H&G H6

psychoactieve stoffen

Middelen die:

• verandering veroorzaken in stemming, cognitie of gedrag

• worden gebruikt bij de behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen

• reacreatief worden gebruikt en soms leiden tot misbruik/verslaving

enterale toedieningswegen van geneesmiddelen

• oraal = via de mond → dit is de veiligste en meest gebruikte toedieningsweg

• rectaal = via het rectum

• buccaal / sublabiaal = tussen de lippen en het tandvlees

• sublinguaal = onder de tong

Geneesmiddelen die entraal worden toegediend, bereiken het CNS doorgaans langzamer, omdat zij meer barrières moeten passeren (opname in het bloed, metabolisme in de lever, bloed-hersen barrière). Daarom moet er voor entrale toediening ook een hogere dosis worden toegediend voor het gewenste effect.

parentrale toedieningswegen van geneesmiddelen

• subcutaan = injectie net onder de huid

• intramusculair = injectie in de spier

• trandsdermaal = via de huid toedienen (bijv. pleisters)

• inhalatie = opname via de longen

• intraveneus = injectie in de aderen

• spinaal of intracranieel = direct in het CNS

Wanneer een geneesmiddel direct in het CNS wordt toegediend, zijn er nauwelijks barrières, waardoor een lage dosis al voldoende is om een sterk effect te hebben. Dit is daarom de snelste en meest directe toedieningsweg, maar is ook de meest invasieve.

bloed-hersen barrière

Dit is een systeem dat vrije diffusie van stoffen tussen bloed en hersenweefsel tegenhoudt.

De haarvaten in de hersenen hebben tight junctions (verbindingen) tussen endotheelcellen → deze haarvaten zijn omgeven door de eindvoetjes van astrocyten. Hierdoor kunnen alleen zeer kleine, ongeladen en lipofiele moleculen (zoals zuurstof en koolstofdioxide) passief door de bloed-hersen barrière diffunderen.

Er zijn actieve trasnportsystemen (membraantransporters) voor essentiële stoffen zoals glucose, aminozuren en vetzuren.

er zijn 3 gebieden zonder bloed-hersen barrière:

• hypofyse = geeft hormonen af aan de bloedbaan en ontvangt hormonale signalen vanuit het bloed

• area postrema (in de medulla) = detecteert toxische stoffen in het bloed en kan braken opwekken ter bescherming van het lichaam

• epifyse (pijnappelklier) = reguleert het dag-nachtritme, mede op basis van hormonale signalen uit de bloedbaan

2 manieren waarop psychofarmaca uit het lichaam worden verwijderd

• metabolisme (catabolisatie) = stoffen worden chemisch omgezet in beter uitscheidbare verbindingen → dit gebeurt vooral in de lever, maar ook in de nieren en darmen (galblaas)

• excretie = via urine, feces, zweet, uitgeademde lucht en moedermelk

agonist vs antagonist

agonist = stof die de werking van een neurotransmitter nabootst of versterkt

antagonist = stof die de werking van een neurotransmitter blokkeert of vermindert

acetylcholine (Ach) agonisten en antagonisten

Bij de acetylcholine-synaps tussen motorneuronen en skeletspieren heeft Ach meestal een exciterend effect → dit leidt tot spierconcentratie

Ach-agonisten versterken het effect → verhoogde spieractiviteit en contractie

Ach-antagonisten verzwakken het effect → ontspanning of verlamming van de spiervezels

voorbeelden van Ach-agonisten en Ach-antagonisten zijn:

• gif van de zwarte weduwe (Ach-agonist) → bevordert de afgifte van Ach in de synaptische spleet

• botunline toxine (Ach-antagonist) → remt de afgifte van Ach in de synaptische spleet af

• nicotine (Ach-agonist) → activeert nicotinerge acetylcholinereceptoren op het postysnaptische membraan

• curare (Ach-antagonist) → blokkeert nicotinerge acetylcholinereceptoren op het postysnaptische membraan

