Toxicologia NP1 | Quizlet

Qual a diferença de toxina e veneno?

Toxina: substância tóxica de origem biológica (toxinas bacterianas, veneno de plantas, animais, etc).

Veneno: toxicante geralmente de ação intensa e potencialmente letal em baixas doses.

O que é xenobiótico e toxicante?

Xenobiótico: qualquer substância estranha ao organismo (tóxica ou não).

Toxicante: sinônimo de substância tóxica.

O que é antídoto? Quais mecanismos de ação podem usar?

Antídoto: substância que neutraliza ou reduz os efeitos de um toxicante. Pode atuar por diferentes mecanismos: bloqueio da ação do toxicante, aceleração da sua eliminação; ou restauração da função biológica afetada.

Ex: faixa terapêutica estreita em digitálicos, por isso é muito comum entrar na faixa tóxica, leva a alterações da função cardíaca, como alteração de contratura e arritmias. - é aplicado anticorpo digitálico, para impedir o seu funcionamento e/ou acelerar a eliminação.

O que é a relação dose-resposta, de acordo com Paracelso?

Atoxicidade de uma substância depende da dose administrada, ou seja a dose faz o veneno

Quais são as principais vias de exposição aos toxicantes?

inalatória e dérmica - levando em conta uma exposição acidental.

Outras vias: oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa, etc.

O que é efeito agudo, crônico, local e sistêmico?

Efeito agudo: exposição única ou de curta duração, com sintomas imediatos.

Efeito crônico: exposição repetida por longos períodos, com efeitos tardios. Muitas vezes isso acontece pois acumulam no organismo, e por isso só aparecem consequências tardias. Outras vezes, a substância causa mutações no DNA.

Efeito local: ocorre no local de contato do toxicante com o organismo. Não estudamos muito pois são inespecíficos.

Efeito sistêmico: ocorre quando o toxicante é absorvido e destribuido pelo organismo.

O que é toxicocinética e tóxico dinâmica?

Toxicocinética = farmacocinética. Estudo do percurso do toxicante pelo organismo (absorção , distribuição, metabolização e excreção).

Toxicodinâmico: estudo da interação do toxicante com seus alvos celulares específicos. Principais alvos: receptores, proteínas transportadoras, canais iônicos, DNA, etc.

Como acontecem as fases da toxicocinética?

Absorção: passagem do toxicante para a circulação sistêmica.

Distribuição: passagem do toxicante da circulação sistêmica para os órgãos e tecidos.

Metabolismo ou biotransformação: modificação da estrutura quimica do toxicante, mediada por enzimas, para faixlitar sua excreção (molécula + hidrossolúvel). Acontece no fígado.

Excreção: eliminação do toxicante. Principal via: urinária/renal. Existe tambem a pulmonar onde exalamos a substância do organismo.

Como acontece a fase 1 e 2 da biotransformação?

Fase 1: molécula mais reativa, pequena alteração da molecula q deixa ela mais reativa, polar e hidrossolúvel. CYP450 - algumas conseguem ser excretadas após essa fase.

Fase 2: conjugases inserem radical químico que é muito polar, para ficar mais hidrossolúvel.

O que é biodisponibilidade e bioacumulação?

Biodisponibilidade: fração do toxicante que atinge a circulação sistêmica.

Bioacumulação: acumulo do toxicante no organismo ao longo do tempo, levando a efeitos tardios.

Quais são os 2 tipos de anticolinesterasicos?

- Reversíveis: carbamatos, muito utilizado em medicamentos.

- Irreversíveis: organofosforados. - muito utilizados na lavoura, como pesticidas, para garantir a morte, mas pode prejudicar os agricultores.

O que é avaliação de risco? Quais são as etapas?

Estudo qualitativo e quantitativo de um produto tóxico com a finalidade de estabelecer um grau de segurança para as diferentes especies e meio ambiente.

Todas as características de exposição vao determinar qual o nível de risco.

Etapas da avaliação do risco:

1 - Identificação do perigo;

2 - Avaliação da relação dose-resposta;

3 - Avaliação da exposição.

O que é DL50? O que seus níveis indicam em relação a toxicidade?

DL50: dose necessária para matar 50% da população de estudo. - medida da toxicidade intrínseca (do perigo).

