Malign hematologi

Vad sker vid malign hematologi, t.ex. leukemier, lymfom och myelom?

• Mutation i stamcellerna: Genetiska förändringar i DNA:t som styr celldelning och mognad → cellen slutar lyda normala signaler

• Okontrollerad tillväx: Stamceller eller deras förstadier börjar dela sig okontrollerat → för många omogna/blastceller bildas

• Brist på fungerande blodceller: Eftersom de sjuka cellerna tar över benmärgen, trängs friska celler undan → t.ex. anemi (lågt Hb), infektionskänslighet (brist på vita blodkroppar), blödningar (brist på trombocyter)

Vilka två typer av delning kan en stamcell göra?

Stamcellen kan dela sig symmetriskt, där båda cellerna blir likadana, eller asymmetriskt, där en cell förblir en stamcell och den andra börjar specialisera sig.

Vilken etiologi finns det för blodcancer?

• Downsyndom: Personer med Downs har 20–30 gånger ökad risk att få akut leukemi pga genetiska förändringar i kromosom 21, där flera leukemi-relaterade gener finns.

• Kemikalier: Bensen är den mest kända kemikalien som kan kopplas till MDS (myelodysplastiskt syndrom) och AML (akut myeloisk leukemi

• Läkemedel: Cytostatika som används för att behandla andra cancerformer kan i sällsynta fall orsaka akut leukemi efter flera år. Särskilt alkylerande medel som Melfalan & Chlorambucil

• Strålning: Risk för leukemiutveckling, särskilt om det är riktat mot benmärgen. Desto mer strålning desto högre risk.

• Virus: Epstein-Barr virus (EBV) → kopplat till Burkitts lymfom & ibland hodgkins lymfom.

Vad är onkogener och hur fungerar de normalt?

Onkogener styr normal celldelning, tillväxt, överlevnad och differentiering. I sin normala form kallas de proto-onkogener.

Vad händer när en onkogen muteras?

Vid mutation aktiveras onkogener på ett onormalt sätt, vilket gör att cellen blir överstimulerad och delar sig okontrollerat.

Vad innebär translokation i relation till onkogener?

Translokation innebär att delar av kromosomer byter plats och kan skapa nya fusionsgener som aktiverar onkogener, vilket leder till okontrollerad celltillväxt.

Hur påverkar punktmutationer onkogener?

Punktmutationer kan aktivera onkogener, vilket gör att de fungerar onormalt och leder till överstimulering av cellen.

Vad är tyrosinkinaser och vilken roll spelar de i cancer?

Tyrosinkinaser är enzymer som sätter på fosfatgrupper (fosforylering) och kickar igång tillväxtsignaler, vilket leder till okontrollerad cellproliferation vid cancer.

Ge ett exempel på en onkogen orsakad av translokation och vad den leder till.

Ett exempel är BCR-ABL1-genen vid translokationen t(9;22) i KML, vilket ger ett hyperaktivt tyrosinkinas som konstant skickar tillväxtsignaler.

Hur påverkar JAK2-genen vid polycytemia vera (MPN)?

JAK2-genen aktiverar JAK-STAT-signalvägen och leder till okontrollerad blodcellsproduktion vid polycytemia vera.

Vilken roll spelar FLT3 och KIT i AML?

FLT3 och KIT är tyrosinkinasreceptorer som driver proliferation, och deras aktivering är ofta associerad med en sämre prognos vid akut myeloisk leukemi (AML).

Vad är Brutons tyrosinkinas (BTK) och hur påverkar det KLL?

Brutons tyrosinkinas (BTK) är viktigt för B-cellers överlevnad. Överaktivering av BTK leder till tumörtillväxt, särskilt vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Vad är tumörsuppressorgener och vilken funktion har de?

Tumörsuppressorgener fungerar som bromsar i cellen. De kollar om cellen har skador och om så är fallet, leder det till apoptos (programmerad celldöd). Om tumörsuppressorgener förlorar sin funktion saknar cellen bromsen och kan dela sig okontrollerat, vilket kan leda till cancer.

Vad är P53 och vilken roll spelar den i cancer?

