ÔN TẬP GK DƯỢC LÂM SÀNG

PHẦN 1: DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC THÔNG SỐ

4 giai đoạn dược động học

Giai đoạn hấp thu; Giai đoạn phân bố; Giai đoạn chuyển hóa; Giai đoạn thải trừ.

Định nghĩa Giai đoạn hấp thu

Là quá trình xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể.

Các cách thuốc đi qua màng tế bào

Khuếch tán thụ động; Khuếch tán chọn lọc; Vận chuyển tích cực; Ẩm bào.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc

Tính chất lý hóa của hoạt chất; Dạng bào chế; Thời gian làm trống dạ dày của hệ tiêu hóa; Lưu lượng máu ở ruột; Hiệu ứng vượt qua lần đầu; Các yếu tố khác (tuổi tác, thức ăn, bệnh lý, các thuốc dùng kèm…).

Thông số dược động học đặc trưng của Giai đoạn Hấp thu

Sinh khả dụng (bao gồm F%, Cmax, Tmax); Diện tích dưới đường cong (AUC); Thời gian để thuốc đạt được nồng độ tối đa (Tmax); Nồng độ tối đa (Cmax); Nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp).

Thông số dược động học đặc trưng của Giai đoạn Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến (Vd); Tỷ lệ thuốc tự do (Không liên kết) (fu).

Thông số dược động học đặc trưng của Giai đoạn Chuyển hóa

Không có thông số dược động học đặc trưng.

Thông số dược động học đặc trưng của Giai đoạn Thải trừ

Độ thanh lọc (Cl); Tốc độ thải trừ; Hằng số tốc độ thải trừ; Thời gian bán thải (T1/2); Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định (Css).

Định nghĩa Sinh khả dụng (F)

Phản ánh sự hấp thu của thuốc. F = Liều thuốc được hấp thu / Liều thuốc sử dụng. (Nếu F = 1 => tiêm tĩnh mạch; F < 1 => dùng đường khác).

Công thức Sinh khả dụng tuyệt đối (F)

(AUC thuốc uống x liều tiêm IV) / (AUC tiêm IV x liều uống).

Ý nghĩa của Sinh khả dụng (SKD) tuyệt đối

Là cơ sở để đánh giá đáp ứng điều trị và lựa chọn đường sử dụng thuốc phù hợp. Nếu < 50% => không đạt yêu cầu cho tác dụng toàn thân. Nếu > 80% => có thể xem như sự hấp thu đường uống tương đương dùng tĩnh mạch.

Công thức Sinh khả dụng tương đối (F')

(AUC thuốc thử x liều thuốc đối chiếu) / (AUC thuốc đối chiếu x liều thuốc thử).

Ý nghĩa của Sinh khả dụng (SKD) tương đối

Dùng để đánh giá khả năng thay thế nhau trong điều trị (tương đương sinh học). Hai thuốc được coi tương đương sinh học khi AUC, Cmax, Tmax của thuốc thử và thuốc đối chứng nằm trong khoảng 80 - 125%. Giúp lựa chọn thuốc thay thế và hỗ trợ cấp phép thuốc generic.

Định nghĩa Thể tích phân bố (Vd)

Là một giá trị tưởng tượng nên còn gọi là thể tích phân bố biểu kiến, biểu thị một thể tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương.

Công thức Thể tích phân bố (Vd)

Vd = Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể (P) / nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp). Hoặc từ công thức liều lượng: D = (Vd x Cp) / F => Vd = P / Cp.

Ý nghĩa của Thể tích phân bố (Vd)

Cho biết mức độ gắn kết của mô. Vd < 1 L/Kg => phân bố kém ở mô, thuốc tập trung ở huyết tương hay dịch ngoại bào. Vd > 5 L/kg => phân bố nhiều ở mô. Để nhanh chóng đạt nồng độ thuốc mong muốn trong huyết tương, trong nhiều trường hợp phải dùng liều cao ngay từ đầu => gọi là liều tải nạp. Nếu Vd giảm => nồng độ thuốc sẽ tăng.

Định nghĩa Độ thanh lọc (Cl - Clearance)

Clearance được xác định theo mức Cp ở trạng thái ổn định, nghĩa là khi quá trình hấp thu thuốc đã hoàn thành.

Định nghĩa Trạng thái ổn định (Steady state - Css)

Là trạng thái có sự cân bằng giữa lượng thuốc hấp thu và lượng thuốc thải trừ (hay trạng thái mà lượng thuốc vào = lượng thuốc ra).

Thời gian đạt Trạng thái ổn định (Css)

Nếu dùng thuốc theo cách truyền tĩnh mạch liên tục hoặc đường uống/tiêm bắp/truyền gián đoạn thì Css có thể đạt được sau khoảng 5 x t1/2.

