Reproduktionsendokrinologi och menstruationscykeln

Hur fungerar hormoner som frisätts från hypothalamus och hypofysen?

Från nucleus arcuatus i hypothalamus produceras GnRH (pulsatilt) som via det hypofysära portakretsloppet stimulerar adenohypofysen till produktion av LH och FSH. Från nucleus arcuatus och paraventricularis produceras även dopamin som hämmar prolaktin-produktionen.

• GnRH: Negativ feedback utövas av progesteron, östrogen, inhibin, prolaktin och androgener. Östrogen inhiberar produktion av GnRH från hypothalamus, men ökar känsligheten för GnRH i hypofysen, specifikt för LH-produktion.

• LH: Stimulerar thecaceller till syntes progesteron och androgener. Detta är det viktigaste hormonet för ovulation. Det krävs för att corpus luteum ska bibehållas.

• FSH: Stimulerar granulosaceller att aromatisera androgener till estradiol (E2). Det driver follikelmognad och stimulerar thecaceller att uppreglera receptorer för LH.

Vilken funktion har östrogen i kroppen?

Det viktigaste är estradiol. Produceras mest i ovarierna som svar på FSH. Även fett och binjurar har en viss aromatiseringsförmåga och bildar lite östrogen:

• Stimulerar granulosaceller att uttrycka fler FSH-receptorer.

• Binder till receptorer i endometriet för att stimulera celldelning av mukosaceller i endometriet. Det leder till tillväxt av endometriet som ska kunna ta emot ägget.

• Dosberoende feedback på hypotalamus och hypofys → en långsam koncentrationsökning av estradiol tidigt i cykeln ger en negativ feedback på GnRH, LH och FSH. Ökande koncentrationer ökar hypofysens känslighet för LH-produktion. Vid en snabb koncentrationsökning kommer det ge positiv feedback på GnRH, LH och FSH.

• Ökar storlek på yttre könsorgan vid kvinnor under pubertet.

• Ökar tillväxt av prolaktinproducerande celler → bröstutveckling och mjölkproduktion.

Vilken funktion har progesteron?

Progesteron: Produceras huvudsakligen av corpus luteum → en rest av follikeln efter ovulation. Även thecaceller producerar progesteron.

• Ger sekretorisk förändring under andra halvan av menscykeln för att förbereda uterus för inplantering av ägg. Mer spiralartärer och aktiverade körtlar vilket ökar mukuslagrets viskositet. Det gör även cervixsekretet oigenomträngligt innan ägglossning. 

• Ger bröstsvullnad

• Ökad sekretion från tuba uterina → hjälper ägget

• Höjer kroppstemperaturen (pyrogen)

• Inhiberar celldelning (antimitotiskt)

• Stark negativ feedback på GnRH, LH och FSH

Vilken funktion har androstendion?

Produceras hos de atretiska folliklarna thecaceller innan ovulationen. Högst nivåer kring ovulationen då flera folliklar går i atresi, det stimulerar även till atresi av ytterligare folliklar. Testosteron driver libido och ökar sekretion av insulin från pankreas (betydelse vid PCOS). Det kan även aromatiseras till östrogen i fettceller och granulosaceller.

Vilken funktion har antimillerskt hormon?

Produceras av granulosaceller i preantrala och antrala folliklar, det hindrar rekrytering av primordialfolliklar. Kan mätas för att uppskatta ovariereserven av ägg.

Vilken funktion har inhibin A och B?

Utövar negativ feedback på FSH och LH i hypofys, minskar produktion. Produceras av granulosaceller.

Vilka faser delas mentruationscykeln upp i?

Delas upp i fyra faser:

• Menstruation

• Follikelfas

• Ovulation

• Lutealfas

Vad sker under menstruationen (hormonellt, duration) och hur ser den ut i olika åldrar?

Menstruation är en fullständig avstötning av det funktionella endometriet efter ovulationen. En normal menstruation beror på avbrott av progesteron/östrogen. Avstötningen sker ner till det basala lagret där en ny slemhinna kommer genereras.

Blödningen varar i regel 2-7 dagar, en normal cykel varar mellan 21-35 dagar.

Genomsnittet är 28 dagar, hos yngre kvinnor syns längre cyklar med genomsnitt på 30 dagar medan äldre kvinnor i 40-45 års ålder har kortare cyklar på 26 dagar. Förkortning av menstruationscykeln är ett normalt fenomen och speglar ovariets ålder.

