Theme 3 Neurons Brain & Body

Wat heeft Santiago Ramón y Cajal aangetoond?

Het zenuwstelsel bestaat uit individuele cellen (neuronen & gliacellen)
→ i.p.v. massief structuur

Wat doen neuronen? In welk opzicht zijn neuronen gelijk aan andere lichaamscellen?

ontvangen informatie, dragen deze over aan andere cellen
→ neuronen delen veel kenmerken met andere cellen, bezitten allen…

• (Plasma) membraan = celoppervlak welke binnenkant van cel scheidt van externe omgeving
  → moleculen kunnen membraan passief oversteken door diffusie of via eiwitkanalen
  

• Celkern (nucleus) = structuur die chromosomen bevat, opgebouwd uit DNA en ondersteunende moleculen
  
  

• Ribosomen = structuren die nieuwe eiwitten synthetiseren
  → zweven vrij of zijn verbonden aan endoplasmatisch reticulum = netwerk van dunne buisjes die gesynthetiseerde eiwitten transporteren
  

• Mitochondrium of mitochondrion (meervoud mitochondria) = structuur die m.b.v. metabolische activiteit energie levert aan cel voor overige functies

Wat is er uniek aan mitochondria?

De genen zijn uniek en verschillend van de genen in de celkern
→ geërfd uit cytoplasma van eicel, wordt doorgegeven via moederlijn

Wat is bijzonder aan de mitochondria in neuronen?

Goede functionering is zeer belangrijk voor gezonde hersenactiviteit en cognitie (hersenen verbruiken bovengemiddeld veel energie)
→ verminderde mitochondriale activiteit kan komen door genen of externe invloeden
bijv. giftige chemicaliën, stress en ziektes die leiden tot ontstekingen
→ kan leiden tot depressie, epilepsie, Alzheimer, Parkinson & Huntington

In welke opzichten verschillen neuronen?

De vorm, grootte en functie is zeer variabel
→ de vorm bepaalt connectie met andere cellen en daarmee de functie

Soma

cellichaam van neuronen met celkern, ribosomen en mitochondria; bekleed met synapsen
→ enige component die elk neuron bevat

Dendrieten

korte vertakkende vezels (worden nauwer bij uiteindes) waarvan oppervlak bekleed is met gespecialiseerde synaptische receptoren (ontvangen informatie van andere neuronen)

Wat zijn dendritische spines?

kleine uitsteeksels die beschikbare oppervlak voor synapsen vergroten

Axonen

lange dunne vezels met constante diameter, dragen signalen over naar andere neuronen, organen of spieren; heeft vertakkingen aan eind

Presynaptische terminalen (end bulbs of boutons)

zwellingen aan uiteinde axonvertakking
→ axon geeft hier chemicaliën vrij in richting van andere cel

Beschrijf de kenmerken van een motorneuron

• heeft soma in ruggenmerg

• altijd efferent (= brengt informatie vanuit een structuur)

• ontvangt prikkeling via dendrieten

• geleid impulsen langs axon naar spier

Beschrijf de kenmerken van een sensorische neuron

• gespecialiseerd in/gevoelig voor specifieke stimulatie uit zintuig

• altijd afferent = brengt informatie naar een structuur

• kleine aftakkingen vanuit receptoren leiden direct naar axonen

• soma bevindt zich als zijtak tussen axonen in

Wat is een kenmerk van interneuronen of intrinsieke neuronen?

Dendrieten en axonen liggen in één structuur of onderdeel van het brein (i.p.v. in verschillende structuren)

Wat zijn de verschillende soorten (neuro)gliacellen?

• Astrocyten

• Microglia

• Oligodendrocyten

• Schwanncellen

• Radiale gliacellen

Astrocyten beschrijving + functies

stervormige gliacellen die zich wikkelen om uiteindes van (tot honderden) dendrieten, verbinden met axonen die gerelateerd zijn in functie

• Beschermt connectie tussen neuronen van circulerende chemicaliën

• Helpt synchronisatie van gerelateerde neuronen door opname en teruggave van vrijgegeven ionen en transmitters uit axonen
  → axonen kunnen signalen in golven of volgens ritmes versturen

• Verwijden bloedvaten om meer voedingsstoffen naar actieve hersengebieden te brengen