Công thức Tốc độ truyền (vt)

vt (mg/h) = Cl (L/h) x Css (mg/L).

Định nghĩa Thời gian bán thải (T1/2)

Là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc bài xuất ra khỏi cơ thể (T1/2 beta).

Công thức tính Thời gian bán thải (T1/2)

Cách 1: dựa vào đồ thị bán logarit (lnC-t). Cách 2: t1/2 = 0,693/ K (K là hằng số tốc độ thải trừ). Công thức liên quan Vd và Cl: t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl.

Ý nghĩa lâm sàng của T1/2

Sau 150 phút (5 lần thời gian bán thải) => 97% lượng thuốc sẽ được thải trừ. Nếu chỉ dùng 1 liều duy nhất, thì sau 7 lần bán thải thuốc gần như được thải toàn bộ. Nếu muốn tăng nồng độ thì Cl phải bị giảm.

PHẦN 2: TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác do sự thay đổi pH dịch vị (Kiềm hóa môi trường)

Thuốc gây ảnh hưởng: Nhóm Antacid (phosphalugel, Yumangel,…), Nhóm kháng H2 (Cimetidine, Famotidine, nizatidien), Nhóm PPI (Omeprazole, esomeprazole,…); Thuốc bị ảnh hưởng: Ketoconazol, Itraconazol; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: pH tăng; Hậu quả: Các thuốc kháng nấm hấp thu tốt trong môi trường acid mà nhóm antacid, nhóm kháng H2, nhóm PPI làm pH tăng => giảm hấp thu thuốc kháng nấm.

Tương tác do sự thay đổi pH dịch vị (Acid hóa môi trường)

Thuốc gây ảnh hưởng: Vitamin C; Thuốc bị ảnh hưởng: Betalactam (Ampi, cephalexin), Macrolid (Erythromycin); Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: pH giảm; Hậu quả: Kháng sinh hấp thu tốt trong môi trường bazo mà Vit C làm pH giảm => thuốc bị giảm hấp thu.

Tương tác do sự hấp phụ, tạo phức hay chelat hóa (Chelat hóa)

Thuốc gây ảnh hưởng: Các kim loại đa hóa trị Al3+, Mg2+, Ca2+, Fe2+, Fe3+; Thuốc bị ảnh hưởng: Tetracycline, Levodopa, Methyldopa, Carbidopa, Flouoroquinolon, Alendronat, Levothyroxin; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Tạo phức chelat; Hậu quả: Thuốc dùng chung với các kim loại tạo phức chelat -> không hấp thu được qua thành ruột => giảm hấp thu thuốc đang sử dụng.

Lưu ý khi uống Alendronat (thuốc ngừa loãng xương)

Uống 30 phút trước bữa ăn; Uống cùng với 1 ly nước đầy; Không đi nằm ngay sau khi uống.

Tương tác do sự hấp phụ, tạo phức (Tạo phức chất không hấp thu)

Thuốc gây ảnh hưởng: Cholestyramin, Colestipol; Thuốc bị ảnh hưởng: Digoxin, Warfarin; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Tạo phức chất làm thuốc không thể hấp thu vào máu; Hậu quả: Giảm tác dụng của thuốc.

Tương tác do thay đổi nhu động đường tiêu hóa (Tăng hấp thu)

Thuốc gây ảnh hưởng: Thuốc chống trầm cảm 3 vòng; Thuốc bị ảnh hưởng: dicoumarol (thuốc chống đông); Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Dicoumarol có nhiều thời gian hơn để tiếp xúc với niêm mạc ruột - nơi xảy ra quá trình hấp thu chính; Hậu quả: Tăng hấp thu.

Tương tác do thay đổi nhu động đường tiêu hóa (Giảm hấp thu)

Thuốc gây ảnh hưởng: Trihexyphenidyl, benztropin; Thuốc bị ảnh hưởng: Levodopa; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Làm tăng bất hoạt Levodopa ở đường tiêu hóa; Hậu quả: Giảm hấp thu levodopa.

Tương tác do sự thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày

Thuốc gây ảnh hưởng: Metoclopramid; Thuốc bị ảnh hưởng: Paracetamol; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Metoclopramid làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày, tăng nhu động ruột; Hậu quả: Tăng tốc độ hấp thu paracetamol.

Tương tác do thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột (Sulfasalazin)

Thuốc gây ảnh hưởng: Kháng sinh; Thuốc bị ảnh hưởng: Sulfasalazin; Giai đoạn: Chuyển hóa/Hấp thu; Cơ chế: Sulfasalazin cần vi khuẩn đường ruột để tổng hợp thành dạng hoạt động mà dùng kháng sinh làm cho mất vi khuẩn đường ruột; Hậu quả: Sulfasalazin bị giảm tác dụng.

