Module 1 - Biopharmacie

Intro aux sciences biopharmaceutiques

Médicaments

• substances chimiques utilisées pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie

• augmente la qualité de vie

Molécules Biologiques

• vaccine, protéines, anticorps, acide nucléique

• masse molaire élevée (plus que 2000g/mol)

• manufacturée avec l’aide d’êtres vivants

Petites molécules

• masse moléculaire petite (sous 2000g/mol)

• manufacturées avec l’aide d’êtres vivants

• manufacturées avec l’aide de synthèse chimique

L’industrie pharmaceutique

• marché dans l’ordre de multi-milliard

• hautement régulé : Santé Canada, FDA

• recherche intensive

• haut risque

• haut profit

Compagnies pharmaceutiques

• investissent énormément au niveau de la recherche

• découvrent et développent des Nouvelles entités moléculaires

• compagnies multinationales à grande échelle

• Novartis, Merck, Pfizer, GlaxoSmithKline (GSK), Sanofi, AstraZeneca, Johnson and Johnson, Bristol-Myers Squibb

Compagnies pharmaceutiques génériques

• investissement en recherche limité

• ne découvrent pas de nouvelles entités moléculaires

• manufacturent des produits non protégés par des brevets

• très large-moyenne échelle

• Teva, Mylan, Sandoz (Novartis), Viatris (Pfizer), Allergan, Apotex, Bausch Health (Valeant)

Compagnies de biotechnologies

• établies pour prendre avantage de découvertes académiques récentes

• souvent à plus petite échelle

• spécialisent en peu de produits spécifiques

• Moderna, Amgen, Genentech, Gilead, Vertex, BioNTech, AbCellera

Sociétés de recherche contractuelle (CRO)

• fournissent des services spécialisés pour l’industrie pharmaceutique (tests biologiques, synthèse chimique spécialisée, manifacture spécialisée, essais cliniques)

• échelle petite-moyenne

• IQVIA, Parexel, Convance, WuXi, Albany Molecular, Paraza Pharma, Altasciences

Vente de médicaments au Canada

• milliers de produits sont sous licence pour la vente

• base de données sur les produits pharmaceutiques (Santé Canada)

• Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques

• Environ 40 nouvelles entités moléculaires (médicaments innovateurs) sont approuvées par année

Entité moléculaire

• ingrédient pure

• acétaminophène

Produit

• matériel contenant l’entité moléculaire

• tylenol, sinutab

Coût de développement par nouveau médicament

• budget total R et D au dessus de $50 milliards par année

• En 2018 - 40% biologiques, 60% petites molécules

Progression de projet

• Idée ou découverte

• Initiation et étude de faisabilité

• Découverte de médicament (1-3 années)

• Développement (1-2 années)

• Essais cliniques (1-5 années)

• Approbation par Santé Canada (6 mois - 1.5 ans)

• Mise au Marché/Post-Marché

Médicament candidat

• entité moléculaire

• identifié après 1-3 années de recherche avec synthèse et évaluation de plus de 5000 nouveaux composés

• structures confidentielles

• données confidentielles

• aucune approbation nécessaire pour la plupart des tests (évaluation d’éthique pour les tests chez les animaux)

• aucune approbation externe pour passer au développement

Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)

(développement)

• applicatio auprès de Santé Canada/FDA pour procéder aux essais cliniques

• Données sur la pharmacologie et la toxicité chez les animaux

• Informations sur le processus de manufacture

• Protocoles cliniques et informations sur les investigateurs (prévient les risques non nécessaires)

Présentation de Drogue Nouvelle (PDN)

• application auprès de Santé Canada/FDA pour entrer au march

• sécurité du médicament

• efficacité du médicament (avantages vs risques)

• étiquetage approprié

• méthodes de manufacture (reproductible)

Présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN)

• Application auprès de Santé Canada pour la mise au marché de médicaments génériques

• données sur la sécurité et l’efficacité chez les animaux et les humains non requises