Vad sker i follikulära fasen?

Kan delas in i tre delar; rekryteringsfas dag 1-5, selektionsfas dag 6-7 och dominansfas dag 8-14. Här dominerar en till två folliklar som står för 90% av estradiol-produktionen. Dessa har flesta antal FSH-receptorer. 

→ Östrogen kommer sakta att stiga i blodet. 

Vad sker vid ovulation?

I mitten av cykeln är den dominerande follikeln omkring 17-23 mm i diameter och bildar en kraftig mängd estradiol. Det utlöser en dosberoende positiv feedback på GnRH med en massiv LH-topp som varar i drygt ett dygn. De inducerar progesteronproduktion hos granulosacellerna och ytterligare mognad av oocyten.

Follikelväggen rupturerar och stöts ut på ovariets yta med tillhörande cumulusceller, de luteiniserade granulosacellerna börjar nu att producera progesteron.

Vad sker i lutealfasen?

Här sker initialt ett fall av estradiol-produktion för att sedan öka lite. Den rupturerade follikeln har blivit till corpus luteum och börjat bilda progesteron och estradiol (från luteiniserade granulosaceller). En vecka efter ovulationen når progesteronnivåerna sin peak, för att sedan sjunka. Corpus luteum lever i 11-13 dagar. 

Kombinationen av progesteron och estradiol leder till att endometriet blir redo för implantation. Körtlarna utvidgas, det blir ödem och sekretion i stroma.

Vilka typer av antikonception finns?

• Gestagenpreparat: Innehåller endast syntetisk progesteron (gestagen). Kommer att göra cervixsekret ogenomträngligt och gör endometriet icke-mottagligt för implantation. Kan i höga doser hämma ägglossning. 

• Kombinerade preparat: Innehåller östrogen och gestagen. Förbättrar blödningsmönstret. Kommer att hämma GnRH via negativ feedback → mindre LH/FSH → ingen ägglossning. Även här blir cervixsekret tjockt och gör endometriet icke-mottagligt för implantation. Finns alltid en risk för trombos.

Vilka gestagena preparat finns, och vilka kontraindikationer/biverkningar finns?

Det finns i olika doser:

• Lågdos: Minipiller eller hormonspiral

• Mellandos: Mellanpiller eller p-stav

• Högdos: P-spruta

Kontraindikation är tidigare bröstcancer eller leversjukdom. Kan ge biverkningar i för av rikliga blödningar och dysmenorré. 

Vilka kombinerade preparat finns, och vilka biverkningar/kontraindikationer finns?

Exempel är p-piller, vaginalring eller p-plåster.

Ger ökad blodtryck och risk för lungemboli, bröstcancer och DVT. Det kan ge biverkningar i form av Nedstämdhet, minskat libido, viktökning, illamående, huvudvärk, akne. Kontraindikationer:

• Migrän med aura (risk för stroke)

• Tidigare trombos eller familjehistorik

• SLE, Crohns eller UC

• Koagulationsdefekt

Fördelar är att blödningsmönstret blir bättre, mindre dysmenorré skyddar mot endometrium-, ovarial- och kolorektalcancer. Det ger ett bra preventivt skydd.

Hur fungerar akuta p-piller?

Det finns två sorter, en receptfri som innehåller gestagen (Levonorgestrel) som kan tas upp till 72 timmar efter samlag. Det hindrar ägglossning och implantation men påverkar inte en redan påbörjad graviditet/om ägglossning redan skett. Fungerar bäst strax efter samlaget, sedan avtar effektiviteten (95% dag 1, 58% dag 3). 

Den andra sorten är också receptfri, innehåller antiprogesteron (Ulipristal, t.ex. EllaOne) och kan tas 120 timmar (5 dagar) efter samlag. Hindrar endometriets utveckling och försvårar implantation, men ej om det redan skett.

Hur fungerar en kopparspiral?

Verkningsmekanismen för kopparspiralen är att den skapar en steril inflammation i endometriet → försvårar penetration av spermier och därmed befruktning. Det gör det även svårare för spermien att ta sig igenom cervix-sekretet. 

• Fördelar: Påverkar inte de naturliga hormonerna och minskad risk för endometriecancer. Cytotoxisk effekt.

• Nackdelar: Ökad blödningsmängd med 50-75%, dysmenorré, risk för utstötning och perforation av uterus.

Hur kan olika gestagena preparat skilja sig från varandra?