5 stappen van neurotransmissie die beïnvloed kunnen worden door drugs

1. synthese van neurotransmitters → dit vindt plaats in het cellichaam (met name neuropeptiden) of in de axonterminal (met name kleine molecuul transmitters)

2. opslag → na synthese worden neurotransmitters opgeslagen in vestikels of in granules (grotere opslagkorrels, bij neuropeptiden)

3. exocytose → wanneer een actiepotentiaal de presynaptische terminal bereikt, openen spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen, waardoor de neurotransmitters worden vrijgegeven in de synaptische spleet

4. receptorinteractie → vrijgekomen neurotransmitters binden zich aan receptoren op het postsynaptische membraan (ionotroop of metabotroop), waardoor een postsynaptisch effect ontstaat

5. inactivatie → de neurotransmitter wordt uit de synaptische spleet verwijderd door heropname in de presynaptische terminal of in gliacellen (via transporteiwitten) of degradatie (enzymatische afbraak)

psycholeptica

Psychoactieve drugs die de activiteit van psychische functies inhiberen (remmen)

hieronder vallen:

• sedativa en hypnotica (barbituraten, alcohol, GHB)

• anxiolytica (benzodiazepines, diazepam/valium)

• antipsychotica (chloorprozamine, haloperidol)

• stemmingsregulators (lithium)

sedativa, hypnotica & anxiolytica

Dit zijn psycholeptica (inhiberende stoffen) die vooral werken via de GABA-a receptor = een ionotrope receptor die een centrale rol speelt in inhibitie binnen het CNS

Deze middelen versterken GABA-a receptoren (agonisten), en deze receptoren zorgen voor inhibitie → daarom verminderen ze (indirect) de prikkelbaarheid van neuronen, wat leidt tot sedatie, spierontspanning en axiolyse. Ze worden klinisch toegepast bij angststoornissen, epilepsie en als anesthetica (verdoving).

Sedativa, hypnotica an anxiolytica kunnen elkaar synergetisch versterken: de totale inhibitie wordt sterker, omdat verschillende middelen verschillende acties op dezelfde receptor teweeg kunnen brengen. Sedativa & hypnotica bootsen de functie van GABA na, en anxiolytica verhogen de binding van GABA.

antipsychotica

Dit zijn psycholeptica (inhiberende stoffen) die werken als dopamine-antagonisten → antipsychotica werken de stimulerende activiteit van dopamine (DA) tegen doordat zij dopaminereceptoren blokkeren.

Deze middelen worden vooral ingezet bij de behandeling van schizofrenie, om met name de symptomen die samenhangen met een overactiviteit van dopaminerge transmissie (hallucinaties, wanen) te bestrijden.

psychoanaleptica

Psychoactieve drugs die de activiteit van psychische functies stimuleren.

Hieronder vallen:

• antidepressiva (MAO-remmers, TCA’s, SSRI’s)

• stimulantia (stimulerende middelen: cocaïne, amfetamine)

antidepressiva

Dit zijn psychoanaleptica (stimulerende stoffen) die de werking van serotonine verogen (sorotinine-agonisten).

Dit kan via 3 mechanismen:

• Monaomine-oxidase remmers (MAO-remmers) = MAO is een enzym in de presynaptische axonterminal dat serotonine en andere monoaminen afbreekt. MAO-remmers blokkeren dit enzym, waardoor de afbraak van serotonine wordt geremd → hierdoor blijft meer serotonine beschikbaar voor exocytose in de synaptische spleet.
  MAO breekt ook andere neurotransmitters af (noradrenaline, dopamine), waardoor MAO-remmers deze afbraak ook tegenhouden → daarom zijn er bijwerkingen

• Tricyclische antidepressiva (TCA’s) = deze remmen de heropname van serotoninen en noradrenaline in de presynaptische neuron → hierdoor blijft een grotere hoeveelheid van deze neurotransmitter aanwezig in de synaptische spleet. TCA’s behoren tot de “eerste generatie” antidepressiva.
  TCA’s beïnvloeden ook andere receptoren (bijv. die van histamine, acetylcholine en dopamine), waardoor er veel bijwerkingen zijn

• Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) = deze blokkeren de heropname van specifiek serotonine → hierdoor blijft een grotere hoeveelheid van deze neurotransmitter aanwezig in de synaptische spleet. SSRI’s behoren tot de “tweede generatie” antidepressiva.
  Doordat SSRI’s heel selectief zijn, zijn er minder bijwerkingen dan bij TCA’s.

stimulantia

Dit zijn psychoanaleptica (stimulerende middelen) die de werking van dopamine (DA) en soms ook noradrenaline stimuleren (agonisten)

De volgende stoffen zijn stimulantia:

• cocaïne = werkt als dopamine-agonist doordat de heropname van dopamine geblokkeerd wordt via de dopamine-transporter → hierdoor blijft dopamine langer aanwezig in de synaptische spleet, wat het effect versterkt.

• amfetamine = werkt als dopamine- en noradrenaline-agonist. De afgifte van deze neurotransmitters uit de presynaptische neuron wordt gestimuleerd, en de heropname wordt geremd → alertheid, energie en concentratie nemen toe (daarom wordt het toegepast bij ADHD).
  Methylfenidaat (Ritalin & Concerta) is een verwante stimulant die vooral de heropname van dopamine/noradrenaline remt
  Andere amfetamine-achtige stoffen zijn methamfetamine (ICE, crystal meth) en methylene-dioxy-meth-amfetamine

Langdurig/intensief recreatief gebruik van dopaminerge stimulantia kan leiden tot dopamine-overactiviteit → dit gaat gepaard met psychotische symptomen zoals wanen, hallucinaties en paranoïde gedachten.

psychodisleptica

Dit zijn stoffen die de psychologische functies desorganiseren (verstoren).

Hieronder vallen:

• narcotische analgetica (opioïden: opium, codeïne, morfine, heroïne)

• hallucinogenen (psychedelica: serotonerge hallucinogenen (LSD, mecaline), cannabinoïden)

narcotische analgetica

Dit zijn psychodysleptica (desorganisatie) die pijnstillende (analgetische) en sederende (narcotische) effecten hebben, en die verschillende neurotransmittersystemen beïnvloeden → het effect is vooral het remmen van pijnsignalen en het verhogen van gevoelens van welzijn/ontstpanning

Voorbeelden hiervan zijn:

• opium

• codeïne en morfine

• heroïne (afgeleide van morfine die vetoplosbaarder is en daardoor de bloed-hersen barrière beter passeert)

• endorfine (lichaamseigen opioïden)

hallucinogenen

Dit zijn psychodisleptica (desorganisatie) die zintuigelijke waarnemingen, bewustzijn en cognitieve processen veranderen en soms hallucinaties veroorzaken

Hallucinogenen zijn niet-specifieke versterkers: de effecten worden sterk beïnvloed door de psychologische toestand en de omgeving van de gebruiker

Voorbeelden van hallucinogenen zijn:

• serotonerge hallucinogenen = dit zijn vooral agonisten van serotonind-receptoren (LSD, Mescaline, paddo’s)

• cannabinoïden = werken als neuromodulatoren via CB1-receptoren op het presynaptische membraan → ze remmen de afgifte van glutamaat en GABA, waardoor zowel excitatie als inhibitie worden gedempt → dit leidt tot een veranderde staat van bewustzijn, ontspanning en euforie.
  Cannabinoïden worden ook therapeutisch gebruikt, o.a. bij misselijkheid/braken, chronische pijn en eetlustverlies

3 factoren die individuele reacties op medicatie beïnvloeden

• disinhibitie theorie = deze theorie stelt dat middelen zoals alcohol de activiteit van de prefrontale cortex verminderen, terwijl subcorticale systemen relatief actief blijven → hierdoor neemt geremd gedrag af en komen impulsen gemakkelijker tot uiting

• aangeleerd gedrag = deze benadering stelt dat het effect van een drug ook afhankelijk is van sociale en culturele factoren, zoals verwachtingen, omgevingen en groepsnormen (set en setting) → hetzelfde middel kan in verschillende contexten tot verschillend gedrag leiden.