Tương tác do thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột (Thuốc chống đông)

Thuốc gây ảnh hưởng: Kháng sinh; Thuốc bị ảnh hưởng: Thuốc chống đông; Giai đoạn: Tác dụng (liên quan hấp thu Vitamin K); Cơ chế: Thuốc chống đông cơ chế là đối kháng với vitamin K mà uống chung với kháng sinh làm mất vi khuẩn đường ruột không tổng hợp được vitamin K; Hậu quả: Thuốc chống đông hoạt động quá mức gây xuất huyết nguy hiểm.

Tương tác do làm ruột kém hấp thu (Neomycin)

Thuốc gây ảnh hưởng: Neomycin; Thuốc bị ảnh hưởng: Digoxin, Methotrexat; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Neomycin gây hội chứng kém hấp thu do phá hủy lông mao ở dạ dày; Hậu quả: Giảm hấp thu Digoxin và Methotrexat.

Tương tác do làm ruột kém hấp thu (Orlistat)

Thuốc gây ảnh hưởng: Orlistat; Thuốc bị ảnh hưởng: Thuốc tan trong dầu (Levothyroxin; Thuốc chống động kinh: Natri valproate, lamotrigine; Thuốc kháng HIV: efavirenz, lopinavir); Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Olistat làm ngăn sự thủy phân các chất dầu mỡ trong thức ăn thành acid béo tự do + TG; Hậu quả: Giảm hấp thu các thuốc tan trong dầu.

Tương tác do làm cảm ứng hoặc ức chế protein vận chuyển thuốc

Thuốc gây ảnh hưởng: Verapamil; Thuốc bị ảnh hưởng: Digoxin; Giai đoạn: Hấp thu; Cơ chế: Verapamil làm ức chế cơ chất P-gp (P-gp là cơ chất làm giảm hấp thu Digoxin); Hậu quả: Giúp tăng hấp thu Digoxin.

Tương tác do đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein trong huyết tương (Valproat)

Thuốc gây ảnh hưởng: Valproat; Thuốc bị ảnh hưởng: Carbamazepin, Phenytoin; Giai đoạn: Phân bố; Cơ chế: Đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein; Hậu quả: Tăng nồng độ tự do carbamazepin và phenytoin => tăng độc tính.

Tương tác do đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein trong huyết tương (Sulphaphenazol)

Thuốc gây ảnh hưởng: Sulphaphenazol; Thuốc bị ảnh hưởng: Tolbutamid; Giai đoạn: Phân bố; Cơ chế: Đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein; Hậu quả: Tăng nồng độ tự do tolbutamid => tăng tác dụng hạ đường huyết.

Tương tác do đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein trong huyết tương (Phenylbutazon)

Thuốc gây ảnh hưởng: Phenylbutazon; Thuốc bị ảnh hưởng: Warfarin; Giai đoạn: Phân bố; Cơ chế: Đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein; Hậu quả: Tăng nồng độ tự do Warfarin => tăng nguy cơ xuất huyết.

Tương tác do đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein trong huyết tương (NSAIDs)

Thuốc gây ảnh hưởng: NSAIDs; Thuốc bị ảnh hưởng: Warfarin; Giai đoạn: Phân bố; Cơ chế: Đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein; Hậu quả: Tăng nồng độ tự do Warfarin => tăng nguy cơ xuất huyết.

Tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào

Thuốc gây ảnh hưởng: Thuốc lợi tiểu (Furosemid); Thuốc bị ảnh hưởng: Digoxin; Giai đoạn: Phân bố; Cơ chế: Giảm dịch ngoại bào; Hậu quả: Nồng độ thuốc Digoxin tăng lên.

Tương tác do thuốc gây cảm ứng enzym gan (Thuốc ngừa thai)

Thuốc gây ảnh hưởng: Rifampicin, Rifabutin, Modafinil; Thuốc bị ảnh hưởng: Thuốc ngừa thai dạng phối hợp ; Giai đoạn: Chuyển hóa; Cơ chế: Cảm ứng enzym gan (tăng chuyển hóa); Hậu quả: Giảm hiệu lực thuốc ngừa thai.

Tương tác do thuốc gây cảm ứng enzym gan (Paracetamol)

Thuốc gây ảnh hưởng: Nghiện rượu (mạn); Thuốc bị ảnh hưởng: Paracetamol; Giai đoạn: Chuyển hóa; Cơ chế: Cảm ứng enzym gan; Hậu quả: Độc tính trên gan.

