12 pask

Imunines sitemos funkcijos

• Identifikuoti ir nukenksminti į organizmą besiskverbiančius infekcijos sukėlėjus bei jų toksinus;

• Atpažinti ir naikinti virusais užkrėstas ląsteles;

• Atpažinti ir naikinti navikines ląsteles.

Kas yra navikas?

nereguliuojamas, sąlygiškai beribis ir autonominis audinių augimas, nesusijęs su organizmo bendrąja struktūra bei funkcija ir pasireiškiantis audinių struktūros ir funkcijos atipiškumu

Kokios yra navikines ligos/ neoplazmos pozymiai?

nekontroliuojamas genetiškai pakitusių ląstelių dauginimasis ir šių ląstelių sugebėjimas naikinti aplinkinius audinius bei išplisti į kitas kūno vietas (metastazės).

Kas yra tumorogeneze?

tai daugiapakopis procesas, kurio pradžia - onkogeninės mutacijos normalioje ląstelėje, suteikiančios kloninį pranašumą.

Kas padidina rizika issivystyti navikui?

senėjimas, apsaugos mechanizmu silpnejimas ir aplinkos įtaka (pvz., toksinai, stresas) silpnina šią pusiausvyrą ir padidina riziką.

Pagr tumorogenezes etapai:

• Iniciacija – pirminė genetinė mutacija;

• Ekspansija – mutavusios ląstelės pradeda daugintis kloniškai.

• Invazija: kaupiasi papildomi genetiniai pokyčiai, dėl kurių navikas tampa invazinis ir gali metastazuoti.

Kokie yra tumorogenezes rizikos veiksniai?

 Tabako rūkymas – 29 – 31 proc.

 Netinkama mityba – 20 – 50 proc.

 Reprodukciniai hormonai – 10 – 20 proc.

 Infekcija – 10 – 20 proc.

 Jonizuojantieji, ultravioletiniai spinduliai – 5 – 7 proc.

 Alkoholis – 4 – 6 proc.

 Profesija – 2 – 4 proc.

 Aplinkos užterštumas – 1 – 5 proc.

 Fizinio aktyvumo stoka – 1 – 2 proc.

 Vaistai – <1 proc

Kaip imunine sistema naikina navika? Fazes

1. Eliminacijos fazė

2. Pusiausvyros fazė.

3. Išvengimas

Kas vyksta kiekvienoje naviko naikinimo fazeje?

1. Eliminacijos fazė

• Mutavusios ląstelės yra identifikuojamos ir pašalinamos imuninės sistemos. Naviko ląstelės ima ekspresuoti su naviku susijusius antigenus.

• Rezultatas – priešvėžinio imuninio atsako aktyvavimas.

2. Pusiausvyros fazė

• Jei ne visos navikinės ląstelės sunaikinamos, dalis jų išlieka „ramybės būsenoje“.

• Imuninė sistema jas nuolat kontroliuoja, slopina jų augimą, tai gali trukti daugelį metų.

• Šiame etape vyksta imuninis spaudimas, dėl kurio atsiranda atranka: išlieka tik tos navikinės ląstelės, kurios sugeba išvengti imuninės sistemos atpažinimo.

3. Išvengimas

• Vėžinės ląstelės gali augti ir metastazuoti, kol nėra atpažintos imuninės sistemos.

• Pasireiškia tada, kai ląstelės sukaupia pakankamai genetinių ir epigenetinių pokyčių, leidžiančių išvengti imuninės sistemos

Del ko susiformuoja navikai?

dėl genetinių defektų, įvykstančių genuose, koduojančiuose už ląstelės augimą atsakingus baltymus

Navikai, pagal jo augimo pobudi, plitima, itaka organizmui yra skirstomi i:

• piktybiniai

• Nepiktybiniai/ gerybiniai

Gerybinio naviko apibudinimas

• Didėja neįsiskverbdami ir neišplisdami į gretimus bei tolimesnius organus.

• Didėdami gali spausti šalimais esantį organą ir taip sukelti sveikatos problemų.

• Dažniausiai jie sėkmingai pašalinami operacijos būdu, pakartotinai atauga retai.

• Ląstelės mažai kuo skiriasi nuo tų, iš kurių išsivystė, jos tik neįprastai išsidėsčiusios.

Piktybinio naviko apibudinimas

• Ląstelės skverbiasi vis gilyn į organo, iš kurio išsivystė, audinį, neišplisdami į gretimus įauga į gretimus organus. bei tolimesnius organus.

