GABA

Physiologie du GABA

Principale neurotransmetteur inhibiteur du SNC chez les mammifère

La glutamine est transformée glutamate par qui ? / cette réaction est catalysée par quelle enzymes ?

Le glutamine est transformé en glutamate par la glutaminase et cette réaction est catalysé par la glutamine synthétase

Le glutamate est transformé en GABA par qui ?

Le glutamate est transformé en GABA par le GAD 65-67

Quelle est l’étapes déterminante de la synthèse du GABA ?

La transformation du glutamate en GABA par le GAD 65-67, le GAD 65-67 est d’ailleurs un déterminant pour savoir si un neurone est GABAergique

Par quelle enzymes le GABA est t’il dégradé ? / utilité de la dégradation

Le GABA est dégradé en succinate (vas être utilisé dans dans le cycle de Krebs) par le GABA-Transaminase

Le GABA traverse t il la BHE ?

Non

Le GABA agit-il direct au niveau centrale ?

Non pcq traverse pas la BHE

Quelle sont les 2 isoforme de la GAD

GAD 65 et GAD667, ils sont les mm sites actifs mais des séquences primaires différentes

Localisation cellulaires du GAD65 et GAD67

GAD 65 = axonale

GAD 67 = somato-dendritiques

Qui est le cofacteurs du GAD 65-67

VitB6

GAD 67 est saturé en VitB6

GAD 65 est pas saturé en VitB6

Pourquoi on dit que les synapses GABA et glutamatergiques sont des synapses triptantes

Parce qu’elle ont trois partie = l’élément pré, post et l’astrocytes

Dans la synapse GABAergique quelle est l’utilité de l’astrocyté

L’astrocyte peut:

• recapturé le NT

• Libéré des substances chimiques qui influence le NT

• Géré les ions CA2+ qui entre dans l’élément pré-synapse

Qui est le transporteur du GABA

GAT

Quelle sont les 4 types de GAT + fonction spécifique

• GAT 1 et GAT 4 = transporteur neuronaux, vont recupéré le GABA dans la fente, sont sur le pré-synaptiques

• GAT 2 et GAT 3 = transporteurs Gliaux, sur l’astrométriste, recyclage et dégradation de GABA

Quelle sont les 2 types de récepteurs des GABA + description

• Ionotropiques : GABA-A = ionique et ligand dépendant ➡ ouvertures permet le passage du CL- : rendre le potentiel memebranaire négatifs, INHIBE

• Métabotrobique : GABA -B = RCPGi ➡ ouverture des canaux K+ : HYPERPOLARISATION

Le GABA-B est un hétéro d’impaires composé de cb de SU ?

Hétérodimère composé de 2 sous unités R1 et R2 (54% d’homologie)

GABA R2 = couplage GPCR

Domaine VFT : Venus Fly trap pour lier le GABA Sur R1

Combien de gènes codent pour les SU de R-GABA. A chez les mammifères

20 gènes, R-GABAA = hétéro-oligomère composé de l’assemblage de 5 sous-unités !

Stoechiométrie des GABA-A

2 sous-unités α, 2 sous-unités β, 1 sous-unité γ

Quelle sont les effets physiologique d’une ouverture de CL- ?

• hypnotique / sédatifs

• Anxiolytique

• Anticonvulsivant

• Amnésnant

• Myorelaxant

Quelle sont les effets physiologique d’une fermeture du canal CL-

• anxiogène

• Stimulant

• Proconvulsivant

• Promnésiant

Les GABA rho sont mtn une sous famille de quelle type de recepeteur ? / ils sont insensible a quoi ?

Sous famille de GABA-A, ils sont insensibles au BZD et Barbiturique

Il sont perméables au CL-

Un agoniste partiel en présence d’un autre agoniste vas se comporté comment ?

Administré en présence d’un autre agoniste il vas se comporté en antagoniste

Différence entre un antagoniste compétitif et un antagoniste non compétitifs ?

• antagoniste compétitif = se fixe sur le même site que l’agoniste

• antagoniste non-compétitif = se fixe sur un site différent de l’agoniste

A quoi correspond les site isostérique et les sites allostérique ?

• site de liaison au substrat (actif), qui est appelé site isostérique.

• sites accessoires comme des sites allostériques induisant un

changement conformationnel de la protéine qui affecte la liaison du

substrat au site isostérique, et vice versa.

Antagoniste des BZD ?

