CAPÍTULO 3 (TRANSMISIÓN EN LA SINAPSIS NEUROMUSCULAR ESQUELÉTICA)

En base a las estructuras que participan en la sinapsis ¿Cuáles son los 2 tipos de sinapsis que existen?

• Neuroefectora

• Neuroneuronal

¿Cuáles son los 3 componentes que posee cada sinapsis?

-Componente presináptico

-Espacio o hendidura sináptica

-Componente postsináptico

¿Qué abarca el componente presináptico?

Abarca los botones terminales o botones sinapticos de las motoneuronas del músculo esquelético:

• Motoneuronas α: Para músculos del cuello hacia abajo

• Pares craneales: Motores o mixtos para músculos de la cabeza

¿Qué tipo de transportes iónicos encontramos en el componente presináptico?

Encontramos 3 tipos de transporte:

-Canales dependientes de voltaje para DS de:

• Na+

• K+

• Ca2+

-Cotransportador Na+— colina (Co-T Na+ colina): El cual transportará la colina que surgió como producto de la hidrolisis de la Ach para resintetizar el neurotransmisor acetilcolina

-ATPasa de Na+ y K+

¿Cómo se activan los canales de Ca2+ que se encuentran en el componente presináptico?

Los canales de Ca2+ se activan con el voltaje de la depolarización y permite que se difunda el Ca2+ hacia los botones para que se libere el NT

¿Qué elementos habrá en mayor cantidad en el citosol del componente presináptico?

En el citosol habrá multiples mitocondrias y vesículas sinapticas

¿Cuántas vesículas de Ach almacena cada botón sináptico?

Cada botón se calcula que almacena hasta 300 mil vesículas

¿Cuántas vesículas de Ach se liberan con cada PA?

Cada PA que desarrolle la neurona liberará 125 vesículas

¿Cuántas moléculas de Ach tiene cada vesícula?

Cada vesícula tiene 10 000 moléculas de acetilcolina y a eso se le llama Quantum

¿Qué es el espacio o la hendidura sináptica?

Es el espacio que se encuentra entre el neurilema y el sarcolema, el cual mide de 20 a 30 nm o de 200 a 300 A° (Angstroms)

¿Qué sistema enzimático encontramos en la hendidura sináptica?

Encontramos el sistema enzimático llamado Acetil colinesterasa (AchE) cuya función es la hidrólisis de la Ach para que deje de actuar

¿Qué es el componente postsináptico?

Forma parte del sarcolema, el cual se evagina y forma pliegues para aumentar la superficie de absorción a lo que se le conoce como gotiera sináptica o valle sináptico

¿Cuáles son las características del componente postsináptico?

-Es el único sitio de todo el sarcolema que presenta receptores para acetilcolina, llamados colinérgicos nicotínicos Nm

-La sinapsis se realiza en la parte central de la fibra muscular

¿Cuál es el neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático?

Es la acetilcolina

¿Qué tipo de receptores para acetilcolina se encuentran en el músculo liso y el miocardio?

Receptores colinérgicos muscarínicos

¿Cuáles son los 2 tipos de receptores colinérgicos para acetilcolina que existen?

NICOTÍNICOS: Los cuales poseen 2 isoformas

• Nn (Neuronales)

• Nm (Musculares)

MUSCARÍNICOS: Los cuales poseen 5 isoformas

¿Por qué tipo de células está cubierta cada sinapsis?

La sinapsis está cubierta por 1 o 2 células de Schwann, pero dichas células no forman un sello hermético

¿Cuáles son los fenómenos o respuestas eléctricas que se llevan a cabo en la sinápsis neuromuscular esquelética?

Se llevan a cabo 3 fenómenos:

• Potencial de Placa Terminal (PPT)

• Potencial de Placa Terminal miniatura (PPTm)

• Potencial de Acción (PA)

¿Qué es el Potencial de Placa Terminal (PPT)?

Es el potencial local del músculo esquelético

¿En qué consiste el Potencial de Placa Terminal (PPT)?

Consiste en una onda enorme de depolarización de mucho voltaje de 50 a 75 mV, por lo que no se puede registrar ya que siempre produce PA

¿Qué se debe administrar para poder registrar el PPT?

Se debe administrar:

• UN FÁRMACO: Curare, el cual disminuye la respuesta contractil

• UNA TOXINA: Toxina botulínica , la cual reduce la liberación de Ach

Con el fin de que estas sustancias ocasionen que se liberen menos NT y así si se puedan registrar los PPT

¿Cuál es el valor del umbral de excitabilidad del músculo esquelético?