Det finns drygt 10 olika gestagener, som alltså är syntetiskt progesteron. Dessa kan ha olika egenskaper;

• Kemiska/Fysikaliska egenskaper 

• Kostnad 

• Farmakokinetik 

• Interaktioner med andra läkemedel 

• Biverkningar 

• Antagonism – reversibel/irreversibel/kompetitiv/icke-kompetitiv 

• Agonism - full/partiell 

• Selektivitet

• Potens 

• Affinitet

Hur fungerar selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) och östrogenreceptor-antagonister?

SERM är läkemedel som beroende på receptortyp, bindningsmekanism, naturliga östrogennivåer och vävnadsspecifik biotransformation antingen kan verka som antagonist, partiell agonist eller full agonist på olika vävnader i kroppen. 

Indikationer är följande:

• Tamoxifen: cancer mammae, antagonist i börstvävnad och  agonist i endometrium

• Raloxifen: osteoporos, östrogenliknande effekt på benvävnad utan att påverka bröst/endometrium

• Klomifen: Infertilitet, minskar negativ feedback i HPG-axeln → ökar FSH/LH för att stimulera ägglossning. 

• Fulvestrant: Cancer mammae. En östrogenreceptor-inhibitor som hämmar signalering. Används som behandling vid ER-positiva brösttumörer. 

Hur fungerar östrogensynteshämmare/aromatashämmare och vilka indikationer finns?

Aromatashämmare har följande funktion och indikation:

• Binder aromatas och minskar östrogen produktion från androgener som androstendion 

• Indikation: cancer mammae (bröstcancer) → framförallt hos postmenopausala kvinnor.

Hur fungerar selektiva progesteronreceptor-modulatorer (SPRM) och progestonreceptor-antagonister?

Används som akutpreventivmedel. Levonorgestrel och ulipristal gett ensamt används som akutpreventivmedel. Men de kan också ingå i kombinerade p-piller.

Progesteronreceptor-antagonist används vid medicinsk abort i kombination med ett prostaglandinderivat → ger uteruskontraktion och endometriumregression.

Vad är teratologi?

Läran om missbildningar och fosterskador. 

Vilka faktorer påverkar ett läkemedels effekt vid graviditet?

• Renal elimination

• Fett- och vattenlöslighet

• Proteinbindning i blod

• Metabolism via CYP- enzymer

→ Der vanligaste är att läkemedlet får mindre effekt.

Vilka förändringar sker hos kvinnan under graviditet som påverkar läkemedels effekt/koncentration?

• Minskad S-albumin: Lägre koncentrationer av S-albumin → ökad blodvolym → kan späda LM-koncentration och ge lägre effekt. Det ger ökad renal clearance → ökad biotransformation (vissa läkemedel). Vid lägre S-albumin kan ibland den fria fraktionen LM blir högre → ökad effekt/toxicitet. 

• Elimination: Koncentration av läkemedel är generellt lägre i fosterkretsloppet. Elimination sker huvudsakligen via placentan, då det är mycket låg renal elimination och ej utvecklad biotransformation.

• Amning och läkemedel: Transport av läkemedel är desamma men bröstmjölk har ett lägre pH på 6,5-7, vilket gör att läkemedel som är svaga baser tenderar att ackumuleras.

Varför omsätter små barn läkemedel sämre (0-6 månader)?

Läkemedelsomsättningen hos nyfödda → 6 månader ofta långsammare jämfört med den hos äldre barn. Glukuronsyra-konjugation (FAS 2 reaktion) av läkemedel utvecklas under första månaderna → Långsammare inaktivering/elimination av läkemedel. 

Andra vetenskapliga förklaringar till långsammare läkemedelsomsättning: outvecklat hepatiskt och renalt blodflöde, outvecklat och variabelt uttryck av CYP-enzym (FAS1 reaktion).

Hur fungerar omsättning av läkemedel hos barn i olika åldrar?

• Läkemedelsomsättningen hos barn mellan 1 till 3 år kan omsätta läkemedel snabbare jämfört med små barn, äldre barn och vuxna. 

  • Nyfödda kan ha outvecklade CYP enzymer (vilket utvecklas under ett barns första månader) → det ger en långsammare eliminering av lm → för höga plasmanivåer av lm.  

  • Barn som är 1-3 år har ofta snabbare omsättning av lm, man vet inte exakt varför. 3-4 åringar kan omsätta läkemedel väldigt snabbt, detta är välkänt.