Wat is de tripartite synaps hypothese?

uiteinde axon geeft chemicaliën vrij die afgifte van chemicaliën uit astrocyt stimuleren, waardoor bericht wordt aangepast

Microglia beschrijving + functies

kleine cellen, onderdeel van afweersysteem

• Verwijdering virussen en schimmels uit hersenen

• Proliferatie en verwijdering dode of beschadigde neuronen na hersenschade

• Verwijdering (samen met astrocyten) ineffectieve synapsen en aanpassing effectiviteit van andere synapsen
  → te veel of te weinig in “snoeien” van synapsen vroege ontwikkeling kan leiden tot ontwikkelingsstoornissen

• Bieden negatieve feedback (= remmen) op neuronale activiteit
  → epileptische aanvallen kunnen plaatsvinden bij verlies van microglia

Oligodendrocyten functie

levering van voedingstoffen aan en bouwen myelineschede rondom axonen in centraal zenuwstelsel
→ reageren op neurale activiteit door schedes aan te passen, waardoor timing van reacties uit axonen wordt aangepast (betrokken bij leren & geheugen)

Schwanncellen functie

leveren voedingstoffen aan en bouwen myelineschede rondom axonen in perifeer zenuwstelsel

Radiale gliacellen functie

begeleiding migratie van neuronen (zowel axonen als dendrieten) tijdens embryonale ontwikkeling

Waarom is de bloed-hersenbarrière nodig?

Is nodig vanwege afweermechanisme van het lichaam (werkt goed bij cellen die makkelijk vervangbaar zijn)

-            Bij infectie met virus geven cellen virusdeeltjes af door membraan

-            Witte bloedcellen kunnen virussen en geïnfecteerde cellen opsporen en doden

Omdat beschadigde neuronen nauwelijks vervangen worden, wordt risico op infectie geminimaliseerd met behulp van de bloed-hersenbarrière

Wat gebeurt er als een virus de hersenen betreed?

• Wanneer virussen de bloed-hersenbarrière toch oversteken zullen deze worden aangevallen door microglia, waarbij een ontstekingsreactie wordt gestart die neuronen niet zal doden
  → virus wordt gecontroleerd, maar niet geëlimineerd, kan toch aanhoudende schadelijke effecten veroorzaken in hersenen

• Virussen kunnen hersenen ook beschadigen door capillairen te versperren

  • Bloedtoevoer naar hersenen neemt af

  • Veroorzaakt sterke immuunreactie waarbij witte bloedcellen ook lichaamseigen cellen én neuronen kunnen aanvallen

Waar hangt de werking van de bloed-hersenbarrière van af? Blijft dit consistent?

werking hangt af van endotheelcellen (= wanden van capillairen) die nauw op elkaar aansluiten, wat passage van nagenoeg alle moleculen (zowel nuttig als schadelijk) verhinderd
→ brein heeft speciale mechanismes nodig voor de passage

op latere leeftijd wordt de werking minder efficiënt:

• nuttige chemicaliën betreden hersenen langzamer

• schadelijke chemicaliën betreden hersenen sneller
  
  

Wat zijn de speciale mechanismes van het brein waardoor specifieke chemicaliën toch de bloed-hersenbarrière kunnen passeren?

• Vet-oplosbare chemicaliën kunnen celwand vrij doorkruisen
  bijv. O₂, CO₂, vitamine A & D, drugs die hersenen beïnvloeden

• Kleine polaire moleculen kunnen via eiwitkanalen de celwand oversteken
  bijv. H₂O, Na⁺, K⁺, Cl^-

• Specifieke moleculen worden vanuit bloed naar hersenen gepompt via actief transport m.b.v. eiwitten (energieafhankelijk proces)
  bijv. glucose, aminozuren, omega-3 vetzuren, verschillende vitamines

Wat is de primaire voedingsstof van breincellen? Wat is hierbij belangrijk?

glucose (naast ketonen en melkzuren)

• vereist consistente toevoer van zuurstof voor metabolisme

• tekort kan ontstaan door uithongering
  → lever kan glucose verkrijgen uit veel soorten voedingsstoffen

• thiamine of vitamine B₁ tekort leidt tot een onvermogen om glucose te gebruiken
  → kan leiden tot afsterven neuronen en problemen met geheugen (Korsakoff’s syndroom)

Hoe beïnvloeden darmbacteriën de hersenactiviteit?