Initiation de Projet

• compagnies visent des marchés et non les maladies (récupération des coûts R et D importants)

• Analyse de marché (quels types de patient)

• Évaluation du marché compétitif (premiers = super!, non? faut trouver qque chose pour se démarquer)

• Analyse de recherche initiale

Analyse de marché

• nombre de clients potentiels

• type de clients potentiels

• nature de la maladie (aïgue vs chronique)

• traitements actuels (coûts, efficacité, sécurité, aise d’utilisation)

Évaluation du marché compétitif

• que font les autres compagnies

• 1er médicament au marché=plus de revenu

• 2ième médicament au marché= moins de revenu total, moins de dépenses R et D

• 3ième médicament au marché = moins de profits

• 4ième médicament au marché= difficulté de récupération des coûts de dév.

• avantages et désavantages (eff. des trait.s actuels, coûts actuelles, aise d’utilisation)

Étude de faisabilité

• biochimie

• peut on résoudre la problématique?

• la maladie est elle bien comprise?

• mécanismes de la maladie? cibles?

• outils biochimiques disponibles (méthodes in vitro vs in vivo)

• existe-t-il des traitements?

Études biochimiques

• preuve de principe

• méthodes d’évaluation du médicament

• développement de modèles animaux

Chimie médicinale

petites molécules

• modèle candidat

• évaluation de l’activité

• degré de spécificité

• propriétés d’un ‘‘médicament’’ (est il possible d’entrer dans le corps/circulation)

• opportunité de brevet (protéger nos données)

• chimie possible

Identification d’un composé tête-de-série

• Criblage à haut débit

• Conception rationnelle d’un médicament

• Produits naturels

• Outils (chimie combinatoire, conception de-novo)

Criblage à Haut Débit

• milliers de composés sont évalués

• compagnies maintiennent de larges collections

• requiert des tests biologiques facilement automatisés

• robots modernes examinent plus de 200,000 composés par semaine (criblage robotique)

Évaluation du Criblage à Haut Débit

• tous les composés sont testés à la même dose (30 microM, évaluation rapide oui/non)

• composés évalués un à la fois (résultats clairs par composé)

• bonne ronde de criblage génère environ 500 ‘‘hits’’

Hit

touches

• composé testant positif dans une ronde de criblage

• réagit avec la cible

Les faux positifs

• la plupart des ‘‘hits’’ sont faux (impureté, décomposition, réactivité, interférence avec test)

• doit éliminer les fausses-touches rapidement

Pan-Assay Interference Compounds (PAINS)

• composés bioactifs (multi-cibles, démontrent de l’activité dans la plupart des tests biologiques)

• certaines réagissent non spécifiquement avec des cibles biologiques (interférence avec les méthodes de l’analyse

Réévaluation des hits/touches

• réévaluation utilisant des échantillons purifiés

• évaluation à multiple concentrations (dose-réponse)

• évaluation avec dMautres tests disponibles

• rejeter les composés multi-cibles (PAINS)

Confirmation de la structure

• spectroscopie et synthèse indépendante

• plusieurs composés dans les collections sont très vieux (décomposition, incorrectement identifié)

• synthétiser, purifier, confirmer la structure et ré-évaluer

• évaluer une série de composés avec des structures similaires

Touche-à-Candidat

3 à 6 mois

Médicaments développés via Criblage à Haut Débit

• Nevirapine

• Gleevec

• Quinolones

Avantages: bas coûts à long terms, aléatoire (haute variété structurelle), moins de temps

Désavantafes: haut cout initial, petites molécules (limité pour mol. bio), plus de faux positifs

Produits naturels comme composé tête-de-série

Produits chimiques isolés de plantes, animaux, microbes

Métabolites secondaires

• métabolites non directement requis pour la vie

• produits par l’organisme pour un rôle secondaire (poison, couleurs, fragrances, hormones, phérémones, modifient l’environnement de l’organisme)