Tương tác do thuốc gây cảm ứng enzym gan (Corticosteroid)

Thuốc gây ảnh hưởng: Phenytoin, Rifampicin; Thuốc bị ảnh hưởng: Corticosteroid; Giai đoạn: Chuyển hóa; Cơ chế: Cảm ứng enzym gan; Hậu quả: Tăng sự chuyển hóa và có nguy cơ làm giảm hiệu lực của corticosteroid.

Tương tác do ức chế enzym gan (Thuốc chống đông)

Thuốc gây ảnh hưởng: Ciprofloxacin; Thuốc bị ảnh hưởng: Thuốc chống đông (uống); Giai đoạn: Chuyển hóa; Cơ chế: Ức chế enzym gan; Hậu quả: Tăng tác dụng chống đông và có nguy cơ gây xuất huyết.

Tương tác do ức chế enzym gan (Clopidogrel)

Thuốc gây ảnh hưởng: Omeprazole; Thuốc bị ảnh hưởng: Clopidogrel (tiền dược); Giai đoạn: Chuyển hóa; Cơ chế: Ức chế enzym gan (giảm chuyển hóa tiền dược thành dạng hoạt động); Hậu quả: Giảm tác dụng kháng kết tập tiểu cầu.

Tương tác do ức chế enzym gan (Atorvastatin)

Thuốc gây ảnh hưởng: Clarithromycin; Thuốc bị ảnh hưởng: Atorvastatin; Giai đoạn: Chuyển hóa; Cơ chế: Ức chế enzym gan; Hậu quả: Tăng tác dụng và tăng tác dụng phụ tiêu cơ, độc gan độc thận.

Tương tác do thay đổi pH nước tiểu (Kiềm hóa)

Thuốc gây ảnh hưởng: NaHCO3 (Kiềm hóa nước tiểu); Thuốc bị ảnh hưởng: Thuốc có tính acid yếu (Salicylat, phenobarbital); Giai đoạn: Thải trừ; Cơ chế: Kiềm hóa nước tiểu tạo dạng ion hóa => khó tái hấp thu; Hậu quả: Giúp tăng thải trừ 2 thuốc này khi bệnh nhân quá liều.

Tương tác do thay đổi pH nước tiểu (Acid hóa)

Thuốc gây ảnh hưởng: Vitamin C (Acid hóa nước tiểu); Thuốc bị ảnh hưởng: Thuốc có tính bazo yếu (Amphetamin); Giai đoạn: Thải trừ; Cơ chế: Acid hóa nước tiểu tạo dạng ion hóa => khó tái hấp thu; Hậu quả: Tăng thải trừ khi bệnh nhân quá liều.

Tương tác do thay đổi bài tiết theo cơ chế vận chuyển tích cực (Probenecid)

Thuốc gây ảnh hưởng: Probenecid; Thuốc bị ảnh hưởng: Penicillin; Giai đoạn: Thải trừ; Cơ chế: Probenecid cạnh tranh đào thải với penicillin ở ống thận; Hậu quả: Penicillin bị đào thải chậm => duy trì nồng độ diệt khuẩn trong máu lâu hơn.

Tương tác do thay đổi bài tiết theo cơ chế vận chuyển tích cực (Methotrexat)

Thuốc gây ảnh hưởng: NSAIDs; Thuốc bị ảnh hưởng: Methotrexat; Giai đoạn: Thải trừ; Cơ chế: NSAIDs cạnh tranh đào thải; Hậu quả: Methotrexat tăng nồng độ thuốc => gây độc tính trên tủy xương và niêm mạc.

Tương tác do thay đổi lưu lượng máu đến thận

Thuốc gây ảnh hưởng: NSAIDs; Thuốc bị ảnh hưởng: Lithi; Giai đoạn: Thải trừ; Cơ chế: Lưu lượng máu đến thận được kiểm soát 1 phần nhờ Protaglandin, NSAIDs ức chế PG; Hậu quả: Tăng độc tính của thuốc.

Tương tác do bài tiết qua mật và chu trình gan ruột

Thuốc gây ảnh hưởng: Kháng sinh; Thuốc bị ảnh hưởng: Ethinyl estradiol; Giai đoạn: Thải trừ/Tái hấp thu; Cơ chế: Kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn đường ruột (vi khuẩn cần để "tái chế" thuốc hấp thu ngược lại vào máu); Hậu quả: Làm gián đoạn quá trình tái hấp thu => giảm nồng độ Estrogen.

Tương tác do protein vận chuyển thuốc (Thải trừ)

Thuốc gây ảnh hưởng: Verapamil; Thuốc bị ảnh hưởng: Digoxin; Giai đoạn: Thải trừ/Hấp thu; Cơ chế: Verapamil ức chế P-gp => Tăng hấp thu và giảm thải trừ Digoxin; Hậu quả: Tăng nguy cơ ngộ độc Digoxin.