• Didėdami gali spausti

• Ląstelės labai skiriasi nuo sveikojo audinio ląstelių, iš kurių

šalimais esantį organą. išsivystė: jos nesubrendusios, nevisiškai diferencijuotos.

• Dažniausiai sėkmingai

• Ląstelės turi savybę atskilti nuo naviko ir limfos ar kraujo keliu pašalinami operacijos išplisti į sritinius limfmazgius, kitus kūno organus neretai būdu, pakartotinai atauga atokius nuo pirminio židinio. retai.

• Ląstelės mažai kuo

• Pasiekusios naują vietą, šios ląstelės ten „prigyja“, dauginasi, skiriasi nuo tų, iš kurių susidaro nauji dukteriniai navikai, vadinami metastazėmis. išsivystė, jos tik neįprastai išsidėsčiusios.

• Metastazės ypač sunkina ligos eigą.

Kas hra naviku antigenai?

tai baltymai (ar jų fragmentai), kurie:

• yra pateikiami MHC I molekulėse ant ląstelės paviršiaus

• gali būti atpažįstami citotoksinių T limfocitų (CD8⁺ T ląstelių)

Kokios yra naviku antigenu rusys? Apibudink

• TAA (su naviku susiję (angl. tumor associated) AG) - nemutave baltymai, kurie yra navikinėse ląstelėse yra nenormaliai išreikšti arba pernelyg išreikšti. Nera visiskai specifiniai navikui, gali buti randami sveikuose audiniuose

• TSA (navikui būdingi (angl. tumor specific) AG) – neoantigenai, būdingi naviko ląstelėms ir atsiranda iš somatinių mutacijų vėžio genomuose.

Kas yra virusiniai antigenai?

labai imunogeniški. Keletas virusų yra susiję su kancerogeneze, tačiau šie virusai nebūtinai yra specifiniai navikams, o navikai nebūtinai juos išreiškia vėlesniuose naviko vystymosi etapuose, pvz.: žmogaus papilomos virusas (ŽPV), Epšteino-Barro virusas (EBV)ir Merkelio ląstelių poliomavirusas (MCV).

Kas yra naviko biozymenys?

tai vėžio ląstelėse ar kitose organizmo ląstelėse esantis arba jų gaminamas žymuo, kuris suteikia informacijos apie vėžį, pavyzdžiui, apie tai, kiek jis agresyvus, ar jį galima gydyti tiksliniu gydymu, ar jis reaguoja į gydymą.

Kur naudojami naviko biozymenys?

onkologinei ligai stebėti ir gydymo veiksmingumui vertinti.

I ka klasifikuojami biozymenys?

• diagnostiniai

• Prognostinai

• Predikciniai

Biozymenu apibudinimai/ palyginimas

Kokios lasteles dalyvaija imuniniame atsake i navika?

Igimto imuniteto lasteles:

• makrofagai

  • Svarbios priešnavikinio imuniteto efektorinės citotoksinės ląstelės;

  • Geba lizuoti navikines ląsteles taikinius;

  • Gali dalyvauti nuo antikūnų priklausomo ląstelinio citotoksiškumo reakcijose;

  • Svarbiausias citokinas - navikų nekrozės faktorius

• Dendritines lasteles. - antigena pateikiancios lastels

• Nk lasteles - Tiesiogiai ardo naviko ląsteles ar per nuo Ak-priklausomą ląstelinio citotoksiškumo mechanizmą

Igyto imuniteto lasteles:

• T citotoksines l - tiesiogiai naikina naviko l

• T pagalbininkes l - Prisideda prie efektorinių funkcijų palaikymo ir CD8+ T-limfocitų diferenciacijos per citokinu gamybą

• B lasteles - B limfocitai diferencijuojasi į plazmines ląsteles, kurios išskiria antikūnus, gebančius atpažinti naviko antigenus naviko ląstelių paviršiuje ir su jais susijungti.

Nk lasteliu aktyvinimas/ slopinimaas

aktyvuojasi per sudėtingą aktyvuojančių receptorių (žalia spalva) ir slopinančių receptorių (raudona spalva) tinklą. Praradus slopinimą arba sustiprėjus aktyvinantiems signalams, NK ląstelės suaktyvėja, sukeldamos medžiagų apykaitos pokyčius ir skatindamos efektorines funkcijas, įskaitant citotoksinių granulių išsiskyrimą, prouždegiminių citokinų (IFN- γ) ir ląstelių žūties receptorių (TRAIL, FasL) signalus.