• gedragsmyopie = letterlijk “gedragsbijziendheid": het idee dat aandacht vernauwt onder de invloed van middelen → hierdoor richten mensen zich vooral op directe, opvallende prikkels en minder op langetermijngevolgen

kenmerken van een verslaving

• fysieke afhankelijkheid (let op: dit is niet vereist voor een verslaving → iemand kan verslaafd zijn zonder sterke lichamelijke ontwenningsverschijnselen, of iemand kan afhankelijk zijn van een geneesmiddel zonder verslaafd te zijn)

• psychologische symptomen (moeite om het gebruik te beperken)

• ontwenningsverschijnselen (lichamelijke en/of psychische symptomen bij het stoppen)

• compulsief gedrag (sterke drang om het middel te gebruiken, ondanks hevige gevolgen)

Veel verslavende middelen veroorzaken een verhoogde activiteit in het beloningssysteem van de hersenen, met name in de dopaminerge baan van het ventrale tegmentale gebied (VTA) naar de nucleus accumbens → door de verhoogde dopamine-afgifte wordt het gevoel van beloning en motivatie versterkt.

Verslaving gaat vaak samen met tolerantie = een steeds hogere dosis is nodig om het gewenste effect te bereiken

wanting-and-liking theorie

Deze theorie stelt dat het verlangen naar een drug (wanting) en het plezier dat de drug veroorzaakt (liking) door deels gescheiden hersensystemen worden gereguleerd:

Bij herhaaldelijk drugsgebruik neemt het wanting-systeem vaak toe (sensitisatie → mensen krijgen steeds meer verlangen naar de drug), terwijl het liking-systeem gelijk blijft of zelfs afneemt (tolerantie) → de gebruiker blijft sterk verlangen naar de drug, ookal neemt het plezier af

Het wanting-systeem wordt gemedieerd door het mesolimbische dopaminerge systeem, ook wel het “beloningssysteem” van de hersenen (projectie van het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens)

Het liking-systeem wordt gereguleerd door kleinere netwerken in het opioïde en endocannabinoïde systeem, vooral in hersenkernen die betrokken zijn bij hedonistisch genot

Het verlangen naar een drug (wanting) kan worden uitgelokt door conditioned cues (cues die met het durgsgebruik zijn geassocieerd)

tolerantie (3 hoofdmechanismen)

De afname van het effect van een drug bij herhaalde blootstelling (habituatie), waardoor hogere doses nodig zijn om hetzelfde effect te bereiken → dit ontstaat doordat het lichaam en de hersenen zich aanpassen aan de aanwezigheid van de stof.

Er zijn 3 hoofdmechanismen:

• metabole tolerantie → de lever produceert meer afbraakenzymen, waardoor de drug sneller wordt afgebroken en minder lang in het bloed beschikbaar is

• cellulaire (farmacodynamimsche) tolerantie → neurale plasticiteit: neuronen passen zich aan door bijv. minder receptoren aan te maken, receptoren minder gevoelig te maken of intracellulaire signaaltransductie te veranderen

• aangeleerde (gedragsmatige) tolerantie → mensen leren om de invloed van de drug te compenseren door hun gedrag aan te passen, waardoor het lijkt alsof ze minder beïnvloed zijn

sensitisatie

Dit verwijst naar het proces waarbij de respons op een psychoactieve stof toeneemt, ondanks dat de dosis gelijk blijft → de gebruiker wordt steeds gevoeliger voor de drug.