Quanto maior a DL50, menos tóxico - preciso de mais daquela substância pra causar morte, então ela é menos tóxica. - não significa nada em relação ao hábito e exposição, visto que esses são determinado pela pessoa.

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prova: perguntar do grafico - identificacao da DL50 nele, definição de DL50, diferenca entre perigo e risco, substancias altamente toxica e levemente toxicas tem risco maior ou menos? - depende da qtde de ingestao, fatores de exposição, etc.

O que é DE50? Como o índice terapêutico é medido?

DE50 (dose efetiva 50%): dose necessária para que o efeito terapêutico ocorra em 50% da população de estudo.

Índice terapêutico é medido dividindo DL50 por DE50, somente >= a 100, que é considerado seguro. O ideal é que quando chegar em 100% de efeito terapêutico, não haja nenhuma morte, ou seja, não pode ter inicio do efeito tóxico antes disso.

Como é medida a margem de segurança? O que é DL1 e DE99?

Margem de segurança (MS): DL1/DE99 ou LOAEL/NOAEL - mais conservadora.

DL1 - dose necessária para matar 1%.

DE99 - dose necessária para tratamento efeitvo em 99%.

MS < 1 = risco elevado

MS 1 a 5 = baixa

MS >= 10 = satisfatoria

MS >= 100 = alta.

O que é NOEL, NOAEL e LOAEL?

NOEL (No Observed Effect Level): dose máxima antes que apareça qualquer efeito benéfico de um fármaco.

- Maxima dose sem efeito terapeutico e sem efeito adverso.

NOAEL (No Observed Adverse Effect Leve): dose na qual são observados efeitos benéficos, mas não são observados efeitos adversos.

- Maxima dose com efeito terapêutico mas sem efeito adverso (tóxico)

LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level): menor concentração do fármaco capaz de induzir um efeito adverso.

- Minima dose com efeito terapêutico e efeito adverso (tóxico).

Como são os testes de toxicidade: aguda; subcronica e crônica?

- Aguda: efeitos em até 24h; uma única dose - determinar DL50, DE50, NOEL, NOAEL, LOAEL. Identificar espécies sucetíveis e órgãos alvo.

- Subcrônica: exposição reiterada de 1 a 3 meses. Confirmar NOEL, NOAEL E LOAEL. Estudar mais efetivamente os órgãos.

- Crônica: exposição reiterada pela maior parte da vida do animal. Verificar efeitos a pongo prazo e identificar doses máximas que não causam dano.

Como são os testes de toxicidade: carcinogenese; teratogênese e mutagenêse?

- Carcinogenese: verificar se a substancia causa cancer (tumor). Uso da DMT (dose máxima tolerada - não mata e causa cerca de 10% de perda de peso) por 120 dias. Verificar órgão por anatopatologia, características do tumor, etc.

- Teratogênese: verificar se o toxicante causa malformações fetais. Administração do toxicante durante a prenhez. Modelos: mamíferos e/ou aves.

- Mutagenese: verificar se o toxicante causa mutações no DNA - complementar a carcinogenese.

Quais testes são feitos para determinar substâncias mutagenicas?

- Teste de Ames (bacteria);

- Teste do micronucleo - administrar a substância em cultura de celulas ou animal, e verificar a morfologia;

- Teste do cometa - verificar se a substância induz degradação (fragmentação do DNA) - isolar celulas e inserir em gel de agarose - se o DNA estiver degradado, vai correr no gel em aparência de cometa;

- Verificação de aberracoes cromossômicas - integridade do cromossomo pelo cariótipo, alterações macroscópicas;

Etc.

Como é feito o teste de ames? Quais são os motivos caso a bactéria não creça nesse teste? -eever com gpt

Usa cepas de Salmonella typhimurium com mutação inativante nos genes necessários para a biossintese do aminoácido histidina (mutação inativante no operon da histidina). Portanto, essas bacterias só crescem em meio de cultura suplementado com histidina.

Se no controle negativo crescer bacterias, existem muitas mutações espontâneas, ou a bacteria está contaminada, velha, etc. - nesse caso é necessário descartar.

