Tumour Cell Homing & Metastasis

Quel est le type de tumeurs principales dans le SNC? À quelle incidence? Quels tumeurs entrainent des metastases uniques et quels des métastases multiples? Quels autres types de métastases peut-on avoir?

On a 20% d’incidence de metastases dans le SNC venant principalement de sites primaires tels que les poumons, les mélanomes, de cancer colorectal et de cancer du sein

Métastases uniques → cancer des reins, pelvis et colorectal

Métastases multiples → poumon, melanome et sein

On peut aussi avoir des metastases hémorragiques (mélanomes…) et des metastases durales (sein, prostate…)

Où retrouve-t-on la majeure partie des metastases cérébrales? Quels sont les principales symptômes des cancers cérébraux? Peut-on avoir des mutations entrainant un risque accru de metastases cérébrales?

Dans les hemispheres cérébraux, ainsi que le cervelet → zone cerveau depend de la tumeur primaire (fosse postérieure pour cancers pelviques, sein, gastro-intestinaux)

Symptômes principales → changement au niveau cognitif, nausea et vomissement, troubles de la vision, headaches, faiblesse, ataxie et crises d’épilepsie

Oui, en sachant que tres utiles car peuvent etre des cibles thérapeutiques

Pourquoi on a l’apparition de ces symptômes cliniques lors de la mise en place d’un cancer cerebral?

Augmentation de l’intrapression crânienne en sachant que le volume intracrânien est constant avec cerveau, liquide céphalorachidien et volume sanguin, perturbation de l’homéostasie crânienne if apparition de néoplasie

On a des marques d’adaptation du volume en presence de masse avec elimination du liquide céphalo rachidien (compensation) et par la suite l’ajustement au niveau artériel → traitement œdème avant traitement du cancer en soi, sinon risque ischemia

Quel est le seul traitement effectif sur les cancers cérébraux?

L’immunotherapie seule marche moyen sur les cancers cerebreaux, les Ac conjugués marchent bien surtout par exemple pour les cancers du sein HER2+, maintenant bcp ciblant le cerveau

Quel est le tropisme des metastases cérébrales? Qu’est-ce qui se passe par la suite?

Border zone en raison des capillaires dans lequel on a des cellules qui vont rester bloqués et aussi zone de transition entre la zone grise et la zone blanche car variation de calibre au niveau des arterioles permettant le bloquage des cellules tumorales.

Par la suite cellules tumorales peuvent se mettre à proximité des vaisseaux pour nutriments mais d’autres font de la neo-angiogenese (en fonction de la primitif) → utilisation des traitements anti-VEGF

En quoi consiste la seed and soil hypothesis?

Les metastases (=graines) vont amener avec elles leur propres soil (partent avec leur niche métastatique pour permettre installation dans d’autres organes)

Quels sont les ≠ étapes de la cascade métastatique? Par quoi elle va etre induite?

EMT, détachement, intravasation, dissemination, passage de la barrière encéphalique, adaptation au environnement cerebral et colonisation

Trans- ≠ pour permettre invasion tissu adjacent suite à expression de FdT spécifiques et activation de voies de signalisation spécifiques (TGF-β, Wnt, Notch, expression de TWIST, Snail en sachant que bcp de voies de signalisation impliqués dans le détachement de la tumeur primaire

Donner des molecules/voies de signalisation permettant la propagation hématogene d’un cancer

• TGF-β/Smad → invasion

• VEGF, PDGF, PECAM-1, P-selectine → migration, anti-

  apoptosis, angiogenesis, immune evasion

• β-globine → survie

• VCAM-1/ICAM-1 → migration

• CXCL5/7-CXCR2 → neutrophils-platelets-CTCs aggregates (proliferation)

• CAFs → migration et invasion

• Agrégats plaquetaires → protections contre le SI

Quel est la conformation de la barrière hémato-encéphalique? Qu’est-ce qui se passe en cas de tumeur?

La barrière hémato-encéphalique est constitué de 3 couches avec des cellules endothéliales, péricytes et des astrocytes

En cas de tumeur on a creation d’une nouvelle barrière qui va être bcp plus perméable avec des caractéristiques ≠ de la BHE en sachant que intégrité de la barrière reste hétérogène

Quels sont les principaux mécanismes pour traverser la barrière encéphalique utilisés par les medicaments?