• Stimulatie van vagus zenuw die vanuit hersenen naar darmen loopt

• Vrijgeven chemicaliën die bekleding van darmen oversteken en bloed betreden
  bijv. vitaminen, aminozuren, moleculen die ontsteking veroorzaken
  → hoeveelheid en type beïnvloeden stemming en gemotiveerd gedrag

  • stress verhoogt aantal bacteriën die ontsteking en schade aan mitochondriën veroorzaken

  • verwijdering van veel of alle bacteriën leidt tot verhoogde anxiety en depressie
    → veelvoorkomende bijwerking van antibiotica; probiotica kan darmflora herstellen door gunstige bacteriën te introduceren

Beschrijf de eigenschappen van een membraan

• ongeveer 8 nm dik

• beestaat uit twee lagen van fosfolipiden (keten van vetzuren aan fosfaatgroep) en cilindervormige eiwitten (kanalen voor specifieke chemicaliën)

  

Membraanpotentiaal (polarisatie)

verschil in elektrische lading of voltage tussen binnen- en buitenkant van neuron

Wat is het rustpotentiaal? Hoe wordt dit veroorzaakt en hoe kun je dit bepalen?

licht negatieve lading van -70 millivolt (mV) aan binnenkant membraan t.o.v. buitenkant membraan
→ komt door negatief geladen eiwitten in de cel & gesloten Na⁺ en K⁺ kanalen, waardoor ionen membraan niet kunnen depolariseren
→ meetbaar met zeer dunne micro-elektrode in cellichaam en referentie-elektrode buiten cel

Wat wordt er bedoeld met een selectief permeabel membraan?

• Sommige ongeladen moleculen kunnen kruisen door kanalen die altijd zijn geopend
  bijv. H₂O, CO₂, urea, O₂

• Geladen ionen kunnen kruisen door kanalen die soms geopend (door stimulatie) en soms gesloten zijn
  bijv. Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^-

Hoe werkt de kalium-natriumpomp? Waarom is dit nodig?

eiwitcomplex in membraan die rustpotentiaal onderhoudt, waardoor neuronen snel kunnen reageren op prikkelen
→ transporteert herhaaldelijk…

• Drie natrium ionen cel uit
  → Natriumionen zijn meer dan 10 keer geconcentreerder buiten membraan

• Twee kalium ionen cel in
  → Kaliumionen zijn geconcentreerder binnen membraan

Welke twee krachten trekken ionen aan naar de cel?

• Elektrisch gradiënt: negatieve elektrische lading van binnenkant membraan

  • trekt positief geladen natrium en kalium aan

• Concentratie gradiënt: verschil in distributie van ionen over membraan

  • natrium wordt aangetrokken door lagere concentratie binnen cel

  • kalium wordt cel uitgedreven door hogere concentratie binnen cel via kleine opening in kaliumkanalen
    → verhoogt elektrisch potentiaal

Wat is een actiepotentiaal? Hoe verloopt dit?

signaal van axon die rustpotentiaal verstoort

1. Meer natriumionen buiten neuron, meer kaliumionen binnen neuron
   → natriumkanalen zijn volledig gesloten, kaliumkanalen gedeeltelijk

2. Door depolarisatie stijgt potentiaal totdat deze drempelwaarde bereikt
   → opening Na⁺ en K⁺ voltage-gated channels (openen/sluiten afhankelijk van spanning over membraan) waardoor ionen vrij kunnen stromen

• Opening kaliumkanalen maakt weinig verschil; weinig kaliumionen stromen cel in

• Opening natriumkanalen; instroom van veel natriumionen laat elektrisch potentiaal stijgen tot bereiken van omgekeerde polariteit (+ 30 mV) = licht positieve lading binnenkant neuron

3. Bij piek van omgekeerde polariteit sluiten natriumkanalen

4. Kaliumionen worden via kanalen cel uitgedreven door gradiënten, sluiten na enkele milliseconden
   → spanning over membraan keert terug naar iéts lager dan origineel niveau

5. Rustpotentiaal wordt hersteld door natrium-kaliumpomp

Wat is depolarisatie?