Se a bacteria não cresce com a presença de histidina, pode estar morta ou grande parte esta inativa (morta).

O que acontece no teste de ames quando há uma substância mutagênica? -rever gpt

Porém, se as bacterias são incubadas com uma substancia mutagênica, ela causa mutações aleatorias no genoma dessas bacterias. Em algumas delas, as mutações reativam o operon da histidina e essas bacterias passam a proliferar em meio carente de histidina.

Em algumas vezes, posso verificar que a substância em si não é mutagenica, mas o metabólito, após ativado pela biotransformação, se torna mutagênico (e consequentemente carcinogenico). Se o metabólito for mutagenico, o composto não necessariamente é, caso não haja colônia revertente.

O que é sistema S9?

Todas as enzimas do fígado estão presentes e ativadas. Servem para avaliar a metabolização das substâncias isoladamente.

Quais são os principais AINES? Qual seu mecanismo de ação e os efeitos adversos?

Diclofenaco, nimesulida, acido mefenamico, ibuprofeno, paracetamol e dipirona, e AAS.

- Mecanimos de ação: inibem a COX (ciclo oxigenase - enzima que produz as prostaglandinas).

- Principais efeitos adversos (serão exacerbados durante a intoxicação, mas tb são observados em doses terapêuticas): gastrite e úlceras, hemorragias, nefrotoxicidade, bronco constrição (asma induzida por AINES).

Como acontece a asma induzida por AINES?

Asma induzida por AINES: acontece pois eles inibem a COX e a LOX fica vulneravel para o direcionamento de toda a produção de acido araquidônico, que aumenta produção de leucotreinos e aumenta a bronco constrição.

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COX 1: fisiologica e constitutiva. Sempre funcionando em alguns órgãos de nosso sistema. Tromboxano (similar a prostaglandinas, ajuda em agregação plaquetaria, etc). Verificar outras anotações de farmaco.

COX 2: inflamatória e induzida - revisas anotações anteriores.

Como sao as as fases 1 e 2 da intoxicação por AAS?

- Fase 1: ácido salicílico estimula o centro respiratório, por ação direta sobre o bulbo e por ação indireta, pois desacopla a fosforilação oxidativa (diminui a sintese de ATP). Resultado: alcalose respiratória, devido ao aumento de frequência respiratória.

- Fase 2: ácido salicilico inibe o centro cardio vascular e consequentemente o centro respiratório. Resultado: alteração da frequencia cardiovascular e diminuição da frequência respiratória = acidose respiratória.

Como é a fase 3 da intoxicação por AAS? Pq ela é a mais importante?

- Fase 3: O desacoplamento da fosforilação oxidativa continua (sem ATP), e aumenta a glicose anaeróbia (consome mais glicose pra produzir - ATP) => Aumenta o ac. latico e o ac. piruvico => diminui a glicose e leva a neoglicogenese -> aumenta corpos cetonicos e leva a acidose metabólica. Fase + importante pois causa morte.

Como é feito o tratamento da intoxicação por AAS?

- Suporte hospitalar (internação, com monitoramento da freq. cardiaca e respiratória).

- Diminuição da absorção (contreção - eliminando com lavagem gástrica, induzir êmese (vômito) e carvão ativado por via oral - não é absorvido, se liga nas substâncias e excreta nas fezes)

- Aumentar a excreção: alcalinização da urina com bicarbonato intravenoso.

- Em casos de intoxicação grave em crianças, é necessário hemodiálise.

Como é feita a triagem e quantificação na intoxicação por AAS?

- Triagem: adição de cloreto férrico em uma amostra de urina (se for roxo, pode ser ac. salicílico). Confirmação: extração do ac. salicílico na urina seguida de cromatografia.

- Quantificação: feita a partir da dosagem de Ac salicílico no sangue por fotometria.

O paracetamol é tóxico? Como é sua biotransformação?

Não é tóxico e sim seu metabólito, pois em doses tóxicas, em doses elevadas de paracetamol, o GSH se esgota, deixando o NAPQI livre causando toxicidade.

Biotransformação:

- Conjugação com glicuronato

- Sulfatação

- Excreção inalterado

Não são tóxicos.

Cerca de 5 a 10% dele é oxidado pelo sistema do CP450, gerando o metabólito N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI).