Recherche de Produits Naturels

• accumuler un large montant d’un organisme source (plante, micro-organisme, bactéries, fungi)

• isoler et purifier les substances démontrant de l’activité biologique

• déterminer la structure chimique

• confirmer l’activité biologique

• utiliser l’information à propos de l’organisme source pour aider la découverte (connaissances des populations locales)

Produits Naturels Candidats

• isolés d’êtres vivants (tonnes de matériel brut)

• souvent difficile d’entreprendre la modification de structure (RSP)

• récemment, laboratoires académiques mènent la recherche

Structures de Produits Naturels

• MM élevée

• stéréochimiquement spécifique

• haute complexit

• fragments naturels

• Pénicilline, Taxol, Digoxine

Avantages de Produits Naturels

• structure adaptée (haute activité et haute spécificité)

• bon point de départ (conception rationelle)

• connaissances traditionnelles

• haute complexité (limite souvent les interactions non spécifiques et par conséquent les effets secondaires)

Désavantages de Produits Naturels

• haute complexité (synthèse difficile, difficulté de RSP)

• approvisionnement

Médicament produits à l’échelle industrielle

• plus de 20,000 tonnes de pénicilline par année

• doit être cultivable ou produit avec des méthodes compatibles à l’échelle industrielle

Spongistatine

• 400kg d’éponge = 13.8mg de spongistatine

• un des inhibiteurs de croissance de tumeurs les plus puissants découverts

• essais de réisoler le composé échouent

• problèmes d’approvisionnement

Conception rationnelle de médicament

• conception d’un candidat tête-de-série à partir d’une structure chimique connue (substrat d’enzyme, inhibiteur naturel, ligand pour un récepteur biologique, médicament connu)

• mécanisme d’action ou structure de cible connu

• conception pour des propriétés améliorées

• structures similaires à des substrats naturels, mais moins de complexité et MM plus basse

Avantages de la Conception rationnelle

• point de départ

• coûts moins élevés (moins de candidats à tester)

• plus de spécificité / meilleure activité

Désavantages de la Conception rationnelle

• besoin d’un point de départ

• nécessite beaucoup de computation (modèles à l’ordinateur)

• limité par la cible /structure chimique

• peut prendre plus de temps

Chimie combinatoire

• synthèse semi-aléatoire de grandes collections de composés similaires (analogues)

• test mixtures (académique)

• test produits individuel impure (industrie)

• sélection Darwinienne

Recherche combinatoire

• produire une grande collection de molécules

• structures contiennent un motif central commun et des modifications aléatoires (‘‘membres’’)

• tester les composés en tant que mixture

• ‘‘déconvoluer’’ le résultat provenant de la mixture pour identifier les molécules démontrant les propriétés désirables

• peu de médicaments découverts via cette méthode

Conception De-novo

• utiliser un modèle computationnel (ordinateurs) pour concevoir d’un candidat

• requiert la structure 3D d’une cible biologique (structure crystalline par diffusion de rayons X, structure RMN)

• commence avec la structure d’une protéine

• concevoir d’un modèle du site de liaison

• concevoir d’une molécule qui se lie fortement à cette cavité

RSA

Relation Structure-Activité

• conception d’une nouvelle molécule basé sur la structure du candidat

• chimistes: synthèse de la molécule (structure)

• biochimistes: évaluation de la molécule (activité)

• utilise les résultats pour déterminer la relation entre les modifications à la structure et le changement en activité

• nouvelle ronde de conception

RSP

Relation Structure-Propriétés

optimiser plusieurs propriétés simultanément

• puissance (concentration/degré de la réponse)

• sélectivité (autres cibles?)