Le flumazenil ! Il bloque spécifiquement le site des BZD sur les s récepteur GABA A

Exemple de molécules qui a une modulation allostérique positive sur le GABA ?

Les BZD comme le diazépam

Exemple de modulateur négatifs du GABA ?

Antagoniste inverse, DMCM (méthyl-6,7-diméthoxy-4-éthyl-β-carboline-3-carboxylate.)

Quelle est le principale effets de l’inhibition de la GAD

Effet pro-convulsant : réduction de la synthèse de GABA = diminution de la transmission inhibitrice

Exemple d’antagoniste orthostérique du GABA

Bacuculine: antagoniste compétitifs, effet proconvulsivant

Exempel d’antagoniste non-compétitifs du GABA

Pricrotoxine : bloquer du canal CL-

Exempel agoniste inverse du GABA

Beta-Carbolines (FG-7142)

Diminuent la fréquence d’ouverture du canal

Substances Convulsivantes, anxiogènes

Exemple de 3 médicament qui stimule la synthèse de GABA ? + leur action

Prégabaline (LYRICA)

GABAPENTINE - Neurotin

Valproate de sodium - Depakine

➡ ils augmentent la synthèse de GAD

Indication de la Prégabaline

1. Crise d’épilepsie

2. Douleurs neuropathique périphérique et centrale

3. Trouble anxieux généralisé

Exempel d’agoniste du R. GABA-B + indication

Baclofène - BACLORUR

➡ myorelaxants, traitement des contractures

A forte dose, le baclofène peut être utilisé pourquoi ?

à Forte dose ≥ 180 mg/jour

Aurait un effet bénéfique dans le sevrage alcoolique Et prise ne charge des patients alcolo-dépendant

Quelle sont les indication du GHB et lien avec le GABA

Le GHB est un agoniste de R. GABA-B il est indiqué dans la sédation et l’amnésie

Exemple d’agoniste du GABA-A

Muscimol, BZD

Quelle est la forme active déméthylée avec Þ t1/2 = 65 hrs du Diazépam

Le nordazepam - NORDAZ

2 exemple d’anxiolytique non BZD +leur mécanisme d’action

Hydroxyzine : ATARAX® Antagoniste H1 = sédatif et anxiolytique

Buspirone : BUSPAR® Agoniste Partiel 5-HT1A = diminue les sécrétion de sérotonine et donc de l’anxiété

Les BZD like sont il des PAM GABA-A ?

Oui, zopiclone (Imovane) et zolpidem (stillnox)

Exemple de PAM GABA-A : Les Benzodiazépines antiépileptique

Clonazepam - RIIVOTRIL

STUPÉFIANTS

Durée du traitement des BZD hypnotique anxiolytique

Limitation de la durée du traitement

- à 4 semaines pour les BZD hypnotiques (t1/2 courte): zolpidem et zopiclone

- à 12 semaines pour les BZD anxiolytiques (t1/2 longue)

⚠ Renouveler le traitement 1 fois seulement (si durée <12

semaines) / maxi = 12 semaines incluant la période de sevrage

Indication du flumazenil et lien avec le GABA

Antagonisme (blocage) du site de liaison des BZD sur R-GABA A: flumazénil (ANEXATEÒ)

structure chimique = imidazo-benzodiazépine

INDICATIONS:

- En anesthésiologie: interruption dʼune sédation induite par les BZD

- En soins intensifs: traitement des intoxications aiguës par les BZD (antidote)

Exemple de GABA-A barbiturique

Pénobarbital - Gardenal = convulsant

Exempel inhibiteur de la GABA-T

Vigabatrin = SABRIL® !

Valproate de sodium = DEPAKINE®

Les 2 sont convulsant

Exemple inhibiteur de la recapture du GABA + effet secondaire

Tiagabine - GABITRIL et Stiripentol - DIACOMIT

Inhibe le CYP2C19 et le CYP3A4 = risque d’interaction médicamenteuses

Existe t-il un traitement antiépileptique temporaire

Non

A quoi correspond l’épilepsie

A une perturbation de l’excitabilité neuronal, par diminution de la transmission inhibitrice GABA et une augmentation de la transmission excitatrice par le glutamate

Les substance qui diminuent la transmission GABA sont épileptogènes

Nature de la progamide

Pro GABA, agoniste

Quelle est le risque principale en prenant de la dépakine

Il est tératogènes