Normalmente, o NAPQI é rapidamente neutralizado pela glutationa (GSH) e eliminado sem causar danos.

O que acontece na sobredosagem de paracetamol?

- NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona) - conjugado com a glutationa => não é tóxico, mas sobredosagem causa esgotamento de glutationa.

Resultado: aumenta NAPQI e se torna hepatóxico. Sem o GSH, o NAPQI reage com proteínas celulares no fígado, levando à disfunção mitocondrial e morte celular (necrose hepática).

- Causa lesão hepatica por diversos motivos outros motivos, inslusive a destruição da mitocôndria, aumento dos radicais livres, etc.

O que é HLPC? Quem o substitui?

HlPC - cromatina liquida de alta perfirmance.

Padrão ouro para quantificação de AS no sangue. Mais especifica e sensivel, porém é muito cara e por isso não é utilizada em todos os labs.

A espectrofotometria o substitui, porém não é tao sensível igual a HPLC.

Como é feita a triagem qualitativa de AAS?

Coleta de urina + reação com cloreto ferrico (Fe Cl3), se apresentar a coloração violeta, muito provável é intoxicação por AAS - por isso pode-se prosseguir com o tratamento.

Em alguns casos pode levar a essa coloração por falsos positivos, com outras substâncias presentes na urina, portanto, confirma-se com a HPLC ou com a espectrofotometria.

Como é o protocolo de extração do AAS? Onde fica a fase orgânica e pq?

- 10ml de amostra (urina)

- 20ml de clorofórmio: eter (3:1) - (clorofórmio E eter)

ambos sao add no funil de separação - fase orgânica esta embaixo pois o éter + clorofórmio tem mais densidade que a agua.

- Agitar vigorosamente por 1min e deixar em repouso por 5min para separação das fases;

- Coletar fase orgânica- acrescentar NaSO4 anidro (sem moléculas de H2O - puxa o restante das moléculas presentes);

- Filtrar, recolher o extrato - deixar evaporar o solvente;

- Ressuspender os cristais de AS;

Dps cromatografia em camada delgada.

Como é feita a CCD no protocolo de AAS?

Cromatografia camada delgada:

- Aplicar de 15 á 20 gotas de padrao AS e 15 á 20 gotas de amostra com auxilio de um tubo capila na placa cromatografica;

- Colocar placa na cuba de desenvolvimento, contendo clorofórmio: acetona (9:1);

- Após desenvolvimento, retirar a placa e deixar secar;

- Revelar com FeCl3.

Qual o princípio da cromatografia? Como é a fase móvel e estacionária? Qual o solvente? O que é placa cromatografica?

Principio da cromatografia: Sobe por

capilaridade.

- Separar, quantificar e purificar substancias.

Fase móvel: a separação depende da afinidade da substância pela fase especifica. Substancias que migram mais, tem maior afinidade por essa fase.

* Solvente: clorofórmio: acetona.

Fase estacionaria: substancias que migram menos tem maior afinidade por essa fase.

* Placa cromatografica: solvente é adsorvido (retido) por capilaridade na superficie da placa.

Qual a referência do fator de RF? Como ele é calculado?

RF: fator de retenção - presente no AS.

RF = 0,4 a 0,6

RF: distancia percorrida pelo analito / distancia percorrida pela fase móvel

O que fazem os antidepressivos e ansiolíticos? O que é a teoria monoaminérgica da depressao?

Aumentam a neurotransmissão monoaminérgica.

Classes principais sao os inibidores da MAO (menos utilizados), triciclicos e inibidores seletivos da receptação de serotonina.

Teoria: a depressao está comumente associada na diminuição das monoaminas (dopamina, serotonina e noradrenalina) -seja de conteudo ou resposta-.

O que os inibidores seletivos da receptação de serotonina fazem? Quais são os exemplos?

ISRS: inibem a receptação de serotonina.

Utilizados no controle da ansiedade pois a serotonina é inibitória no circuito da ansiedade.

Ex: Fluoxetina, sertralina, paraxatina, citalopram, escitalopram, etc.

Quais são os sintomas de intoxicação leve por ISRS? E por intoxicação grave?