Su umbral de excitabilidad es de -50 mV

¿Qué es el Potencial de Placa Terminal miniatura (PPTm)?

Es una onda de depolarización miniatura, ya que su voltaje es <1 mV (De 0.4 a 0.5 mV)

¿Cuál es el mecanismo del Potencial de Placa Terminal miniatura (PPTm)?

Su mecanismo es la liberación espontánea de 1 vesícula (La cual contiene 10 mil moléculas de Ach a los que se le conoce como “Quantum”)

¿El PPTm es un potencial local?

No es un potencial local

¿El PPTm produce contracción?

No produce contracción y se desconoce el mecanismo por el que se libera ese Quantum, ya que es espontáneo

¿Qué tipo de PA se lleva a cabo en el músculo esquelético y cuánto dura?

-Se lleva a cabo el PA en espiga, cuya diferencia con el PA que se genera en la neurona es la duración, ya que el P de reposo del músculo esquelético es parecido al de las neuronas grandes.

-Por lo tanto el PA dura 2 mseg

¿Cuál es el lugar de inicio del PA en el músculo esquelético?

El lugar de inicio del PA es la placa motora terminal, la cual es el sarcolema o membrana postsináptica que forma parte de la sinapsis

¿Qué es la placa motora terminal?

Es el sitio donde cada fibra motora es estimulada, debido a que se libera Ach

¿Cuáles son las fases del PA en el músculo esquelético?

Son las mismas 3 fases que en la neurona:

• Potencial de reposo

• Depolarización

• Repolarización

¿Cuál es el potencial de reposo en el músculo esquelético?

El potencial de membrana en reposo es aproximadamente -80 a -90 mV (10 a 20 mV más negativo que en las neuronas)

¿Cuánto dura el PA en el músculo esquelético?

Su duración es de 1 a 5 ms (5 veces mayor que en los nervios mielinizados grandes)

¿Cuál es la velocidad de conducción del PA en el músculo esquelético?

Es de 3 a 5 m/s (1/13 de la velocidad de conducción de las fibras nerviosas mielinizadas grandes que excitan el músculo esquelético)

¿Cuáles son los mecanismos iónicos que participan en las fases del PA en el músculo esquelético?

EN EL POTENCIAL DE REPOSO:

• DS de Na+ y K+ a través de canales no activables o inespecíficos

• Actividad basal de la ATPasa de Na+ y K+

EN LA DEPOLARIZACIÓN

• DS de Na+ a través de canales específicos o con compuertas de voltaje

EN LA REPOLARIZACIÓN:

• DS de K+ a través de canales de K+ con compuerta de voltaje en estado activado

• Cese de la DS de Na+ cuando los canales específicos o rápidos de Na+ están en estado activado

¿Por qué el estímulo que genere la neurona en el músculo esquelético siempre será excitador?

Siempre será excitador y nunca facilitador, porque los potenciales locales del músculo esquelético son tan grandes que siempre generan un PA

¿En dónde debe recibir el estímulo la fibra muscular para excitarse?

Debe recibir el estímulo exactamente en la sinapsis y dicho estímulo será la liberación de acetilcolina

¿Cuáles son los eventos necesarios para que se active la sinapsis neuromuscular esquelética y el músculo pueda excitarse?

1.- Que exista un potencial de acción en las motoneuronas, el cual deberá ser conducido por los axones hasta llegar a los botones terminales

2.- Cuando el PA llegue a los botones terminales en la fase de la depolarización con su voltaje de -90 a +30 o +35 mV se activarán los canales de Ca2+ dependientes de voltaje y al activarse ocurrirá la DS del Ca2+ desde la hendidura sinaptica hacia el citosol

3.- Esa DS de Ca2+ es la que iniciará el mecanismo de la liberación del neurotransmisor (Acetilcolina). En cuanto la acetilcolina sea liberada a la hendidura sinaptica, se unirá a sus receptores específicos, denominados "Receptores colinérgicos nicotínicos isoforma Nm”

4.- El receptor colinergico nicotínico Nm es ionotrópico y forma un canal para la DS de Na+. Dicho receptor actúa de tal manera que cuando la acetilcolina se une a el, se activa y se abre el poro, ocurriendo así la difusión simple de Na+

5.- Cuando el Na entra va a depolarizar el sarcolema de la fibra muscular y por ende va a causarle el PA

6.- Por lo tanto el inicio del PA de la fibra muscular esquelética inicia en la parte del sarcolema denominada “placa motora terminal”

7.- A partir de ahí el PA se va a conducir o propagar a todo el sarcolema hasta llegar a la triada, en donde se encuentran los tubulos T y así pueda ocurrir el acoplamiento excitación- contracción

¿Qué canales se encuentran en el sarcolema para poder conducir el PA hasta las triadas?