• 🔴 Normalus MHC I → slopinimas → nėra žudymo

• 🟢 Mažas MHC I arba daug streso ligandų → aktyvacija → ląstelės žūtis

Komponentai turintys dvejopa poveiki i naviko naikinima

Kas yra su naviku susije makrofagai (TAM)?

tai makrofagai, esantys naviko mikroaplinkoje, kurių funkcija priklauso nuo jų poliarizacijos būklės

Kokiu rusiu yra su naviku susije makroofagai (TAM)?

• M1 - priešnavikiniai

• M2 - naviką palaikantys

Ar naviko aplinkka gali „perprogramuoti” makrofagus?

Taip, M1 → M2, taip susidaro M2

M1 funkcijos

• Skatina uždegiminę reakciją.

• Gaminami citokinai (pvz., TNF-α, IL-12), kurie padeda naikinti naviko ląsteles.

• Aktyvina kitus imuninės sistemos efektorius (pvz., T ląsteles)

M2 funkcijos

• slopina priešvėžinį imuninį atsaką.

• skatina naviko augima ir plitima, nes Išskiria epidermio augimo faktorių (EGF), transformuojantį augimo faktorių (TGF-β), trombocitų kilmės augimo faktorių (PDGF), IL-10, ir arginazę-1, skatinančius naviko angiogenezę ir naviko progresavimą, invaziją ir metastazavimą.

• Išskiria kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF), kraujagyslių formavimąsi (angiogenezę).

• Padeda navikui išvengti imuninės sistemos.

Kokios yra TAM funkcijos/ vaidmuo naviko mikroaplinkoje?

• stumia TAM nuo M1 į M2 fenotipą

• slopina T ir NK ląstelių funkcijas per PD‑1/PD‑L1 ir CTLA‑4 signalus,

• pritraukia Treg ląsteles per CCL22,

• skatina angiogenezę per VEGF,

• slopina dendritinių ląstelių brendimą

• per egzosomas bei miRNR didina naviko augimą, metastazavimą ir atsparumą terapijai

Kokiu tipu yra intranavikiniai neutrofilai/ su naviku susije neutrofilai (TAN)?

• N1 - priesnavikiniai

• N2 - navika palaikantys

N1 funkcijos

• Gali naikinti navikines ląsteles per reaktyviąsias deguonies formas (ROS) ir proteazes.

• Dalyvauja inicijuojant uždegimą ir imuninį atsaką.

• Slopina metastazių susidarymą.

• Skatina T limfocitų aktyvumą išskirdami citokinus (pvz., IL-12, TNF-α)

N2 funkcijos

Palaiko naviko augimą skatindami proliferaciją ir invaziją:

• Išskiria VEGF, MMP-9 ir kitus faktorius, kurie skatina angiogenezę ir metastazavimą.

• Sekretuoja imunosupresinius citokinus (pvz., IL-10, TGF-β), slopinančius T ląstelių veiklą.

Kokios yra priesvezinio imuninio atsako ciklo fazes?

• Antigeno išsiskyrimas iš naviko ląstelės

• Antigeno pristatymas (dendritinės ląstelės)

• Efektorinė fazė (T ląstelės, NK ląstelės sunaikina naviko ląsteles)

Kokie veiksniai budingi priesvezinio imuniteto atsako ciklui?

• stimuliuojantys veiksniai, kurie iš esmės turėtų sustiprinti ir išplėsti T ląstelių atsaką

• slopinantys veiksniai, dėl kurių atsiranda imuninio reguliavimo grįžtamojo ryšio mechanizmai, galintys sustabdyti imuniteto vystymąsi arba jį apriboti

Kas vyksta pirmame etape (imunine lasteliu zutis)?

Pirmajame priešvėžinio imuniteto atsako cikle naviko ląstelės žūva imunogeniniu būdu, išskirdamos naviko antigenus ir pro‑uždegiminius signalus, kurie aktyvina dendritines ląsteles ir paruošia imuninę sistemą efektyviam priešnavikiniam T limfocitų atsakui (o ne tolerancijai)

Kas yra imunogenine lastelku zutis?

ląstelių žūties būdas, kurio metu sukeliamas stiprus imuninis atsakas: išsiskiria signalinės molekulės, kurios pritraukia ir aktyvuoja imuninės sistemos ląsteles, pvz.: aktyvuotus T limfocitus.