Intoxicação leve por ISRS: ataxia (perda de coordenação motora) e letargia.

Intoxicação grave: alterações na PA e FC (inicialmente taquicardia e hipertensão, mas quando for muito grave, bradicardia e hipotensão -para morte-), alterações neuromusculares e alterações no nivel de consciência.

- Taquipneia (pode levar a alcalose respiratória)

O que causa a sindrome serotoninérgica? Qual a triade de manifestações?

Sindrome serotoninérgica: altas doses e/ou associação com substâncias que aumentam a serotonina (anfetaminas, sibutramina, MDMA, ecstasy, LSD, cocaína, iMAOS, alguns opioides).

Essa síndrome é manifestada por uma tríade: (importante explicar pq - prova)

- Alteração mental: agitação, ansiedade, confusão, delírio e alucinação - aumento do SNC

- Alteração no SNA (principalmente SNS): hipertensão, taquicardia, midriase, sudores, hipertermia - aumento do SNS

- Alterações neuromusculares: rigidez, tremores, hiperreflexia e clônus - aumento do NM.

Pq os sintomas da sindrome seratoninérgica acontecem?

Crise paradoxal da ansiedade pela grande qtde de serotoninas (?), SNS e NM - estão relacionados com noradrenalina e Ach, e a serotonina é importante reguladora fisiológica desses sistemas, e quando há aumento dela nas sinapses, aumento as sinapses pois haverá mais serotonina que ativa mais receptores, aumentando essa atividade.

Como é feito o tratamento da intoxicação por ISRS?

- suporte hospitalar

- controle da hipertermia, sedação (por benzodiazepinicos).

- antídoto: ciproheptadina -antagonista dos receptores 5HT2A de serotonina-, nem sempre funciona.

O que são os medicamentos triciclicos? Quais exemplos?

Triciclicos: inibem a recaptação de monoaminas, principalmente serotonina e noradrenalina. Só encaixa nos receptores alfa

Ex: amitriptilina, nortriptilina, desipramina, etc.

Quais são os efeitos adversos dos triciclicos?

- bloqueio de receptores muscarinicos: diminuição do SNPS e indiretamente, aumento do SNS - leva a taquicardia, pois o SNPS não está presente para compensar;

- bloqueio de recptores adrenérgicos alfa: receptor alfa 1 dos vasos bloqueado, o que leva a diminuição da PA, e alfa 2 bloqueado leva ao aumento do SNS.

- bloqueio de receptores de histamina: contribui para a sedação e coma;

- bloqueio de canais de Na+: potencial de ação demora mais para ocorrer, levando a arritimia e diminuição da função neuro muscular.

Como é feito o tratamento da intoxicação por triciclicos?

- Suporte hospitalar

- bicarbonato intravenoso (para controlar acidose decorrida da bradipneia)

- carvão ativado (que capta as moléculas restantes para não serem absorvidas e sim excretadas - não serve em casos de vômito ou peristaltismo inibido).

Não possui antídoto específico.

Quais os exemplos e funções dos benzodiazepinicos? Qual mecanismo de ação?

Benzodiazepinicos: diazepam, clonazepam (rivotril), alprazolam, midazolam, etc.

Utilizado para ansiolise, sedação, controle de crises epiléticas, na anestesia cirúrgica, etc.

Mecanismo de ação: Potencializa a ação do GABA (aumentando a frequência de abertura dos canais de Cl-). O que leva a diminuição da FC, por conta da carga negativa.

Como é a progressão da depressao do SNC por benzodiazepinicos? O que acontece na intoxicação leve? E na grave?

Progressão da depressao do SNC: sedação -> hipnose -> anestesia cirúrgica -> coma -> depressao faral da função cardiovascular/respiratoria.

Intoxicação leve: fala pastosa e arrastada, diminuição da coordenação motora.

Intoxicação grave: depressao respiratória, hipotensão e hipotermia - deprime o SNC.

Qual o antídoto para os benzodiazepinicos? O que acontece na sua associação com alcool?

Antídoto: flumazenil - inibe a ligação do benzodiazepinicos ao receptor GABA-a.

Associação de barbituricos e/pu benzodiazepinios tambem pode ser fatal pois o etanol tambem potencializa a neutrotransmissao gabanérgica.