Para la conducción de los PA, el sarcolema tiene:

• Canales de Na+ con compuertas de voltaje

• Canales de K+ con compuertas voltaje

Por lo tanto habrá DS de Na+ y K+ por todo el sarcolema para conducir el PA hasta la triada

La acetilcolina que fue liberada no solo actúa en sus receptores, si no que tiene que ser inactivada para que deje de actuar ¿Cuál es el mecanismo de hidrolisis enzimática por el que es inactivada la acetilcolina?

Es la Acetilcolinesterasa (AchE)

¿Cuáles son los 2 elementos que necesita la acetilcolina para su síntesis?

-Acetil-CoA: Procedente del metabolismo mitocondrial

-Colina: Procedente como producto de hidrolisis de la Ach liberada, la cual entrará al botón por el CoT Na+-colina

Una vez que la colina entra por el botón sináptico y la mitocondria produce Acetil-CoA ¿Qué enzima se necesita para producir o formar acetilcolina?

Se necesita de la enzima acetilcolintransferasa (AchT)

¿Qué sucede una vez que ya se forme la acetilcolina?

Una vez ya formada se almacenará dentro de vesículas y esas vesículas son las que se liberarán por exocitosis

¿Cuáles son las 2 rutas que puede tomar la acetilcolina cuando se libera?

1.- Se une a su receptor colinérgico nicotínico Nm

2.-Se puede Inactivar por 2 mecanismos: ya que no se unió a un receptor.

• El más importante: Es la inactivación enzimática por la hidrolisis de la acetilcolina mediada por la enzima acetilcolinesterasa, produciendo así dos metabolitos o productos de la hidrolisis

  • Acetato

  • Colina (Es transportada de regreso al botón por el CO-T Na-colina)

• El otro mecaniso es: Que algunas moléculas de Ach van a difundirse saliéndose de la sinapsis y por lo tanto no van a actuar fuera de ella, ya que, el único sitio donde existen receptores para Ach es la sinapsis, exactamente en los pliegues o crestas neurales en la parte superior

¿Cuáles son los 2 sitios en dónde puede sintetizarse la acetilcolina?

-Los botones terminales de la neuronas

-El soma de las neuronas

¿Cuáles son los pasos del mecanismo de liberación de la acetilcolina (exocitosis dependiente de Ca2+)?

1.- DS de Ca2+ por canales de voltaje activados por el voltaje de la depolarización. (Cuando llega el PA a los botones, activa los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, permitiendo así la DS de Ca2+ al Interior de los botones terminales)

2.- El Ca2+ que ingresa se une a una proteína fijadora de Ca2+ llamada sinaptotagmina, dicha proteina está asociada a las vesículas de Ach y actúa como un sensor de Ca2+; por lo que en el momento en el que fija 4 Ca2+ atrae las vesiculas a los sitios activos o cuerpos densos del neurilema donde se encuentran las proteinas SNARE - +

3.- En cuanto las vesículas llegan a los sitios activos o cuerpos densos se lleva a cabo la formación del "Complejo de fusión" ; el cual se forma cuando interactúan y se unen proteínas SNARE:

• SNARE - V (Proteína de la membrana vesicular) : Sinaptobrevina

• SNARE - T ( Proteínas del neurilema de la terminación axónica):

  • Sintaxina

  • SNAP -25

4.- Esa formación del complejo de fusión ocasiona que se fusionen las membranas de las vesículas con la del neurilema, permitiendo así la exocitosis de 125 vesiculas (con 10,000 moléculas de Ach) en cada PA.

¿Qué sucede con la vesícula después de que se libera el neurotransmisor?

Después de que se libera el neurotransmisor, la vesícula se cierra , se desprende del neurilema y se vuelve a formar para reciclarse, y para ese reciclaje se utiliza la proteína clatrina la cual se encuentra por dentro de la membrana; estas vesículas vacías recicladas sirven para ser rellenadas con las moléculas de Ach que se están sintetizando en los botones

¿Quienes y en que año obtuvieron el premio nobel de fisiología o medicina por el descubrimiento del mecanismo de la liberación de la Ach así como la manera en la que participan ciertas proteínas?