Verlaagde polarisatie, waarbij membraanpotentiaal stijgt en minder negatief wordt (beweegt richting 0)

Wat is hyperpolarisatie?

Verhoogde polarisatie, waarbij het membraanpotentiaal nog negatiever wordt

Wat houdt de alles-of-niets wet in? Wat heeft dit voor implicaties om sterke en zwakke signalen te onderscheiden?

De amplitude/grootte en snelheid van een actiepotentiaal zijn onafhankelijk van intensiteit van originele stimulus (mits deze de drempelwaarde behaalt)
→ om sterk van zwak signaal te onderscheiden moet axon de frequentie of timing van actiepotentialen aanpassen

Wat kan er gebeuren als actiepotentialen te snel opeenvolgen? Wanneer kan dit gebeuren?

Dan kan krijgt de natrium-kaliumpomp onvoldoende tijd om het rustpotentiaal te herstellen waardoor natrium accumuleert, wat mogelijk toxisch kan zijn
→ kan gebeuren bij beroerte of gebruik van drugs/medicatie

Hoe werken lokale verdovende middelen?

Hechten aan natriumkanalen, waardoor natriumionen neuronen niet kunnen betreden en axonen geen signalen kunnen doorgeven aan de hersenen

Hoe propageert het actiepotentiaal?

1. Membraanpotentiaal wordt gedepolariseerd door opening van natriumkanalen

2. Positieve lading stroomt naar dichtbijgelegen gebieden

3. Volgend gedeelte van membraan worden lichtelijk gedepolariseerd

4. Natriumkanalen openen op nieuwe plek bij bereiken drempelwaarde
   → leidt tot regeneratie van actiepotentialen op nieuwe plek, herhaalt zich tot einde axon

Wat is back-propagatie? Wat heeft dit voor functie?

Verspreiding van actiepotentiaal signaal naar cellichaam en dendrieten
→ elektrische gebeurtenis in axon wordt passief geregistreerd, wat dendriet gevoeliger maakt voor structurele veranderingen die leren faciliteren

Refractory period

periode waarin cellen, na bereiken hoogste piek, geen tweede actiepotentiaal kunnen produceren
→ bestaat uit twee subperiodes:

• Absolute refractory period = periode waarin natriumkanalen volledig gesloten zijn (piek actiepotentiaal en de milliseconde daarna)
  → doordat membraanpotentiaal door verlaagde kaliumconcentratie is gedaald, kan er geen nieuw actiepotentiaal starten

• Relative refractory period = periode waarin sterker dan normaal stimulus nodig is om actiepotentiaal te starten (twee tot vier milliseconden)
  → als signaal naar achter beweegt brengt dit geen actiepotentiaal tot stand

Waar hangt de propagatiesnelheid van actiepotentialen van af?

• Diameter axonen
  → hoe groter, hoe sneller (1-10 m/s)

• Myelineschedes (bestaan uit vetten en eiwitten)
  → verhoogt snelheid nog verder

Hoe verloopt propagatie bij gemyeliniseerde axonen? Waarom is dit effectief?

Via saltatory conduction (= sprongsgewijze geleiding)
→ Actiepotentiaal start bij de eerste insnoering van Ranvier

1. Actiepotentiaal regenereert niet langs membraan met myelineschede door gebrek aan natrium kanalen

2. Natriumionen diffuseren langs axon tot volgende

Is effectief omdat impulsen snel geleid kunnen worden en het verlaagde aantal natrium-kaliumpompen energie bespaart

Hoe heeft de afstand tussen insnoeringen van Ranvier impact op geleiding van het actiepotentiaal?

• Dicht op elkaar → trage geleiding

• Te ver uit elkaar → onvoldoende intensiteit om volgende insnoering te stimuleren

Wat gebeurt er bij multiple sclerosis (MS)? Wat zijn mogelijke effecten?

Immuunsysteem valt myelineschedes aan, waardoor axon deze verliest
→ actiepotentialen sterven uit tussen insnoeringen

Kan leiden tot o.a. visuele beperkingen en slechte spiercoördinatie

Wat zijn lokale neuronen? Hoe verloopt communicatie?

kleine neuronen zonder axonen die (vaak remmend) communiceren met cellen in directe omgeving
→ communiceren via graded potential (= intensiteit stimulatie is recht evenredig met hoeveelheid depolarisatie) wat verspreidt over oppervlakte en afneemt in intensiteit met afstand

Wat is een synaps?