Quais são os principais medicamentos envolvidos em quadro de intoxicação no Brasil? Como é feita a notificação das intoxicações?

- AINES (principalmente AAS e paracetamol);

- Antidepressivos;

- Benzodiazepenicos;

- Antigripais;

- Antialérgicos;

- Broncodilatadores.

A notificação das intoxicações é compulsória, ou seja, precisam ser notificadas para controle epidemiológico, onde é possível identificar surtos de intoxicação em zonas específicas. Nots. feitas de acordo com a portaria 204/2016 para o CIATOX/CEATOX e a base de dados=SINITOX.

Quais os sintomas de intoxicação por triciclicos?

A maioria dos sintomas dos triciclicos sao contrarios do ISRS:

- Depressao do SNC;

- hipotensão

- taquicardia (msm sintoma)

- bradipneia (pode levar a acidose respiratória)

- temp corporal normal

- pupila dilatada (igual)

- alts neuromusculares - diminuição

- arritimia

Qual o antídoto para intoxicação por anticolinesterasicos?

Atropina: Bloqueia os efeitos do excesso de acetilcolina nos receptores muscarínicos, aliviando sintomas como broncorreia, bradicardia e miose. A dose deve ser titulada até melhora dos sintomas.

Pralidoxima (2-PAM): Ajuda a reativar a acetilcolinesterase inibida, sendo especialmente útil em intoxicações por organofosforados, mas com menos efeito nos carbamatos.

O que são efeitos deterministicos, probabilisticos e imuno alérgicos?

- Determinístico: obdecem relação dose-resposta, quanto maior a dose maior a manifestação

- Probabilisticos: quanto maior a exposição, maior a chance de efeitos tardios (ex: cancer)

- Imunoalergicos: alergias que não estao relacionados com a dose.

O que é o monitoramento biológico e o que são biomarcardores?

Monitoramento biológico: medida do toxicante e/ou de seus metabolitos no organismo do trabalhador (biomarcadores).

Biomarcadores podem ser específicos ou não. Portanto, a medida dos metabolitos de certa substancia vai ser de acordo com o biomarcador.

Ex: exposição ao benzeno, medimos o acido transtramuconico na urina - q é o seu metabolito (confirmar o nome).

Como são medidos os biomarcadores de exposição ou dose interna? Qual exemplo?

Concentração do toxicante ou de seus metabólitos no sangue e/ou na urina -biomarcardor de dose usual, exposição recente-, ou em outros tecidos -dose cumulativa, dose "antiga"-.

Ex: chumbo no sangue/urina (dose usual) ou chumbo nos ossos (RX) (dose cumulativa)

Como são medidos os biomarcadores de efeito? Qual exemplo?

Avaliação dos efeitos biológicos precoces (verificar o efeito do toxicante, os sintomas que podem ter se desenvolvido ou não com a exposição).

Ex: inibição da ALA-D pelo chumbo.

Como são medidos os biomarcadores de suscetibilidade? Qual exemplo?

Indicativo da habilidade do organismo de responder ao toxicante (questões genéticas).

Ex: Presença de alelo ALA-D2: + suscetível a intoxicação pelo chumbo.

Como é a avaliação dos biomarcadores em relação ao chumbo, na toxicocinética?

Seu tempo de 1/2 vida no sangue demora cerca de 36 dias para ser excretado na urina - dose usual.

Órgão e tecidos moles: tempo de 1/2 vida é de 40 dias - dose usual.

Tempo de 1/2 vida nos ossos é 10.000 dias (10 anos). - precisamos verificar se é o osso liberando, caracterizando uma dose cumulativa.

Como é a avaliação dos biomarcadores em relação ao chumbo, na toxicodinâmica?

Chumbo inibe a biossinte do heme da hemoglobina -> inibição enzimática, principalmente ALA-D —> nesse caso, a pessoa desenvolve anemia.

Pra confirmar se essa anemia é devido ao chumbo, é medida a atividade da ALA-D.

O que são os limite dos biomarcadores no sangue: IBMP (índice biológico maximo permitido)?

- valor maximo do indicador biológico para o qual se supoe que a maioria das pessoas ocupacionalmente expostas não corre risco de dano a saude.