(Draft) Aplicada 2004; Vol.21, No.2
Más recientemente se han caracterizado los genes
p18 y p19, de la familia INK. Estos genes codifican
para las proteínas que forman complejos diméricos
estables con CDK4 y CDK6, inhibiendo así la actividad
quinasa de los complejos ciclina D/CDK4 y ciclina
D/CDK6, y por lo tanto, la fosforilación de Rb por lo
que detienen el ciclo en fase G1 [48, 49]. Mutaciones
de p18 han sido asociadas con una gran variedad de
tumores, entre ellos: astrocitoma; leiomioma de útero;
rabdomiosarcoma; adenoma de colon; leucemias
linfocítica y mielocítica aguda; adenocarcinoma de
mama, riñón, colon, hígado, pulmón, ovario, estómago
y útero; carcinoma de células grandes, carcinoma de
células escamosas de cabeza y cuello, y pulmón;
tumores de células germinales de ovario y testículo;
melanoma; neuroblastoma, liposarcoma y neurofibro-
sarcoma [2]. Por otro lado, p19 ha sido asociada con
leucemias linfocítica y mielocítica aguda; melanoma,
meningioma, tumor mucoepidermoide, y adeno-
carcinoma de colon [3].
Puntos de control específicos
en el ciclo celular
La comprensión de los puntos de control a nivel
molecular, su alteración y su relación con el cáncer
es, en este momento, un tópico de gran relevancia en
la investigación, debido a que está permitiendo diseñar
estrategias terapéuticas más eficaces para el
tratamiento del cáncer.
Normalmente, el ciclo celular procede sin interrup-
ciones, bajo el monitoreo, control y regulación de los
mecanismos ya mencionados. Las células normales
tienen la capacidad de interrumpir el ciclo celular,
cuando ocurre un daño celular y se afecta la maquinaria
bioquímica o la información genética involucrada en
el ciclo. Esta interrupción, es comúnmente deno-
minada detención de la proliferación; y puede ocurrir
en las fases G1, S y G2. La detención del avance del
ciclo, tiene la finalidad de brindar el tiempo necesario
para reparar los daños. Una vez que los daños han
sido reparados, el ciclo continúa hasta la división de
la célula. Cuando ésta no es capaz de reparar los daños,
se activan los mecanismos de muerte celular
programados para impedir que se produzcan células
hijas con alteraciones en la información genética. En
caso contrario, si la célula no muere y queda con un
ADN alterado entonces continua hacia la trans-
formación maligna.
¿Cómo sabe la célula que una fase específica del
ciclo se ha completado exitosa y correctamente, y
que puede continuar? ¿Qué hace que la célula se
detenga, transitoriamente, durante el ciclo celular en
respuesta a agentes que causan daño, particularmente
al ADN? Existen sitios (moléculas), que reciben el
nombre de puntos de control o verificación cuya
función es monitorear la terminación exitosa de cada
fase del ciclo celular. Estos puntos de control son
especialmente sensibles a alteraciones del ADN [50, 51]
y operan en todas las fases. El mecanismo mediante
el cual realizan su función, frecuentemente involucra
la activación o inactivación de un complejo ciclina-
quinasa [52, 53].
Los puntos de control están integrados por una
variedad de moléculas, encargadas de que las fases y
eventos del ciclo celular se lleven a cabo en un orden
específico. El sistema de control "determina" si la
célula reúne las condiciones necesarias y hasta
apropiadas. Por ejemplo, permite que la mitosis se
lleve a cabo solamente después de que todo el ADN
se ha replicado correctamente, o que la célula se divida
en dos, solo si la mitosis se ha completado. Si la
terminación de uno de los pasos se retarda, el sistema
de control retarda la activación del siguiente paso, de
manera que la secuencia se mantiene. El sistema de
control asegura esta hazaña a través de la acción de
"frenos" moleculares que pueden interrumpir el ciclo
en puntos de control específicos, permitiendo a la
célula monitorear su estado interno y su ambiente,
antes de continuar [54]. Las señales de estos sitios
de verificación reportan el estado de la célula.
Punto de control de G1
Cuando se estimula una célula para entrar en
proliferación por factores externos, tales como
hormonas, factores de crecimiento, etc., se inicia una
serie de eventos moleculares que la llevarán a pasar
el punto de restricción (R). Este punto es "la aduana"
de la fase G1; una vez que se llega a él, si se cumple
con todos los "requisitos necesarios" se traspasará,
con lo cual la célula podrá progresar hacia G1 tardío
y a las siguientes fases del ciclo, para culminar con
su división [55]. El punto de restricción se alcanzará
siempre que los niveles de ciclina D estén elevados.
Se sabe que la ausencia o supresión de factores que
inducen la proliferación mantiene reducidos niveles
de ciclina D y esto es lo que evita que se llegue al
punto de restricción. En tales circunstancias la célula
se mantendrá en G1 temprano y/o saldrá del ciclo
hacia un estado G0. Por el contrario, si ya se ha
rebasado el punto de restricción, aún cuando se
supriman los estímulos extracelulares de proli-
feración, la progresión del ciclo celular continuará y
procederá hasta su culminación [56]. Se podría decir
que el punto de restricción es el primer punto de
control que puede detener la progresión de la célula
a través del ciclo celular; una vez que se traspasa no
hay vuelta atrás.
Las moléculas que participan en el punto de control
G1 son: los complejos ciclina D/CDK4 o ciclina D/
CDK6, los inhibidores de quinasas p21 y p16 [57-59]
y las proteínas pRb y p53 [60, 61].
En la actualidad, se sabe que el punto de
restricción se encuentra ausente en muchos tipos de
cáncer, de ahí que una célula tumoral pueda proliferar
activamente independientemente de la presencia o
no de factores de crecimiento (tumores no
dependientes de hormonas).
Punto de control de la fase S
En la actualidad poco se sabe acerca de la función
del punto de control de fase S. Lo que se ha
observado es que tras la exposición a agentes que
dañan el ADN, como la radiación ionizante, las
células de mamíferos muestran una inhibición de la
síntesis de ADN. Se ha encontrado una supresión de
la actividad del complejo ciclina A/CDK2 en células
tratadas con radiación ionizante, por lo que estas
moléculas se han considerado como parte de la
maquinaria del punto de control de la fase S [6
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