21- Regulación de la respuesta inmune

Dendritica puede presentar al antígeno de manera

• Tolerógena: sin coestimulador B7 - CD80/86

• Inmunógena: con coestimulador B7 - CD80/86

Debe regular para tolerar:

AG PROPIOS

AG DE LA DIETA

TOLERANCIA MATERNO FETAL

Tratamientos

1) Usado para EVITAR rechazos de órganos TRANSPLANRADOS con ANTI CD25 (frena)= Bloquea la señal de clonando de linfocito T

2) TRATAMIENTO del CANCER sacando los frenos del CTLA-4 y del PD-1(ACTIVA)

3) AUTOINMUNES - ALERGIAS

Respuesta inmune Tolerógena

• AG propio es TOLEROGENO

Depende de si:

1. Presencia prolongada

2. Fueron presentados en timo y m ósea

3. Puerta de entrada: Vía I/V y V/O más probable de ser tolerógenas

4. Ausencia de co-estimulación

Dendríticas inmaduras presentan sin peligro la respuesta tolerógena.

Tolerancia central y periférica

CENTRAL: salen del TIMO como reguladoras (naturales) TREG CENTRAL o TÍMICO (FOXP3+)

PERIFERICAS: salen EFECTORAS pero cambian y se vuelven REGULADORAS pTREG

• FOXP3+ pTREG

• FOXP3- (Tr1 Th3)

En TIMO y MEDULA OSEA hay presentación de antígenos propios

Linfocitos T: Si reconocen mucho a los AG PROPIOS (hiperrectovos):

• MUEREN x APOPTOSIS o 5% SOBREVIVE y son TREG (reguladores centrales, FOXP3+) en TIMO

Linfocitos B: si reconocen mucho son hiperreactivos:

• MUEREN x APOPTOSIS o RE-EDITAN su BCR en MEDULA OSEA

ALGUNOS HIPERREACTIVOS SALEN A LA PERIFERIA

Tolerancia periférica: hiperreactivos que se escapan

Los hiperreactivos que se escapan y se van a la periferia deben dejarlos:

• ANRGICOS (inactivación funcional)

• DELECCION CLONAL (apotosis)

CD4+ CON FOXP3+ (hiperreactivos)

TREG REGULADORES NATURALES

CD4+ CON FOXP3-

INDUCIDO EN PERIFERIA A REGULADOR

DENDRITICA tiene TGF-B

LT EXPRESA FOXP3+ (QUEDA pTREG Periferico)

DENDRITICA tiene IL10

LT SIGUE FOXP3- (DA REGULADORAS Tr1 Th3)

CD4+ CON FOXP3 - VIRGEN EN GANGLIO LINFATICO

Th1 Th2 Th17 Th 22 Th9 Tfh

FALTA DE TREG CENTRALES DA…

SINDROME DE IPEX :

Diabetes

Alergias alimentarias

Alimentarias enteropatias

Mecanismos de control de linfocito T en periferia

1) ANERGIA Inactivación funcional

⏩️ Presentan AG sin peligro y queda sinergico

2) APOPTOSIS⏩Mecanismo de muerte celular

PRO apoptoticas: BH3 (Activan las Caspasas ✂)

ANTI apoptoticas: BCL2 (Frenan las Caspasas ✂)

• ➖BCL2: mitocondrias se rompen, librea citocrotomos = ➕CASPASAS

• AG propios sin coestimulacion: ➕️BH3 y ➖️BCL2

• AG propios presentados permanentemente expresan: CD95 y CD95L (FAS y FASL, trimerizan monómeros y activan caspasas) y muere x APOPTOSIS

3) SUPRESION⏩ TREG suprimen respuesta efectora con citoquinas

T se activa, y expresa:

• CTLA-4 que inhibe B7 dando coestimulacion negativa y aparece PD-1

Mecanismos de apoptosis

1) FAS-FASL

2) PERFORINA GRANZIMA
3) DAÑO MITOCONDRIAL

Proteínas reguladoras de la apoptosis:

• PRO APOPTOTICO BH3

• ANTI APOPTOTICO BCL2

Cascada de muerte celular inactiva preformada

Th0 EN PERIFERIA PUEDE SER

Th1 Th2 Th17 o pTreg si expresa FOXP3+

Tr1 y TH3 PERIFERICOS son…

T REGULADORES FOXP3- secretan IL10

TREG: características y como identificalos

5 A 10% de CD4 en PERIFERIA son TREG

• Depende de IL2 para sobrevivir, deben expresar siempre CD25

• CTLA-4 consntitutivo (afinidad x B7, es inhibidor)

• Expresan LAG3 (similar a CD4) su ligando es MHC II (efecto supresor en los CD4, T efectores)

¿COMO SABEMOS QUE ES TREG?

Marcadores:

FOXP3+ CD25+ CD127- CTLA-4 + LAG-3

• FOXP3 = factor de TRANSCRIPCION

• CD25 = receptor de IL-2.

• CD127- = receptor de IL-7 LOW

• CTLA-4 = frenos de los T

• LAG-3 = similar a CD4, INACTIVA a los T EFECTORES uniéndose a MHCII de la Dendritica.

EXPRESAN citoquinas: IL10- TGFΒ- IL35

Citometría de flujo

TREG CENTRAL (EN EL TIMO) NECESITO

4 Factores que ayudan a la TRANSCRIPCION de FOXP3

• TCR con ALTA afinidad por autoantigeno

• CD25

• IL2

• TGF-β

FOXP3+ ayuda con la transcripción de CD4 CD25

TREG frenan respuestas EFECTORA (SUPRESION) CON CITOQUINAS

IL10 TGFβ

Funciones de IL2

PRO INFLAMATORIA

• Promueve la CITOTOXICIDAD (CD8)

• Promueve SOBREVIDA de TREG (antiapoptótica)

IL2 BAJA= REGULACION

IL2 ALTA= PRO INFALAMTORIA (respuesta efectora)

Inhibicion de TREG

1) EFECTO By STANDER: inhibe otras células CD4 CD8 con citoquinas antinflamatorias: IL10, IL35 TGF-β tiene efecto supresor

2) CTLA-4 expresado de forma constitutiva y se une al B7 de las dendríticas (Vuelve ANERGICOS a los Linfocitos). Sin co-estimulador .

CTLA-4-B7 hace que la dendrítica produzca INDOLAMINA (IDO), degradadora de triptofano .

3) IDO degrada triptofano, FAVORECE la tolerancia periférica, necesaria para la proliferación de linfocitos T.

4) LAG-3 (CD4 simil) hace inmadura a al dendrítica provoca anergia.

5) PERFORINA GRANZIMA genera poros en células T y B (APOPTOSIS)

6) CUNSUME IL-2 (con CD25) para que el linfocito T no prolifere (consume su vida, no prolifera)

7) Degradan ATP del medio dejando AMP (disminuye su energia)

Linfocitos B

NIVEL CENTRAL

Linfocitos B: salen maduros de la m.ósea

• Reconoce MUCHO AG propio= APOPTOSIS o REEDICIÓN DEL BCR

• Reconoce DEBILMENTE AG propio= ANERGICO

SALE INACTIVADO A LA PERIFERIA

En la periferia:

• Sin ayuda del T puede volverse ANERGICO o APOPTOSIS (B reconoce AG sin el T)

LINFOCITOS B REGULADORES

• CD25 y CD1 secretan IL10 que hace TOLEROGENA a la dendrítica