P53 är en tumörsuppressorgen som ser till att celler med DNA-skador inte delar sig. Om P53 är inaktiverad kan celler med skador överleva och bli maligna. P53 är inaktiverad i upp till 50% av hematologiska maligniteter.

Vilken typ av genetiska förändringar kan påverka tumörsuppressorgener?

Punktmutationer och deletioner kan påverka tumörsuppressorgener och göra att de förlorar sin funktion.

Vad händer vid en kromosomal translokation?

En bit från en kromosom byter plats med en bit från en annan kromosom, vilket kan påverka gener genom att:

1. skapa ett nytt fusionsprotein

2. orsaka överuttryck av normala gener.

Vad är effekten av ett fusionsprotein som bildas vid translokation?

Det nya fusionsproteinet kan ha helt nya och ofta skadliga egenskaper som kan bidra till cancerutveckling.

Vilken translokation leder till BCR-ABL1 och vilken sjukdom orsakar det?

Translokation (9;22) leder till BCR-ABL1 som orsakar kronisk myeloisk leukemi (KML).

Vad orsakar translokation (15;17) och vad blir effekten?

Den skapar RARa-PML-fusionsgenen, vilket leder till stopp i cellmognaden och ansamling av omogna celler, vilket orsakar akut promyelocytleukemi (APL).

Vilken translokation är kopplad till B-ALL?

Translokation (12;22) som skapar ETV6-RUNX1-fusionsgenen, vilket påverkar genregleringen.

Hur kan överuttryck av en normal gen uppstå genom translokation?

Genen hamnar under kontroll av en stark promotor från en annan kromosom, vilket leder till överproduktion av ett protein.

Vilken translokation leder till överuttryck av BCL2 och vilken sjukdom kan det orsaka?

Translokation (14;18) leder till överuttryck av BCL2 och orsakar follikulärt lymfom.

Vad är en deletion och vad kan den leda till?

En deletion innebär att en del av kromosomen har försvunnit, vilket kan leda till förlust av tumörsuppressorgener.

Ge ett exempel på en deletion och dess effekt.

5q-deletion där en del av kromosom 5 saknas, vilket kan leda till cancer på grund av förlorade tumörsuppressorgener.

Vad är en duplikation?

En duplikation innebär att en del av kromosomen kopieras, vilket kan leda till att det finns för många kopior av en viss gen.

Vilken kromosomal avvikelse är vanlig vid KLL och vad orsakar den?

Trisomi 12 är vanlig i KLL och innebär en extra kopia av kromosom 12, vilket kan störa cellens funktion och bidra till cancer.

Vad innebär genamplifiering och vilka gener drabbas ofta vid leukemi?

Genamplifiering är när en gen kopieras flera gånger, vilket leder till överproduktion av ett protein. Vanligt i kromosom 8, 12, 19 samt MLL-genen.

Vad innebär malign transformation & vilka två huvuddrag kännetecknad den processen?

Det är processen där normala celler omvandlas till cancerceller.

Ökad okontrollerad proliferation och minskad differentiering.

Vad innebär ökad okontrollerad proliferation?

Cellerna delar sig utan att följa normala regleringsmekanismer.

Vad innebär minskad differentiering?

Cellerna förlorar sin specialisering och blir mer omogna och stamcellsliknande.

Vad innebär en heterogen cellpopulation i en malign tumör?

Tumören består av olika subkloner med genetiska och funktionella skillnader.

Vad kännetecknar Klass 1-mutationer vid leukemi?

Proliferationssignaler. De påverkar tillväxtsignalering och leder till ökad cellproliferation.

Vilka gener påverkas ofta av Klass 1-mutationer & vad blir effekten?

Tyrosinkinaser eller relaterade signalvägar. Cellerna delar sig snabbt men är fortfarande omogna och odifferentierade → Myeloproliferativa sjukdomar

Vad kännetecknar Klass 2-mutationer vid leukemi?

De påverkar transkriptionsfaktorer och blockerar cellens mognad och differentiering.

Vad händer med cellerna vid Klass 2-mutationer & vad leder det till?

De fastnar i ett omoget stadium och blir kvar som blaster → apoptos.

Vad händer när Klass 1- och Klass 2-mutationer kombineras?