James E. Rothman y Thomas C.Südhof, en el año 2013

¿Cuáles son las 4 funciones de la sinaptotagmina?

1.- Ser la proteína sensora del Ca2+ intracelular

2.- Cuando la concentración intracelular de Ca2+ aumenta, la sinaptotagmina va a unir o fijar de 2 a 3 Ca2+

3.- Cuando fije Ca2+ va a conducir a las vesículas con Ach a los sitios activos del neurilema, donde se encuentran las proteínas SNARE- t

4.- La sinaptotagmina ligada al Ca2+ cataliza la fusión de la membrana de la vesícula con la membrana del neurilema del botón al formar el “complejo de fusión” (Formado por la unión de SNARE-v con SNARE-t)

¿La sinaptotagmina forma parte del complejo de fusión?

No, no forma parte

¿Qué significan las siglas de las proteínas SNARE?

EN INGLES: Soluble N-ethylmaleimide- sensitive factor attachment protein receptor

EN ESPAÑOL: Receptores de proteínas de fijación soluble de factor sensible a la N-etilmaleimida

EN SIGLAS: Receptor de Fijación NSF soluble (SNARE)

¿Cuáles son los 2 tipos de proteínas por las que está formado el complejo de fusión?

PROTEÍNAS SNARE-v: Las cuales son proteínas de la membrana vesicular como la

• Sinaptobrevina

PROTEÍNAS SNARE-t: Las cuales son proteínas del neurilema de la terminación nerviosa, como la

• Sintaxina

• SNAP-25

¿En dónde se localizan los receptores colinérgicos nicotínicos isoforma Nm?

Se localizan en la parte alta de las crestas subneurales que forman la placa motora terminal

¿Cómo son los receptores colinérgicos nicotínicos isoforma Nm?

Son proteínas transmembranales, integrales o intrínsecas formadas por 5 subunidades (pentámeros):

• 2 α (Cada una de ellas tiene un sitio de fijación para Ach)

• 1 β

• 1 γ

• 1 δ

¿Por qué se dice que los receptores nicotínicos son ionotrópicos?

Porque las proteínas que forman al receptor forman canales para iones y funcionan de tal manera que cuando 2 moléculas de Ach se unen a las 2 subunidades α que forman al receptor, el poro del canal se abre y permite la DS de Na+ a la fibra muscular

¿Cuál es el efecto de la acetilcolina en los receptores nicotínicos?

El efecto de la Ach es excitador, ya que ocasiona que la fibra muscular se depolarice, cuando el Na+ difunde por los canales de los receptores nicotínicos a la fibra

¿Qué sucede cuando se llega al umbral de excitabilidad del músculo esquelético que es de -50 mV debido a los iones que se estan difundiendo por los canales de los receptores?

-Esto ocasionará que se activen los canales de Na+ activados por voltaje, provocando así que se difunda más Na+ y que se genere la espiga o el PA en la placa motora terminal.

-Posteriormente ese PA se propaga a todo el sarcolema para que llegue a los túbulos T de las triadas y ahí se lleve a cabo el acoplamiento excitación-contracción, dando como resultado la salida de Ca2+ de las cisternas, aumentando así la concentración intracelular de Ca2+ y dando paso al mecanismo molecular de la contracción

¿Cuáles son los 3 procesos que se necesitan para que nuestros músculos se contraigan?

1.- Activación de la sinapsis neuromuscular esquelética

2.- Mecanismo de acoplamiento excitación contracción

3.- Mecanismo de la contracción a nivel molecular

¿De dónde a donde abarcan los 3 procesos que se necesitan para que nuestros músculos se contraigan?

1.- Activación de la sinapsis neuromuscular esquelética: Desde la liberación del NT, su unión a los receptores, la DS de Na+, la depolarización del músculo, activación de los canales de Na+ activados por voltaje, generación del PA, Propagación del PA hasta llegar a los tubos T

2.- Mecanismo de acoplamiento excitación-contracción: Desde cuando llega el PA a los túbulos T

- El resultado final de este mecanismo es que aumenta la concentración intracelular de Ca+ debido a su salida de las cisternas

3.- Mecanismo de la contracción a nivel molecular: Por el Ca2+ aumentado, se comienza la teoría del " deslizamiento de filamentos", es decir, el ciclo de la contracción muscular, el cual se repetirá mientras los 2 requisitos estén presentes

• Aumento de Ca2+ intracelular

• Energía metabólica por el ATP

¿Cuales son los fármacos que afectan la transmisión neuromuscular?

