DVPT DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Développement du système immunitaire: repose sur quels 2 axes?

• l’hématopoïèse: formation de toutes les cellules sanguines

• Le développement des tissus et organes lymphoides= moelle osseuse, thymus, ganglions etc..

Les cellules immunitaires viennent de ?

• Cellules souches hématopoïétiques

Le système immunitaire est un réseau de défense composé de :

• cellules: leucocytes

• Organes: moelle osseuse, thymus, ganglions, rate

• Molécules solubles: anticorps, compléments, cytokines

Défintion hématopoiese

• ensemble des processus qui permettent la création et le renouvellement des cellules sanguines

• 10¹¹ à 10¹² cellules hématopoïétiques sont produites chez l’adulte

Qu’est ce que montre les frottis sanguins:

• 99 % des cellules sont des érythrocytes

• environ 1 % sont des leucocytes

• il faut ajouter les plaquettes

Lignée rouge: composé de ? Érythrocyte et mégacarayocytes/plaquettes

Erythrocytes (globules rouges)

• taille : ~7 µm

• durée de vie : ~120 jours

• particularité : anucléés

• fonction : transport des gaz respiratoires grâce à l’hémoglobine.

= Cellule géante polyploïde

Mégacaryocytes / plaquettes

• très grande cellule de la moelle

• il donne des plaquettes par fragmentation de son cytoplasme

• fonction des plaquettes : hémostase / coagulation.

=fragment cytoplasmique, pas une cellule complète

Lignée lymphoide? Lymphocytes, lasmocytes, et cellules NK

Lymphocytes

• taille ~10 µm

• durée de vie : de quelques jours à quelques années

• gros noyau

• rôle : immunité humorale et cellulaire. Cours1-DevSystImmun2026
  

Plasmocytes

• dérivent des lymphocytes B activés

• très riches en réticulum endoplasmique

• rôle : sécrétion d’anticorps. Cours1-DevSystImmun2026
  

Cellules NK

• lymphocytes à granules

• rôle : cytotoxicité antivirale et antitumorale.

Lignée myéloide: monocytes, macrophage, cellules dendritiques, neutrophiles, eosénophiles, baosphiles, mastocytes

Monocytes

• circulent dans le sang

• précurseurs des macrophages tissulaires

• noyau en fer à cheval.
  

Macrophages

• grosses cellules phagocytaires

• rôle : phagocytose, remodelage tissulaire, participation à la défense immunitaire.

Cellules dendritiques

• longs prolongements cytoplasmiques

• rôle : activation des lymphocytes T

• ce sont des cellules présentatrices d’antigène majeures.
  

Neutrophiles

• polynucléaires à noyau trilobé

• durée de vie courte

• rôle : phagocytose, immunité innée.
  

Éosinophiles

• noyau bilobé

• rôle : dégranulation, surtout parasites et réactions allergiques.
  

Basophiles

• rôle : dégranulation, médiateurs inflammatoires.
  

Mastocytes

• très riches en granules

• résident dans les tissus

• rôle : dégranulation, inflammation, hypersensibilité immédiate.

Arbre hématopoetique

CSH = cellule souche hématopoïétique

CLP = progéniteur lymphoïde commun

CMP = progéniteur myéloïde commun

GMP = progéniteur granulocyte-macrophage

MEP = progéniteur mégacaryocyte-érythroïde

MDP = progéniteur macrophage-dendritique

À partir de la CSH:

• voie lymphoïde → lymphocytes T, B, NK, ILC

• voie myéloïde → granulocytes, monocytes/macrophages, cellules dendritiques, mastocytes, érythrocytes, mégacaryocytes

Cellule souche hématopoietique (CSH)= cellule ??

• multipotente : elle peut donner toutes les cellules du sang

• capable d’auto-renouvellement : elle peut produire d’autres cellules souches.

2 propriétés majeures de la CSH

1. Multipotence

Une seule cellule peut régénérer toutes les lignées sanguines.

2. Auto-renouvellement

Elle garde un stock stable de cellules souches au cours du temps

La CSH peut se diviser de 2 manières; lesquelles?

Division symétrique

1 cellule → 2 cellules identiques→ permet l’expansion du stock de CSH.

Division asymétrique

1 cellule → 2 cellules différentes

• une reste CSH

• l’autre s’engage dans la différenciation

→ permet de produire des cellules matures tout en conservant le réservoir

Etape 1: Hématopoiese primitive : sac vitellin

Le premier site est le sac vitellin.

Il produit surtout des cellules primitives, notamment :

• des érythrocytes embryonnaires

• encore nucléés.

Le précurseur évoqué est l’hémangioblaste, capable de donner :

• un précurseur vasculaire (angioblaste)

• un précurseur hématopoïétique/érythropoïétique.

Etape 2: Hématopoiese/hématogenèse embryonnaire définitive

Hématogenèse: Production de cellules sanguines à partir de précurseurs non hématopoïétiques
Sites :

• sac vitellin

• aorte dorsale

• placenta.

Hématopoïèse: Production de cellules sanguines à partir de précurseurs hématopoïétiques
Sites :

• foie fœtal

• thymus

• moelle osseuse.

Etape 3: naissance des CSH définitived: aorte dorsale

Les CSH “définitives” apparaissent dans la région de l’aorte dorsale embryonnaire.

Etape 4: migration des CSH

Les CSH migrent ensuite :

• depuis l’aorte et le placenta

• vers le foie fœtal

• puis vers la moelle osseuse.

Rôle du foie fœtal

• Le foie fœtal est surtout un site d’expansion des CSH.

• foie fœtal n’est pas hématogène.