• solubilité (corps est grandement composé d’eau)

• lipophilie (faut pouvoir traverser les membranes)

• stabilité chimique (problèmes de distribution)

• réactivité acido-basique (estomac acide, autre cibles basique)

• susceptibilité au métabolisme (éviter des problèmes d’effet secondaire, susceptibilité aux enzymes métaboliques du foie)

• toxicité

• aise de la synthèse

Optimisation de médicament candidat

• chimie médicinale

• RSA, RSP

• effectuer des petits changements à la structure et évaluer l’effet sur l’activité

Le plus grand obstacle

médicament entre dans le corps

focus sur les molécules qui peuvent entrer dans le corps/circulation

Médicament Candidat

• résultat final d’une phase de découverte

• processus nécessite 1 à 3 ans

• compagnies identifient souvent 3 ou 4 composés ‘‘back-up’’

Développement de médicament

• développer un candidat en produit

• documentation

• détermination de sécurité (in vitro et in vivo)

• confirmation de l’activité

• manufacture à grande échelle

• formulation (produit est un mélange de multiples ingrédients pour facilité d’administration et autre)

Documentation et Brevets

• domaine de recherche est régulé (risque d’erreurs et de conséquences trop élevé)

• toutes les données receuillies sont envoyées à Santé Canada/FDA (système d’entreposage de dossiers et discipline de cahiers de laboratoire)

• couverture des brevets (protéger la structure du candidat)

Les Brevets

• sont de la propriété intellectuelle

• donne le droit de prévenir d’autres entités d’utiliser une idée originale (20 ans au Canada)

• processus, machine, produit manufacturé, composition de matière, composé, méthode d’utilisation d’un composé peuvent tous être breveté

• lois de la Nature, phénomènes physiques, idées abstraites et algorithmes ne peuvent pas être brevetés

Exigences pour un Brevet

• Nouveauté (produit ou découvert pour la première fois)

• Utilité (doit être utilisable pour un objectif spécifique)

• Non-évidence (personne ‘‘experte’’ ne reconnaît pas immédiatement l’idée)

• structure moléculaire, processus de manufacture, mode d’utilisation et nouvelles formulations du médicament peuvent être brevetés

Chimie de procédés

• établir une méthode pour la synthèse à grande échelle

• transfert de chaleur est le problème majeur

• méthodes de purification limitées (cristallisation, distillation)

• processus gouverné par Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL/GLP)

Buts de la chimie des procédés

optimiser la synthèse pour le plus bas coût

souvent annoncé comme but respectueux de l’environnement

coûts:

• des produits bruts

• énergétiques

• de l’équipement

• de la main d’oeuvre

• des déchets

• de la sécurité

• de transport

Exigences pour la synthèse à grande échelle

• fiabilité

• rendement, pureté, et profil d’impuretés constant

Évaluation de Sécurité I (in-vitro)

• recherche préclinique

• utiliser le plus de tests biochimiques possibles

• recherche d’un profil ‘‘clean/propre’’ (nombre minimum de résultats positifs)

• recherche de ‘‘problèmes majeurs’’ (cancérigène, interférence importante chez le fonctionnement d’un organe)

Évaluation de Sécurité II (in-vivo)

• animaux le plus petit possible (requiert moins de médicament)

• le moins d’animaux nécessaire (moins d’argent/ressources)

• deux espèces, au moins un primate (rats, chiens, primate)

Food and Drug Administration (FDA)

1938

• assurer la sécurité de médicaments

• essais précliniques chez les animaux maintenant nécessaires

• tests de sécurité chez les humains

• étiquetage clair et information nécessaire

• tests effectués par les compagnies et vérifiés par la FDA

• inspections de qualité de manufacture

résultat de la tragédie Sulfanilamide

Méthodes Alternatives

• tests in vitro utilisant des cellules humaines/échantillons de tissu humain

• modelage 3D computationnel/Tests in silico

• imprimerie ‘‘Bio’’

• essais cliniques ‘‘phase 0’’ utilisant des microdoses

Formulation

• forme du produit final (pilule, liquide, patch, etc.)