-Toxina botulinica

-Curare

-Neostigmina

-Hemicolinio

¿Cual es la acción de la toxina botulinica y cual es el efecto que tiene sobre la transmisión neuromuscular?

ACCIÓN: Bloquea la liberación de Ach de los terminales presinapticos

EFECTO SOBRE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR:

• Bloqueo total

• Parálisis de músculos respiratorios

• y muerte

¿Cual es la acción del fármaco curare y cual es el efecto que tiene sobre la transmisión neuromuscular?

ACCIÓN: Compite con la Ach por los receptores en la placa motora terminal

EFECTO SOBRE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR:

• Reduce el tamaño del PPT

• A dosis máximas produce parálisis de músculos respiratorios y muerte

¿Cual es la acción del fármaco neostigmina y cual es el efecto que tiene sobre la transmisión neuromuscular?

ACCIÓN: Inhibidor de la AchE (anticolinesterasa)

EFECTO SOBRE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR:

• Prolonga y aumenta la acción de la Ach en la placa motora terminal

¿Cual es la acción del fármaco hemicolinio y cual es el efecto que tiene sobre la transmisión neuromuscular?

ACCIÓN: Bloquea la recaptacion de colina en el terminal presinaptico

EFECTO SOBRE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR:

• Disminuye los depósitos de Ach del terminal presinaptico

¿Cómo se llama el fármaco en el que se utiliza la tóxina botulínica?

Se utiliza en un fármaco denominado botox, el cual se usa para mantener al músculo contraido y evitar las arrugas

¿Cuál es el mecanismo de acción de la toxina botulínica?

1.- Primero ocurrirá la endocitosis de la toxina botulínica a los botones sinápticos de la terminación nerviosa, la cual contiene 2 cadenas:

• 1 pesada

• 1 liviana o ligera

2.- En cuanto entre al botón sináptico, las cadenas livianas o ligeras de la toxina botulínica van a generar un clivaje de proteínas SNARE, fragmentando tanto a las proteínas SNARE-V como SNARE-T

3.- Esto ocasionará que no se forme el complejo SNARE y por ende que las membranas no se fusionen y que no se libere el neurotransmisor, dejando de esta manera la fibra muscular paralizada

¿Cómo se llama la toxina de la viuda negra?

Alfa latrotoxina

¿Cómo se llama la tóxina de la cobra?

Alfa bungarotoxina

¿Cómo se llama la toxina del pez globo?

Tetrodotoxina

¿Cómo se llama la toxina de la vibora coralillo?

Crotoxina

¿Cuáles son los 2 sitios o niveles de acción del Ca2+ que difunde hacia los botones terminales?

Los 2 sitios de acción estan relacionados con las proteínas a las que se va a unir ese Ca2+:

• 1er SITIO DE ACCIÓN: Se da cuando en una sinapsis normal, el Ca2+ que entra se va a unir a la proteína fijadora de Ca2+ sinaptotagmina para atraer a las vesículas de Ach que se encuentran cerca del neurilema hacia los sitios activos

• 2do SITIO DE ACCIÓN: Se da cuando una sinapsis está muy activa y por ende hay muy pocas vesículas de Ach en el botón, lo que ocasiona que el botón heche mano de su 2da reserva

  Para esto el Ca2+ que entra a los botones terminales se va a unir a la calmodulina, formando el complejo Ca2+ calmodulina, este complejo activará a la PKC, la cual a su vez fosforilará a la sinapsina para finalmente poder liberar esas vesículas adheridas al citoesqueleto

¿Cuáles son los 2 sitios en los que actúa el Ca2+ que difunde hacia los botones terminales?

1er SITIO DE ACCIÓN: Es sobre las vesículas que se encuentran cerca del neurilema

2do SITIO DE ACCIÓN: Es sobre las vesículas de reserva de Ach que se encuentran lejos del neurilema

¿Qué es la sinapsina?

En los botones sinápticos, es una proteína de fijación, ya que fija a cierta número de vesículas a las proteínas del citoesqueleto de los botones

¿Cuál es el mecanismo para que la sinapsina libere a las vesículas?

Es que participe el complejo Ca2+ — calmodulina