Kokie yra lasteliu zuties budai?

• apoptoze - ptogramuota l zutis

• Nekroze –programuota uždegiminė ląstelių mirtis, kuri įvyksta, kai apoptozė yra blokuojama

• Piropotoze - uždegiminė mirtis, kai

  gasderminą D (GSDMD) suskaido kaspazės (CASP1, CASP11), reaguodamos į PAMP ar DAMP signalus.

• Feroptoze - būdingas geležies bei ROS perteklius ir lipidų peroksidacija

• Kuproptoze - Vario jonų sukeltos ląstelių mirties forma, kuriai būdingas šių jonų kaupimasis.

Kas vyksta 2 etape?

• Iš mirštančių naviko ląstelių išsiskyrusius baltymus fagocituoja dendritinės ląstelės (DC).

• DC apdoroja naviko antigenus ir pateikia juos MHC I molekulėse (kryžminis pateikimas).

• Taip naviko antigenai tampa „matomi“ CD8⁺ T ląstelėms.

Kas vyksta 3 etape?

• Limfmazgiuose antigeną pateikiančios ląstelės (APC) aktyvuoja naivias T ląsteles.

• Reikalingi bent 2 signalai:

  1. MHC–AG komplekso sąveika su TCR (1 signalas)

  2. Kostimuliacija: B7 (CD80/CD86) prisijungia prie CD28 (2 signalas)

Kas vyksta 4 etape?

aktyvuotos T ląstelės per kraujotaką migruoja link naviko, vadovaujamos dendritiniu lasteliu isskirtu chemokinų CX3CL1, CXCL9, CXCL10 ir CCL5

Kas vyksta 5 etape?

5 etape T limfocitai, naudodami adhezijos molekules (selektinus ir integrinus), pereina iš kraujagyslių per endotelį ir infiltruojasi į naviko židinį, o šį procesą gali ir skatinti, ir slopinti naviko mikroaplinkos veiksniai

Kas vyksta 6 etape?

 Suaktyvintos T ląstelės prisijungia prie vėžinių ląstelių.

 T ląstelės geba atpažinti vėžines ląsteles kaip svetimas pagal anksčiau išskirtus antigenus, konkrečiai prisijungdamos prie vėžinių ląstelių dėl T ląstelių receptoriaus ir jam giminingo antigeno, prisijungusio prie MHC-I, sąveikos vėžinių ląstelių paviršiuje.

 MHC I trūkumas slopina šį procesą.

Kas vyksta 7 etape?

CD8⁺ T ir NK ląstelės naikina naviko ląsteles perforino–granizimo ir Fas–FasL sukeltos apoptozės mechanizmais, išskiria IFN‑γ ir TNF‑α, o naviko ląstelių žūtis papildomai skatina tolesnį priešvėžinį imuninį ciklą

• NK ląstelės gali naikinti navikus: perforinas / granzimas. Mirštanti vėžio ląstelė išskiria papildomus vėžiui būdingus neoantigenus (1 etapas), kurie tęsia ciklą ir sustiprina priešnavikinį atsaką.

Remiantis erdviniu CD8+ pasiskirstymu naviko mikroaplinkoje (angl. TME), buvo nustatyti trys navikų imunofenotipai: (ypatybes)

• Imuninės dykumos: imuninių ląstelių nėra navike ir jo periferijoje.

• Imuninės atskirties - imuninės ląstelės kaupiasi, bet efektyviai nepatenka į židinį

• Imuninės sistemos uždegimo - imuninės ląstelės infiltruojasi tačiau jų poveikis yra slopinamas

Koki yra priesvezinio imuninio atsako ciklo ypatumai pagal imunofenitipus?

• Imuninės dykumos fenotipo (geltona spalva) navikas negali pereiti 1-3 etapų, nes navike ir jo pakraščiuose nėra T limfocitų. – nėra T limfocitų aktyvacijos

• Navikai, kurių fenotipas yra imuninės atskirties (mėlyna spalva), negali peržengti 4-5 pakopų dėl T limfocitų trūkumo naviko pakraštyje. - Nėra infiltracijos proceso

• Navikai, turintys uždegimo fenotipą (raudona spalva) negali atlikti 6-7 etapų dėl T limfocitų išsekimo ir imuninės kontrolės taško (IC) aktyvacijos. – Naikinimo fazės slopinimas

Kaip navikai isvengia imunines sistemos atsako?

