de ciclos del sueño REM aumenta

11. Incrementa el el tiempo de sueño total

12. Durante Su uso nocturno crónico, los efectos disminuyen dentro de unas noches

Qué efectos tienen las benzodiazepinas sobre la respiración:

1. En dosis más altas se reduce la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria por una disminución en el impulso hipoxico.

2. Apnea durante la anestesia o cuando son dados con los opiáceos

3. Dosis hipnóticas: empeoran desordenes del sueño relacionados con la respiración, afectación negativa del control de los músculos de las vías aéreas superiores o disminución de la respuesta ventilatoria al CO2

4. Hipoventilacion e hipoxemia en px con COPD

5. Promueven la aparición de episodios de apnea durante el sueño REM En px que se reponen de un infarto del miocardio

Para que se usan las dosis altas de benzodiazepinas:

Como dosis preanestesicas o para realizar endoscopias

En que px los efectos respiratorios por dosis altas de benzodiazepinas son mas exagerados y que pueden ocasionar:

En px con COPD y pueden resultar en hipoxia alveolar y narcosis de CO2

Que efectos respiratorios tienen las Dosis hipnóticas de benzodiazepinas en px con apnea obstructiva del sueño:

• Disminuyen el tono muscular en vía aérea superior, exageran el impacto de los episodios apneicos en la hipoxia alveolar, hipertension pulmonar y la presion cardiaca ventricular

En que px se deben tomar precauciones el uso de las benzodiazepinas por sus efectos respiratorios:

En el tx de niños e individuos con daño en las funciones hepatica y pulmonar

Que efectos cardiovasculares tienen las dosis preanestesicas de benzodiazepinas:

Disminuyen la presion arterial e incrementan la frecuencia cardiaca

Que efectos tiene el diazepam en el sistema cardiovascular:

• Tiene efectos secundarios a una disminución con el trabajo del ventricular izquierdo y el gasto cardiaco

• Aumenta el flujo coronario posiblemente por acumulacion de adenosina

Que es la adenosina:

Es un metabolito cardiodepresor, el cual si se acumula podria explicar los efectos ionotrópicos negativos del fármaco

Como es la absorción de las benzodiazepinas:

• Se absorben completamente excepto el Clorazepato

• El Clorazepato es descarboxilado rápidamente en los jugos gástricos a N-desmetildiazepam (nordazepam)

Son benzodiazepinas de acción corta:

• T ½ menor a 6 h

• Midazolam

• Triazolam

• La no benzodiazepina zolpidem ( T ½ 2 h ) y la eszopiclona ( t ½ de 5-6 h)

Son benzodiazepinas de acción intermedia ( T ½ 6-24 h):

• Estazolam

• Temazepam

Son benzodiazepinas de acción prolongada ( T ½ mayor a 24 h ):

• Flurazepam

• Diazepam

• Quazepam

T ½ del Flurazepam y de su metabolito activo principal:

• Flurazepam tiene una t ½ corta: 2.3 h

• N-des-alquil-Flurazepam tiene una T ½ 47-100 h

Que CYP meetabolizan la mayoría de las benzodiazepinas:

• CYP3A4

• CYP2C19

Benzodiazepina que no es metabolizado por los CYP:

Oxazepam, son conjugadas directamente por enzimas fase 2

Son inhibidores de los CYP3A4 que pueden afectar la tasa de metabolismo de las benzodiazepinas:

• Eritromicina

• Claritromicina

• Ritonavir

• Itraconazol

• Ketoconazol

• Nefazodona

• Jugo de uvas

Que inhiben la cimetidina y los anticonceptivos orales:

Inhiben la N-dealquilación y la 3 hidroxilacion de las benzodiazepinas

Cuantas etapas tiene el metabolismo de las benzodiazepinas:

3 etapas

En que consiste la primera etapa del metabolismo de las benzodiacepinas:

• Para las benzodiacepinas que tienen un sustituyente en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina, la primera fase implica la modificación o la eliminación de este sustituyente.

• Los productos son compuestos N-desalquilados, biológicamente activos

• A excepción del Triazolam, Alprazolam, Estazolam y el midazolam, los cuales contienen un triazol fundido o un anillo de imidazol y son alfa hidroxilados.