Man får en aggressiv expansion av odifferentierade blaster, vilket leder till akut leukemi.

Varför räcker inte en ensam mutation för att orsaka akut leukemi?

För att både ökad proliferation (klass 1) och block i mognad (klass 2) krävs för full utveckling av akut leukemi.

Vad avgör sjukdomens uttryck (fenotyp)?

Den molekylärgenetiska skadans lokalisation, vilken cell skadas.

Den molekylärgenetiska skadans art, vilka egenskaper ger den upphov till.

Vad händer om den molekylärgenetiska skadan sker i en tidig stamcell eller mogen B-cell?

Om det är en tidig stamcell → kan ge akut leukemi

Om det är en mognare B-cell → kan bli lymfom eller myelom

Vad innebär att skadans art påverkar sjukdomens fenotyp?

Det beror på vilka egenskaper mutationen ger cellen, t.ex. ökad delning eller block i mognad.

Hur ställer man diagnos på maligna blodsjukdomar som leukemi eller lymfom?

1. Morfologi: Form, storlek & blaster/mogna celler

2. Immunofenotyp: Tittar på vilka proteiner som cellerna har på sin yta. Genom detta kan man avgöra vilken typ av cell det är (t.ex. B-cell, T-cell, eller myeloid cell). (Flödescytometri & immunhistokemi)

3. Cytogenitik: Kromosomanalys. Undersöker deletioner, translokation 

4. Molekylärgenitik: Undersöker generna i cellerna för att hitta mutationer eller genfusioner.

Vad är ett benmärgsaspirat?

Ett prov på benmärgsvätska där man analyserar cellerna cytologiskt, t.ex. letar efter blaster. (cytologi)

Vad är en benmärgsbiopsi och varför görs den?

Det är ett vävnadsprov som visar benmärgens struktur och cellernas organisering – ger mer information än ett aspirat. (biopsi)

Vad är APL (Akut Promyelocytleukemi)?

En sällsynt och aggressiv form av akut myeloid leukemi (AML) som utgör cirka 3 % av AML-fallen i Skandinavien men 20–30 % i Central- och Sydamerika.

Vilken genetisk förändring orsakar APL?

En translokation (15;17) som leder till skapandet av fusionsgenen PML-RARa.

Vad gör fusionsgenen PML-RARa i APL?

Den hindrar utvecklingen av promyelocyter, vilket leder till deras ansamling i benmärgen och minskad produktion av friska blodceller.

Varför är retinolsyra viktig för myeloid differentiering & vad händer vid APL?

Den binder till retinoidreceptorn och möjliggör normal utveckling av myeloida celler.
PML-RARa-fusionsgenen blockerar effekten av retinolsyra, vilket leder till ackumulering av promyelocyter.

Hur behandlas differentieringsblocket i APL?

Med all-trans retinsyra (ATRA), som binder till fusionsgenen och återställer normal differentiering.

Vilken annan behandling används ofta tillsammans med ATRA vid APL?

Arseniktrioxid, som orsakar apoptos hos promyelocyterna och kan skada fusionsproteinet.

Vilka komplikationerna kan uppstå vid APL?

Koagulopati – en rubbning i blodets koagulation som kan orsaka allvarliga blödningar. Kan även uppstå en okontrollerad aktivering av fibrinolys (nedbrytning av blodproppar) som förvärrar blödningsrisken.

Vad är myelodysplastiskt syndrom (MDS)?

En grupp sjukdomar där benmärgen producerar för få, defekta eller onormala blodceller och betraktas som en pre-leukemisk sjukdom.

Vad innebär att MDS är en pre-leukemisk sjukdom?

Det finns risk att MDS utvecklas till akut myeloid leukemi (AML).

Vilka typer av blodceller påverkas vid MDS?

Alla tre huvudtyper: röda blodkroppar (anemi), vita blodkroppar (leukopeni) och blodplättar (trombocytopeni), vilket kan leda till pancytopeni.

Vilka är de två riskgrupperna inom MDS?

Lågrisk MDS: Patienter med en långsammare progression och bättre överlevnad.

• Medianöverlevnaden kan vara upp till 5,7 år eller längre med behandling.