Comment les cellules tumorales vont obtenir les nutriments et l’oxygène nécessaires à proliférer ou pour le maintien en état de dormance?

Les cellules tumorales vont utiliser les vaisseaux deja existants, en imitant le comportement des péricytes (creation d’un niche périvasculaire), avec ≠ voies de signalisations impliqués tels que:

• Thrombospondin-1 (TSP-1) → induction de la dormance

• SOX2, SOX9 (TF), WNT inhibition → latence

On aura aussi de la regulation moléculaire vasculaire avec une modification de l’adhesion cellulaire via β1-integrin et L1CAM

Qu’est-ce qui se passe en absence de nutriments et d’oxygène? Comment on peut cibler ce phénomène?

En absence de nutriments ou d’hypoxie on peut avoir induction de l’angiogenèse qui peut impacter la mise en place et l’agressivité des cancers au niveau cérébrales

• Bevasizumab → contre VEGF utilisé contre les métastases cérébrales (jamais montre de la survie globale ou de diminution de metastases au niveau du cerveau)

• On a aussi des anti-angiogeniques qui eux vont juste ralentir le passage de µ-metastases à macro-métastase par inhibition de plusieurs voies de signalisation

Est-ce que l’interaction cancer-astrocytes est importante? Donner des exemples pour chaque type d’interaction possible

Les astrocytes sont les cellules gliales ++ dans le cerveau en sachant que capables de presenter des DAMPs (interaction avec les DCC) mais aussi avec les cellules métastatiques vie le sécrétome, contact direct et via des exosomes en sachant que ca peut avoir une action pro mais aussi anti tumorale

• Sécrétome → IL1-β secreté par la cellule tumorale et IL6, IL8, TNF-α, VEGF secretés par les astrocytes

• Contact direct → jonctions GAPs, production de PCDH-7 (formation de GAPs via connexine-43 pour permettre passage calcium pour activation voies de signalisation pour induction inflammasome via des molecules inflammatoires comme le TNF-α)

• Exosomes → produits par les astrocytes et transfers de mi-RNA ciblant PTEN et intégrés par les cellules tumorales induisant inactivation PTEN et aggressivité +++

C’est quoi les BM-associates macrophages est c’est quoi leur role?

Cellules résidentes qui peuvent avoir un role pro ou anti-metastatique en fonction des molecules sécrétés (production de NT-3, CCL2, Wnt5a et CTSS vont tous avoir un role dans la progression tumorale dans le cadre de la colonisation et de l’invasion)

Quels sont les caractéristiques des metastases leptoméningées? Quels sont les voies de dissemination des metastases et quels types de cancers entrainent le plus de LM?

Metastases entrainant une attente locale mais aussi circulante dans arachnoide (contient liquide céphalo-rachidien) et pour identifier on fait une ponction lombaire et parfois mettre chimio au niveau local

La dissemination par ≠ voies:

• circulation veineuse via le plexus de Batson ou les veines de liaison

• circulation artérielle via le plexus choroïde

• nerfs spinaux et crâniens par invasion directe

• parenchyme cérébral par pénétration de la glia limitans

On retrouve ce type de métastases surtout chez les patients atteints de ALL (au niveau du parenchyme via l’interaction des α6-integrines et des laminines) et encore à partir de cancer du sein ou des poumons

C’est quoi le système glymphatique? Ce système de circulation est-il influencé par des conditions extrinsèques?

Système lymphatique dans le cerveau (cerveau immunologiquement froid), mais mise en evidence d’un systeme de clairance avec un circuit qui par des espaces peri alteriolaire du cerveau jusqu’au parenchyme cérébrale et qui va se drainer au niveau de l’espace peri-veneux (vaisseaux méninges qui sont parallèles aux système veineux pour aller dans les ganglions cervicaux)

Oui on peut avoir l’influence de conditions extrinsèques comme la pression artérielle

Est-ce qu’il existent-ils, d’autres canaux vasculaires qui pourrait possiblement etre une voir de dissemination pour les cancers?

Existence anatomique entre la moelle osseuse et l’espace méningé par des canaux vasculaires ossifiés qui sont utilisés par les progeniteurs neuronaux pour la mise en place du SN au niveau embryonnaire