Puis colonisation de la moelle osseuse: Après migration, les CSH colonisent la moelle osseuse, qui deviendra le siège de l’hématopoïèse adulte.

Etape 5: chez l’adulte

Chez l’adulte, les CSH sont surtout quiescentes :

• elles se divisent peu

• elles sont maintenues dans une niche spécialisée.

Hémoglobines embryonnaire, foetale, adulte

• Hb embryonnaire

• Hb fœtale (α2γ2)

• Hb adulte (α2β2 ; α2δ2)

L’Hb fœtale a une plus grande affinité pour l’oxygène que l’Hb adulte: il faut capter efficacement l’oxygène provenant du sang maternel.

Développement des ganglions lymphatiques

8-17ème semaine de gestation

Mécanisme général du developpement des ganglions lymphatiques

Le développement du ganglion dépend d’une interaction entre :

• LTo = lymphoid tissue organizer

• LTi = lymphoid tissue inducer.

Étapes clés

1. Les cellules mésenchymateuses produisent CXCL13

2. CXCL13 attire les LTi (ILC3)

3. Les LTi produisent de la lymphotoxine LTa1β2

4. Cela active les LTo

5. Les LTo produisent encore plus de :

   • CXCL13

   • CCL19

   • CCL21

6. Cela recrute davantage de cellules, puis les lymphocytes B et T

7. Les futures zones B et T s’organisent.

Chronologie simplifiée de la formation des ganglions

• 8-11 semaines : primordium du ganglion

• 12-14 semaines : accumulation des lymphocytes B et T

• 17e semaine : zones B identifiables avec cellules dendritiques folliculaires.

Organes lymphoides primaires

= ceux où les lymphocytes se développement/maturent

A. Moelle osseuse

• lieu principal de l’hématopoïèse adulte

• maturation des lymphocytes B

B. Thymus

• maturation des lymphocytes T.

Colonisation de la moelle osseuse:

La colonisation de la moelle dépend de signaux moléculaires, notamment :

• CXCL12

• KIT-L / SCF.

Ces molécules participent à :

• l’homing

• la survie

• le maintien des CSH dans la moelle.

Niché hématopoiétique

=microenvrionnement dans lequel vivent les CSH

• elles n existent pas toutes seules: elles sont entourées d’un stroma et de nombreuses cellules qui contrôlent leur comportement

Constituants de la niche hématopoiétique

Matrice extracellulaire

• collagènes

• fibronectine

• laminine

• protéoglycanes.

Cellules stromales

• cellules mésenchymateuses

• cellules réticulaires

• fibroblastes

• cellules endothéliales des sinusoïdes

• adipocytes

• macrophages

• mégacaryocytes.

Dvpt du thymus: définition origine embryologique

• thymus est l’organe de différentiation des lymphocytes T

• Dérive de la 3ème poche pharyngée, à partir de l’endoderme, avec expression de FOXN1

FOXN1: défintion, mutation

FOXN1 est un facteur de transcription essentiel pour :

• la formation des cellules épithéliales thymiques

• la peau.

Mutation de FOXN1: Elle peut entraîner :

• absence de thymus

• SCID

• alopécie

• anomalies des ongles.

Chronologie du dvpt de FOXN1

• colonisation par des précurseurs hématopoïétiques : 8e-9e semaine

• 14e semaine : cortex et médulla individualisés

• 16e semaine : thymus formé, en place.

Comment un progéniteur choisit-il sa lignée?

• Modèle déterministe: Des signaux extracellulaires spécifiques orientent le destin cellulaire.

• Modèle stochastique: L’orientation serait plutôt probabiliste ; les facteurs de croissance favoriseraient ensuite survie et expansion des cellules déjà engagées.

Exemples de facteurs de transcription importants

PAX5

• essentiel pour la lignée B

• active les gènes B

• réprime les gènes d’autres lignées.

GATA-1

• important pour les lignées érythroïde et mégacaryocytaire

• ses mutations peuvent provoquer anémies et thrombopénies.

PU.1

• impliqué dans des choix de différenciation, notamment myéloïdes.

Cytokines et hématopoiese:

• SCF : soutien des CSH

• EPO : érythropoïèse

• TPO : mégacaryocytes / plaquettes

• G-CSF : neutrophiles

• GM-CSF : lignées myéloïdes

• M-CSF : monocytes/macrophages

• IL-5 : éosinophiles

• IL-7 : lymphocytes B et T

• IL-15 : NK.

EPO: érythropoiétine: défintion et role concret en faisant quoi?

• baisse d’oxygène

• augmentation d’EPO

• stimulation de la production d’érythrocytes

SCID-X

• déficit immunitaire sévère combiné lié à l’X.

• lié à une mutation du gène IL2Rg, qui code la chaîne gamma commune (γc).

Clinique et traitement de SCID-X

• touche les garçons

• signes précoces vers 3-6 mois

• infections répétées

• bébés “bulle”.

Traitements

• immunoglobulines

• greffe de moelle / CSH

• thérapie génique.

Greffe de CSH

• moelle osseuse

• cytaphérèse de CSH mobilisées par G-CSF

• sang de cordon ombilical

Les cellules sont administrées par perfusion.

Avant la greffe, on prépare le patient par traitement aplasiant / myéloablatif pour vider la niche hématopoïétique.

Leucémie:

• Cancer d’un progéniteur hématopoïétique dans un tissu lymphoïde primaire, surtout la moelle osseuse.

• Conséquences :

  • prolifération de blastes

  • anémie

  • thrombopénie

Lymphome

Cancer d’une cellule immunitaire mature, initié le plus souvent dans un tissu lymphoïde secondaire, comme un ganglion