En que consiste la segunda fase del metabolismo de las benzodiacepinas:

• Involucra la hidroxilacion en la posición 3 y también por lo general produce un derivado activo (ej: Oxazepam del nordazepam)

En que consiste la tercera fase del metabolismo de las benzodiacepinas:

• Es la conjugación de los compuestos 3 hidroxilo, principalmente con el acido glucorónico

• Las T½ de estas reacciones son aproximadamente de 6-12 h

• Los productos son inactivos

• La conjugación es la única vía principal del metabolismo parra el Oxazepam y el Lorazepam

Vías de administración del Alprazolam:

• Oral

Usos terapéuticos del Alprazolam:

• Desordenes de ansiedad

• Agorafobia (uso fuera de etiqueta)

Los síntomas de abstinencia pueden ser intensos de esta benzodiazepina:

Alprazolam

T ½ del Alprazolam:

12+-2 h

Vías de administración del Clordiazepoxido:

• Oral

• IM

• IV

Usos terapéuticos del Clordiazepoxido:

• Desordenes de ansiedad

• Manejo de la abstinencia al alcohol

• Medicación preanestesica (uso fuera de etiqueta)

Comentarios respecto al Clordiazepoxido:

Tiene una acción prolongada y autoabsrobible debido a los metabolitos activos

T ½ del Clordiazepoxido:

10+-3.4 h

Dosis sedantes e hipnóticas de Clordiazepoxido:

50-100, 1-41 mg x dia ( 1 diario para dormir), aprobado para el manejo de abstinencia alcohólica, las dosis en individuo no tolerante serían más pequeñas

Vías de administración del Clobazam:

Oral

Usos terapéuticos del Clobazam:

• Tx adyuvante de las convulsiones asociadas con el Sx de Lennox Gastaut

• Otros tipos de epilepsia

• Desordenes de ansiedad

Comentarios respecto al Clobazam:

• Su metabolito activo tiene T ½ de 71-82 h

• Se desarroll tolerancia para los efectos anticonvulsivos

• No recomendado en px con dato hepatico grave

• Disminuir las dosis y valorar en los metabolizadores lentos del CYP2C19

T ½ del Clobazam:

36 a 42 h

Vias de administración del Clonazepam:

Oral

Usos terapéuticos del Clonazepam:

• Transtornos convulsivos

• Transtornos de pánico

• Tx adyuvante en la manía aguda

• Algunos transtornos del movimiento (uso fuera de etiqueta)

Cometarios respecto al Clonazepam:

La tolerancia se desarrolla para los efectos anticonvulsivos

T ½ del Clonazepam:

23+-5 h

Dosis sedantes e hipnóticas del Clonazepam:

0.25-0.5 mg (hipnótico)

Vias de administración del Clorazepato:

Oral

Usos del Clorazepato:

• Transtornos de ansiedad y convulsivos

• Manejo de la abstinencia alcohólica

Cometarios respecto al Clorazepato:

• Es un profarmaco

• Tiene su actividad debido a la formación del nordazepam durante la absorción

T ½ del Clorazepato:

2.0+-0.9 h

Dosis sedantes e hipnóticas del Clorazepato:

3.75-20.2-4 mg x dia, para el manejo de la abstinencia alcohólica

Vias de administración del diazepam:

• Oral

• IM

• IV

• Rectal

Usos del diazepam:

• Desordenes de ansiedad

• Abstinencia alcohólica

• Estado epiléptico

• Relajación del músculo esquelético

• Medicación preanestesica

• Enfermedad de Maniere (uso fuera de etiqueta)

Es la benzodiazepina prototípica:

Diazepam

T ½ del diazepam:

43+-13 h

Dosis hipnóticas y sedantes del diazepam:

5-10 mg cada 4 h

Vias de administración del Estazolam:

Oral

Usos terapéuticos del Estazolam:

Insomnio

Comentarios respecto al Estazolam:

• Contiene anillo triazol

• Efectos adversos similares a los del Triazolam

T ½ del Estazolam:

10-24 h

Dosis hipnóticas y sedantes del Estazolam:

1-2 mg

Vias de administración del Flurazepam:

Oral

Usos terapéuticos del Flurazepam:

Insomnio

Comentarios respecto al Flurazepam:

Los metabolitos activos se acumulan con el uso crónico

T ½ del Flurazepam:

74+-24

Dosis sedantes e hipnóticas del Flurazepam:

15-30 mg

Vias de administración del Lorazepam:

• Oral

• IM

• IV

Usos del Lorazepam:

• Desordenes ansiedad

• Abstinencia alcohólica

• Medicación preanestesica

• Transtornos convulsivos

Es metabolizado únicamente por conjugación:

Lorazepam

T ½ Lorazepam:

14+-5 h

Dosis sedantes e hipnóticas del Lorazepam:

1-4 mg