• Ingrédient Pharmaceutique Actif (IPA) (médicament candidat)

• excipients (ingrédients non-médicinaux, empruntés de l’industrie alimentaire, IPA+Excipients = Produit)

Excipients communs

• stabiliseurs

• préservatifs

• remplisseurs

• désintégrant

• liants

• saveurs

• couleurs (sécurité)

• lubrifiants

Types de formulation

• pilules

• capsules

• liquides

• crèmes

• patch

• liquide injectable (IV)

• spray/vaporisateur nasal

• gouttes ophtalmiques

• suppositoires

Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)

• composés qui survivent le processus de développement deviennent une DNR

• rapport soumis à Santé Canada/FDA pour pouvoir débuter les essais cliniques

• beaucoup de documentation nécessaire

Essais cliniques

• médicament évalué chez les humains

• requiert des milliers de kg

• 60 à 70% du coût d’un nouveau médicament

• 3 phrases principales

Essai Clinique à Double Insu

• comparer deux groupes de patients (un avec le médicament, un avec un placebo)

• placebos ne sont pas utilisé dans des cas de maladies dangereuses ou dans certaines conditions

• individu ne connaît pas son groupe

• les docteurs ne doivent pas connaître quel traitement qu’un patient reçoit

Code de Nuremberg

1947

• participation doit être volontaire

• consentement informé

• réalisation préalable d’études chez les animaux

• avantages l’emporte sur les riques

• aucune souffrance

• expériences arrêtées si un danger se présente

Régulation Gouvernementale

• médicaments, procédures chirurgicales, équipement médical, soin en milieu clinique

• régulation de l’expérimentation chez les animax et les humains

• FDA et Santé Canada

Phase I

• petit nombre de personnes en santé (moins que 100)

• sécurité seulement (pas l’efficacité du médicament, identifier les effets secondaires)

• trouver la dose maximale sécuritaire

• 30% des DNR’s échouent à cette étape

• requiert moins d’un an

Phase II

• petit nombre de patients (200-300)

• sécurité et efficacité

• établir une dose efficace

• 70% des DNR’s qui atteignent cette phase sont un échec

• requiert moins d’un an ou jusqu’à 2 ans

Phase III

• grand nombre de patients (milliers)

• sécurité et efficacité«

• détermination d’effets secondaires rares

• 70% des DNR’s qui atteignent cette phase sont un échec

• requiert 1 à 4 ans (haut coût)

Présentation de Drogue Nouvelle (PDN)

• documents soumis à Santé Canada/FDA pour l’approbation de mise en marché

• contient les données d’essais précliniques et cliniques, information concernant la manufacture et le contrôle de qualité et l’information de sécurité (étiquetage)

• révision nécessite environ 6 mois à 1.5 années

Mise en Marché

• produit de centaines de tonnes par année

• continuation de l’évaluation de sécurité (Phase IV) (effets secondaires très rares ou à long terme)

• recherche de Nouvelles indications

• un petit pourcentage de médicaments existants sont retirés du marché

Médicaments Orphelins

• agent pharmaceutique pour une condition rare (moins de 200,000 patients)

• présentement plus de 600 entités moléculaires

• essais cliniques plus petits

• 7 années d’exclusivité au marché

• crédits d’impôt jusqu’à 25% des coûts de recherche

Santé Canada

• tout l’évaluation est effectuée par les compagnies

• fournissent toutes leurs données à l’agence régulatoire

• inspecteurs vérifient que les données sont à la hauteur des lignes directrices

• après l’analyse des données, le médicament est approuvé pour la mise en marché

• les compagnies doivent effectuer la surveillance de leurs médicaments

• annoncer les problèmes

• agence régulatoire effectue des inspections périodiques pour assurer les bonnes pratiques de manufacture

Effets de la Régulation

• assure des produits sécuritaires

• assure des produits efficaces

• fournisse la protection du consommateur

• contrôle l’accès

• peut augmenter les coûts

• peut augmenter les impôts

• peut limiter l’accès