Knooppunt tussen neuron en andere (zenuw)cel

Hoe heeft Sherrington het concept van synapsen aangetoond?

Onderzoek naar reflexen (= automatische spierreacties op stimuli) bij honden

Wat is een reflex arc?

circuit van sensorische neuron naar motor neuron via tweede neuron in ruggenmerg

1. Sensorische neuron wordt geprikkeld

2. Signaal wordt overgedragen aan tweede neuron

3. Tweede neuron prikkelt motorneuron

4. Motorneuron draagt signaal over aan spier

Wat concludeerde Sherrington over de processen van synapsen?

• Synapsen vertragen geleiding van actiepotentialen
  → snelheid in reflex arc gelimiteerd tot 15 m/s, maar geleiding actiepotentiaal kan tot 40 m/s behalen

• Afzonderlijke zwakke stimuli kunnen effecten combineren volgens…

  • Temporale summatie = combinatie effecten van kort in tijd opeenvolgende prikkelingen

  • Ruimtelijke summatie = combinatie effecten van prikkelingen van nabijgelegen neuronen

• Interneuronen in ruggenmerg hebben activerende (versterkende) en remmende synapsen
  → wanneer je buigende spieren stimuleert, zullen strekkende spieren ontspannen

Hoe werkt temporale summatie?

• Presynaptische neuron levert overdracht
  → herhaaldelijk prikkelen in korte tijdspan creëert meerdere signalen

• Postsynaptische neuron ontvangt signaal
  → combineren tot graded potential die na bereiken drempelwaarde remmend of versterkend kunnen werken:

  • Excitatory postsynaptic potential (EPSP) = graded depolarization
    → natrium ionen betreden neuron

    Inhibitory postsynaptic potential (IPSP) = graded hyperpolarization
    → negatief geladen chloorionen betreden neuron

Hoe werkt ruimtelijke summatie?

Activatie van meerdere sensorische neuronen met axonen die samenkomen bij zelfde neuron in ruggenmerg
→ neuron ontvangt meerdere kleine signalen die leiden tot bereiken drempelwaarde

Activerende synaps werking

levert input vanuit axon die depolarisatie in postsynaptische cel veroorzaakt

Remmende synaps werking en effect

levert input vanuit axon die hyperpolarisatie in postsynaptische cel veroorzaakt
→ membraanpotentaal daalt nog verder t.o.v. drempelwaarde, verkleint kans op bereiken actiepotentiaal

Wat is een spontaneous firing rate? Hoe kan de frequentie worden aangepast?

periodieke productie van actiepotentialen zonder synaptische input
→ EPSP verhoogt frequentie, IPSP verlaagt frequentie; synapsen kunnen timing reguleren

Hoe is ontdekt dat synaptische activiteit uit chemische processen bestaat?

Elliott: directe applicatie van hormoon adrenaline op doelorganen heeft zelfde effect als activatie van sympathisch zenuwstelsel
bijv. hartoppervlak, maag, pupillen
→ conclusie: sympathische zenuwen stimuleren spieren door afgifte van adrenaline (of soortgelijk molecuul)

Loewi ondersteunde conclusie dat zenuwen signalen versturen door afgifte van chemicaliën na stimulatie

• stimulatie van vagus nerve in kikker verlaagt hartslag & vloeistof rondom hart zorgt ook voor verlaagde hartslag bij tweede kikker

• stimulatie van accelerator nerve in kikker verhoogt hartslag & vloeistof rondom hart zorgt ook voor verhoogde hartslag bij tweede kikker

Hoe werkt synaptische transmissie?