Högrisk MDS: Dessa patienter har en snabbare progression av sjukdomen, och medianöverlevnaden är bara cirka 0,4 år.

• Dessa patienter har större risk för att utveckla akut myeloid leukemi (AML), vilket har en mycket dålig prognos.

Hur behandlas MDS?

Behandlingen är oftast symptomatisk, men benmärgstransplantation eller cytostatika kan också användas.

Hur vanligt är det med kromosomavvikelser vid MDS & varför är det vkt att veta?

De förekommer hos cirka 50 % av patienterna. Viktigt för att kunna förutsäga sjukdomens prognos.

Vad karaktäriserar kronisk myeloidisk leukemi (KML)?

En utmognad granulocytos i blodet, vilket innebär för många men relativt välutvecklade granulocyter.

Vilka organ påverkas ofta vid spridning av KML?

Mjälte och lever – vilket leder till splenomegali och hepatomegali.

Vilka är de tre faserna i obehandlad KML?

Kronisk fas, accelerationsfas och blastkris.

Vad händer i blastkrisfasen vid KML?

KML omvandlas till en akut leukemi, ofta AML eller ibland ALL.

Hur lång tid tar det vanligtvis innan KML når blastkris utan behandling?

Cirka 3–4 år.

Vilken kromosomförändring är nästan alltid närvarande vid KML & vad leder det till?

Philadelphia-kromosomen: t(9;22)(q34;q11) som leder till bildandet av fusionsproteinet BCR-ABL1.

Vad gör fusionsproteinet BCR-ABL1?

Det har tyrosinkinasaktivitet som leder till ökad celldelning och minskad celldöd.

Hur behandlas KML?

Med tyrosinkinashämmare, exempelvis Imatinib.
Det minskar leukemicellerna kraftigt och kan ge fullständig remission.

Vad är multipelt myelom?

En plasmacellssjukdom där en malign klon av plasmaceller prolifererar i benmärgen och producerar monoklonala immunglobuliner (M-komponent). Post-germinalcenter B-cell → blir malign plasmacell.

Vad är en M-komponent?

En monoklonal immunglobulin eller lätt kedja som produceras i överskott av myelomceller.

Vilken primär genetisk förändring ses ofta vid multipelt myelom?

Translokaltion av IgH-locus (14q32), ex:

• t(11;14) → överuttryck av cyclin D1

• t(4;14), t(14;16) – mer aggressiva

Vilka sekundära händelser sker vid multipelt myelom?

• del(17p) → förlust av TP53 → försämrad DNA-reparation & apoptos (MKT hög risk)

• dup(1q21) → förstärkning av CKS1B, MCL1 → proliferation & överlevnad (Hög risk).

Vad är Bence Jones-protein (BJP)?

Fria lätta kedjor av immunoglobuliner (antingen kappa eller lambda) som produceras av klonala plasmaceller vid sjukdomar som multipelt myelom.

Eftersom dessa fria kedjor inte är bundna till tunga kedjor, är de väldigt små och kan filtreras genom njurarna och hamna i urinen

Vad orsakar BJP i njurarna?

De kan bilda aggregat som blockerar njurtubuli och orsakar cast nephropathy – en form av njurskada.

Spelar mängden BJP någon roll för njurskadan?

Nej, olika lätta kedjor har olika benägenhet att bilda skada – mängden är inte avgörande.

Varför är hyperkalcemi vanligt vid multipelt myelom?

På grund av bennedbrytning som också bidrar till njurskada.

Vad producerar IgG & IgA myelom?

De producerar en hel M-komponent, det vill säga en hel antikropp, som ses i blodet.

Vad producerar light chain myelom?

De producerar bara fria lätta kedjor (kappa eller lambda), som filtreras till urinen och bildar Bence Jones-protein.

Hur behandlas myelom?

Myelom är ej botbart, men behandlas för att hålla patienten symtomfri så länge som möjligt med cytostatika och kortison.

Vilka symtom kan uppstå vid myelom?

• Blod: anemi, netropeni, trombocytpeni

• Ben: frakturer, skelettsmärtor

• Njursvikt: Det abnorma M-proteinet kan skada njurarna. Det kan deponeras i njurarna och orsaka proteinuri (protein i urinen), vilket leder till njurskador och kan resultera i njursvikt i allvarliga fall.