Sensitisatie ontstaat vooral bij intermitterend gebruik (herhaald gebruik met tussenpozen) en speelt een belangrijke rol bij het ontstaan en in stand houden van verslaving. Het ontstaat door neurale plasticiteit, en dan met name langdurige veranderingen in de synaptische transmissie (met name in het mesolimbische dopaminesysteem)

Het is ook sterk gekoppeld aan conditioned cues (omgevingssignalen die met het middelengebruik geassocieerd zijn) → deze cues kunnen het beloningssyteem activeren en zo het verlangen naar de drug versterken

hormonen

Hormonen zijn chemische boodschappers die signalen overbrengen via de bloedbaan. Hormonen vallen onder het endocriene systeem = netwerk van klieren die hormonen produceren en de doelorganen waarop zij inwerken.

De hersenen coördineren welke hormonen vrijkomen onder welke omstandigheden → de afgifte van hormonen wordt vaak gereguleerd via hiërarchische neurohormonale ketens. Een voorbeeld is cortisol:

• de hypothalamus scheidt een releasing-hormoon (CRH) af

• CRH stimuleert het anterieure deel van de hypofyse om het hormoon ACTH in de bloedbaan vrij te geven

• ACTH bereikt de bijnieren via het bloed, die vervolgens cortisol produceren en afgeven aan de bloedbaan

• cortisol oefent vervolgens effecten uit op verschillende organen (inclusief de hersenen) en beïnvloedt processen zoals stressrespons, energiehuishouding en homeostase

Er zijn 2 soorten hormonen:

• steroïde hormonen = deze worden gesynthetiseerd uit cholesterol in klieren → ze zijn vetoplosbaar en kunnen zich binden aan receptoren in het celmembraan of in de cel, en kunnen direct de gentranscriptie beïnvloeden door interactie met DNA in de kern. Voorbeelden zijn testosteron en cortisol.

• Peptidehormonen = deze worden op dezelfde wijze als eiwitten gesynthetiseerd. Ze werken meestal met metabotrope receptoren op het celmembraan en activeren een tweede boodschapper, waardoor ze indirect gentranscriptie beïnvloeden.

Deze 2 soorten kunnen ook weer ingedeeld worden in 3 groepen:

• homeostatische hormonen = deze behouden de interne metabole balans (als een soort “thermostaat”) (insuline)

• gonadale hormonen = deze reguleren voortplantingsfuncties en seksuele differentiatie van het lichaam → ze beïnvloeden seksueel gedrag, conceptie en reproductieve processen (testosteron, oestrogeen)

• glucocorticoïden = dit zijn steroïde hormonen die vrijkomen in tijden van stress en het lichaam helpen zich voor te bereiden op vechten of vluchten (cortisol).

twee routes van activatie van de bijnier bij stressfactoren voor het lichaam (snelle vs langzame route)

• de snelle route (sympatische activering): de hypothalamus activeert via het ruggenmerg de sympatische divisie van het autonome zenuwstelsel → sympatische zenuwvezels stimuleren het bijniermerg → de bijnier geeft epinefrine (adrenaline) en noradrenaline vrij in de bloedbaan. Dit verhoogt o.a. de hartslag, bloeddruk en energievoorziening, terwijl de parasympatische activiteit (rust- en verteringsfuncties) worden onderdrukt.

• de langzame route (HPA-as): de hypothalamus geeft het hormoon CRH vrij, dat de anterieure hypofyse stimuleert → deze geeft het hormoon ACTH af in de bloedbaan, dat de bijnierschors activeert → de bijnierschors produceert cortisol (glucocorticoïde). Dit leidt tot mobilisatie van energiebronnen, remming van niet-essentiële functies, modulatie van immuun- en ontstekingsreacties, en het beïnvloedt hersengebieden zoals de hippocampus en amygdala om adaptieve reacties te ondersteunen

Bij chronische stress blijven cortisolniveaus verhoogd → hierdoor kan de hippocampus beschadigen en wordt de negatieve feedback (feedback die laat weten dat er genoeg cortisol aanwezig is) verstoord → hierdoor blijft de HPA-as langdurig actief → vicieuze cirkel