1. Sutrikdytas antigenu atpazinimas - CD8 Tvl neatpazista naviko

2. Imunines kontroles tasku (IC) aktyvacija

Kas yra IC ?

imuninėse ląstelėse (pvz., T ląstelėse) esančios molekulės, kurios veikia kaip „stabdžiai“, reguliuojančios imuninius atsakus ir užkertančios kelią pernelyg dideliam aktyvavimui, pavyzdžiui, autoimuninėms reakcijoms.

Kokie yra imunines kontrolės taškų aktyvacijos keliai?

• PD‑1 / PD‑L1 kelias

  • Navikai dažnai ekspresuoja PD‑L1 savo paviršiuje

  • PD‑L1 prisijungia prie PD‑1, esančio ant T ląstelės

  • PD‑1 yra slopinantis receptorius ant aktyvuotų T ląstelių

➡ T ląstelė gauna slopinantį signalą
➡ T ląstelių aktyvacija ir efektorinė funkcija yra slopinama

• CTLA‑4 signalizacija

  • CTLA‑4 taip pat yra slopinantis receptorius ant T ląstelių

  • Jis konkuruoja su CD28 dėl B7 (CD80/CD86) molekulių ant APC

➡ Nesusidaro kostimuliacinis signalas
➡ T ląstelės lieka neaktyvios

Kada susidaro naviko mikroaplinka?

Susiformuoja, kai vėžinės ląstelės pradedamskverbtis į aplinkinius audinius ir keičia jų struktūrą.

Kokios yra naviko mikroaplinkos (TME) ypatybes?

• maža deguonies koncentracija,

• pakitusi metabolitų sankaupa,

• rūgštus pH

• imunosupresinių citokinų ir augimo veiksnių rinkinys

Kokios lasteles dominuoja naviko mikroaplinkoje? Ju funkcijos

Atsiranda mieloidinės supresinės ląstelės, didelis kiekis Treg ląstelių.

TME funkcijos

1. Skatina Treg ląstelių diferenciaciją;

2. Slopina imuninių ląstelių aktyvaciją;

3. Sukelia imuninių ląstelių žūtį arba stabdo jų proliferaciją

Kas yra priesvezine imunoterapija?

tai vėžio gydymo būdas, kuris ne tiesiogiai naikina naviko ląsteles, bet aktyvina arba sustiprina paciento imuninę sistemą, kad ji atpažintų ir sunaikintų naviką

Kokios yra priesvezines imunoterapijos rusys?

• IC slopikliai - tai vaistai, blokuojantys imuninės sistemos kontrolės taškus. Šie kontroliniai taškai yra normali imuninės sistemos dalis ir neleidžia imuniniam atsakui būti per stipriam. Blokuodami juos, šie vaistai leidžia imuninėms ląstelėms stipriau reaguoti į vėžį.

• Monokloniniai antikūnai - tai laboratorijoje sukurti imuninės sistemos baltymai, skirti prisijungti prie konkrečių vėžinių ląstelių taikinių. Kai kurie monokloniniai antikūnai žymi vėžio ląsteles, kad imuninė sistema jas geriau pastebėtų ir sunaikintų. Tokie monokloniniai antikūnai yra viena iš imunoterapijos rūšių.

• Vakcinos - veikia prieš vėžį, sustiprindamos imuninės sistemos atsaką į vėžines ląsteles.m

• T ląstelių terapija (angl. CAR T-cell therapy) - tai gydymas, kuris padidina natūralų T ląstelių gebėjimą kovoti su vėžiu.

• Citokinai - tai grupė organizmo baltymų, kurie atlieka svarbų vaidmenį stiprinant imuninę sistemą.

Kokios yra priesvezines imunoterapijos funkcijos?

• stabdo, kontroliuoja arba slopina procesus, skatinančius naviko augimą;

• Didina vėžinių ląstelių atspažįstamumą ir pažeidžiamumą imuninės sistemos komponentams;

• stimuliuoja imunines ląsteles (T limfocitus, NK ląsteles, makrofagus) naikinti navikines ląsteles;

• keičia vėžinių ląstelių augimą ir „elgseną“, taip sumažindama jų gebėjimą išvengti atpažinimo;

• skatina organizmo gebėjimą atkurti ląsteles, pažeistas chemoterapijos ar spindulinės terapijos;

• slopina vėžinių ląstelių plitimą į kitas organizmo dalis.