• Hyperkalcemi (om ben bryts ner)

• Nervsymtom: Om ryggmärgen är involverad.

Vad gör proteasomhämmare som bortezomib vid behandling av myelom?

Bortezomib leder till cellcykelarrest och apoptos (celldöd), särskilt i myelomceller.

Hur påverkar bortezomib myelomceller?

Det påverkar myelomcellernas förmåga att interagera med benmärgens mikroomgivning och stoppar deras tillväxt.

Varför är cancerceller mer känsliga för proteasomhämning än normala celler?

Cancerceller är mer känsliga för proteasomhämning än normala celler, vilket gör att de dör lättare.

Vad är bifosfonater och vad används de till?

Bifosfonater är läkemedel som används för att behandla och förebygga skelettkomplikationer vid multipelt myelom och andra sjukdomar som påverkar skelettet.

Hur verkar bifosfonater i kroppen?

De binder till hydroxyapatit i benvävnaden, integreras i benet och hämmar osteoklastaktivitet, vilket minskar risken för frakturer och hyperkalcemi.

Vad gör cytotoxiska antibiotika?

De binder starkt till topoisomeras, ett enzym som är viktigt för att minska torsionsstress vid DNA-replikation, och blockerar DNA-reparationen.

Vad är antracycliner, ge exempel?

Antracycliner, som doxorubicin, daunorubicin och epirubicin, är ett exempel på cytotoxiska antibiotika.

Hur fungerar Imatinib och Nilotinib vid behandling av KML och Philadelphia-kromosompositiv ALL?

De binder till BCR-ABL1-fusionsproteinet, blockerar ATP-bindningsstället och hindrar tyrosinkinasets aktivitet.

Vad gör Ibrutinib?

Ibrutinib hämmar Bruton kinas, vilket är viktigt för B-cellens överlevnad och funktion, och är effektivt vid behandling av B-cells maligniteter.

Vad kännetecknar Polycytemi vera?

Polycytemi vera kännetecknas av en överproduktion av erytrocyter, vilket gör blodet mer tjockflytande (hyperviskositet).

Vad orsakar Polycytemi vera?

En mutation i JAK2-genen (V617F) gör att JAK2-kinaset är konstant aktivt, vilket leder till överproduktion av blodceller, särskilt erytrocyter.

Hur fungerar normal JAK-STAT-signalering?

Vid låg syrehalt i blodet utsöndras cytokiner som erytropoetin (EPO), vilket aktiverar JAK2-kinaset och stimulerar produktion av blodceller. När syrenivåerna återgår till normalt minskar signaleringen.

Vad händer vid Polycytemi vera och hur skiljer det sig från normal JAK-STAT-signalering?

Vid Polycytemi vera är JAK2-kinaset konstant aktivt utan yttre signaler som EPO, vilket leder till en okontrollerad överproduktion av blodceller.

Vilka är vanliga symtom vid Polycytemia vera?

Trötthet, yrsel, klåda, rodnad, tromboser och splenomegali.

Hur behandlas Polycytemia vera?

Blodtappning regelbundet samt JAK2-hämmare som Ruxolitinib som blockerar den mutation som orsakar överproduktionen av blodceller.

Vad är Essentiell Trombocytemi?

En sjukdom med överproduktion av trombocyter. Trots den höga mängden kan trombocyterna vara defekta, vilket leder till både ökad risk för blödning och blodproppar.

Vilka mutationer kan orsaka Essentiell Trombocytemi?

JAK2 V617F, CALR och MPL.

Vad händer vid Myelofibros?

Benmärgen ersätts med fibros (ärrvävnad), vilket leder till att den inte kan producera tillräckligt med blodceller.

Vad orsakar Myelofibros?

Mutationer i hematopoetiska stamceller leder till överproduktion av fibroblaster i benmärgen och progressiv fibros.

Vilka är kännetecknen vid Myelofibros?

Blodproppar, blödningar, förstorade organ samt andra allvarliga symtom.

Hur behandlas Myelofibros?

Behandlingen syftar till att lindra symtom och förbättra livskvaliteten, men sjukdomen kan vara progressiv utan behandling.