1. Neuron synthetiseert chemicaliën (neurotransmitters) in cellichaam of eind van axon

2. Depolarisatie presynaptisch uiteinde (door actiepotentiaal vanuit axon) faciliteert instroom calcium

3. Calcium geeft neurotransmitters vrij door exocytose vanuit uiteindes naar synaptische spleet (cleft) = ruimte tussen presynaptische en postsynaptische neuronen
   → vaak combinatie van twee of meer neurotransmitters

4. Neurotransmitters diffuseren en hechten zich aan receptoren (slechts 0.01 ms)
   → past activiteit van postsynaptische neuron aan

5. Neurotransmitters laten los van receptor
   → kunnen opnieuw worden opgenomen in presynaptische neuronen of diffuseren

6. Postsynaptische cellen kunnen omgekeerde signalen sturen om verdere vrijgifte van neurotransmitters te reguleren (vaak afremmen) naar negative feedback sites

Hoe worden neurotransmitters gesynthetiseerd?

Vaak in presynaptische terminalen, uit aminozuren die via actief transport bloed-hersenbarrière doorkruisen

Waar worden neurotransmitters opgeslagen?

Worden opgeslagen in vesicles (kleine membranen in presynaptische terminalen met hoge concentraties neurotransmitters) of los bewaard

Geef een overzicht van de subtypes neurotransmitters en neuromodulatoren. Zijn deze uniek voor het menselijke zenuwstelsel?

Deze stoffen zijn vrij universeel over gehele dierenrijk

Hoe worden acetylcholine, catecholamines en serotonine gesynthetiseerd?

Hoe kunnen serotonine-niveaus worden verhoogd? Waarom is dit belangrijk?

Door aanpassingen in dieet om hoeveelheid beschikbaar tryptofaan (grondstof) te verhogen

• Verminder phenylalanine in dieet (vermindert competitie tussen actief transport)

• Verhoog koolhydraten in dieet (geeft insuline af wat leidt tot opname van aminozuren in cellen, vermindert competitie ook)

→ serotonine wordt slechts door één op 1000 neuronen aangemaakt (waarvan axonen wijd vertakken over zenuwstelsel)

Hoe hebben neurotransmitters verschillende effecten?

Door verschillende manieren waarop ze de receptor beïnvloeden: ionotropisch of metabotropisch

Wat is een ionotropisch effect? Welke neurotransmitters kunnen dit effect veroorzaken?

snel en kort aan/uit effect (tot 5 ms) d.m.v. opening van transmitter- of ligand-gated ionkanaal in receptor

• Activerende ionotropische synapsen gebruiken vaak glutamaat (opent Na⁺-kanalen)

• Remmende ionotropische synapsen gebruiken vaak GABA (gamma-aminobutyric acidl opent Cl^--kanalen) of glycine (in ruggenmerg)

• Acetylcholine is meestal activerend, maar soms ook remmend

Wat is een metabotropisch effect? Welke neuromodulatoren kunnen dit effect veroorzaken?

langzamer, langer effect (vanaf 100 ms tot enkele seconden of minuten) d.m.v. metabolische reacties

1. Na hechting buigt receptor, waardoor gebonden G protein (gekoppeld aan guanosine trifosfaat GTP) aan binnenzijde cel loslaat

2. Vrije G protein verhoogt concentratie van second messenger binnen cel
   bijv. cyclische adenosine monofosfaat AMP

3. Second messenger communiceert met gebieden over gehele binnenkant cel gedurende langtijd, kan bijvoorbeeld…

• Ionkanalen openen of sluiten

• Delen van chromosoom (in)activeren

→ veel variabiliteit in neuromodulatoren, die over gehele neuron kunnen worden vrijgegeven

Hoe verschillen neurotransmitters en neuromodulatoren van elkaar o.b.v.:

• afgifte plaats

• locatie receptoren

• verloop van effecten

• duur van effecten

Wat voor aspecten van gedrag worden beïnvloed door welke effecten van neurotransmitters/neuromodulatoren?

• Zien & horen (timing belangrijk) vereist onmiddelijke, korte informatie via ionotropische synapsen

• Alle aspecten die langzaam opkomen en langer aanhouden dan enkele sensatie (timing minder belangrijk) vereist aanhoudende informatie uit metabotropische synapsen
  → bijvoorbeeld…

  • smaak

  • reuk

  • pijn

  • arousal

  • aandacht

  • honger

  • dorst

  • emotie

Wat is het nut van variatie in receptoren? Wat zijn de bronnen van variatie in receptorfunctie?

Hierdoor kunnen dezelfde neurotransmitters ionotropisch of metabotropisch werken
→ specifieke functie receptor verschilt per type, hersengebied en individu (genetische variatie)