Leerprocessen & geheugen

verschillende geheugensystemen: casus H.M.

= Henry Molaison

• leed aan ernstige epilepsie

• experimentele operatie: deel van hersenen verwijderd

  • verwijderen van beide mediale temporale kwabben → incl. hippocampus

• doel: aanvallen stoppen, MAAR: onverwachte gevolgen

casus H.M. → effecten van de operatie

• geen vorming van nieuwe langetermijnherinneringen

• werkgeheugen (kortetermijngeheugen) bleef intact → maar slechts 20-30 seconden

• herinneringen van vóór operatie bleven behouden, maar recente gebeurtenissen niet meer herinneren

• algemene intelligentie bleef onaangetast (IQ-score van 112)

• nog steeds mogelijks om nieuwe motorische vaardigheden te leren (impliciet geheugen), maar kon zich daar niets van herinneren (expliciet geheugen)

H.M. → bijdrage aan de neurowetenschappen

• belangrijke inzichten in lokalisatie van geheugenfuncties in hersenen

  • vaststellen van rol van hippocampus

• cruciale rol bij classificeren van verschillende geheugensystemen

verschillende geheugensystemen: classificatie van menselijke geheugensystemen → lange termijngeheugen

• impliciet geheugen → onbewust, automatisch

  • procedureel geheugen

  • priming

  • conditionering

  • habituatie

  • sensitisatie

• expliciet geheugen → bewust

  • episodisch geheugen

  • semantische geheugen

expliciet geheugen: episodisch geheugen

• herinnering van laatste verjaardagsfeestje, wie er was, cadeau, waar het was, hoe het feest verliep → EVENTS

expliciet geheugen: semantisch geheugen

• betekenis van het woord ‘auto’, je gebruikt semantisch geheugen om dat begrip op te roepen → FACTS

impliciet geheugen: procedureel geheugen

• motorische vaardigheden

• weten hoe je moet fietsen, automatische handeling

impliciet geheugen: priming

• eerder het woord ‘dokter’ gezien of gehoord → dan sneller in staat om gerelateerde woorden zoals ‘ziekenhuis’ of ‘stethoscoop’ te herkennen of aan te vullen, zonder bewust te zijn van de associatie

impliciet geheugen: conditionering

• bv. experiment van Pavlov:

  • hond kwijlt bij horen van een bel, omdat bel herhaaldelijk was gekoppeld aan voedsel

→ kwijlen = impliciete reactie, zonder dat hond zich bewust is van leerproces

(deze methode in reclamewereld gebruikt)

impliciet geheugen: habituatie

• persoon die in lawaaierige stad woont, merkt verkeerslawaai na verloop van tijd niet meer op, omdat hij eraan gewend raakt

impliciet geheugen: sensitisatie

• na pijnlijke ervaring (bv. branden van hand op hete pan) → persoon kan gevoeliger worden voor warme oppervlakken & sneller reageren bij aanraken van iets warms

verschillende geheugensystemen: werkgeheugen

• definitie:

  • houdt tijdelijk informatie vast & manipuleert deze voor taken zoals redeneren en leren

• hoofdkenmerken:

  • beperkte capaciteit → 4-7 items tegelijk vasthouden

  • beperkte duur → tot 30 sec, tenzij het herhaald wordt

  • verschillende vormen:

    • fonologische lus (voor verbale informatie)

    • visuospatiële schetsblok (voor visuele informatie)

→ wordt gecoördineerd door ander systeem = centrale executieve systeem

digit span

→ om korte termijngeheugen/ werkgeheugen te testen in praktijk

• meeste mensen kunnen tot 7 cijfers gaan

verschillende geheugensystemen: classificatie van geheugen → in 2 dimensies:

1. tijdsduur van opslag

2. aard van opgeslagen informatie

→ deze processen worden door verschillende delen van hersenen aangestuurd

verschillende geheugensystemen: stadia van geheugen

• codering

• consolidatie = opslaan/ bewaren

• terughalen

6 belangrijkste cognitieve functies

1. geheugen

2. aandacht

3. ruimtelijk inzicht

4. taal

5. executieve functies

6. sociale cognitie

→ aangestuurd door associatiecortexen

6 belangrijkste cognitieve functies: testen in de praktijk

• informatie vragen aan partner over cognitief functioneren

• cognitieve en geheugentesten doen bij patiënt

  • MOCA → verschillende domeinen getest

  • evaluatie van het semantisch geheugen → test zie andere kant

cellulaire & moleculaire basis van leren: proefdieronderzoek van Eric Kandel

• proefdieronderzoek op hippocampus van de muis

  • te complex → onderzoek naar makkelijkere dieren

→ onderzoek van geheugen van zeeslak

• voordelen:

  • eenvoudig geheugensysteem

  • zenuwcellen vrij groot → makkelijk aan te prikken met elektrodes

• onderzoek gebaseerd op reflex:

  • slak ademt via siphon, gaat dan door de kieuw

    • kieuw aanraken → slak trekt die in

  • vaststelling: schokje geven aan staart en dan kieuw aanraken → intrekking van kieuw houdt veel langer aan

  • meerdere schokjes geven → intrekking houdt veel langer stand, zelfs dagen

→ vorm van sensitisatie

cellulaire & moleculaire basis van leren: proefdieronderzoek van Eric Kandel → zenuwstelsel dat aan de basis ligt

• in siphon:

  • gevoelsprikkels opgevangen door 24 gevoelszenuwen

• doorgegeven aan 6 motorische zenuwen → sturen kieuwintrekking aan

• prikkel van staart → via interneuronen doorgegeven aan sensorische neuronen

  • interneuronen gebruiken serotonine (5HT)

cellulaire & moleculaire basis van leren: korte-termijn sensitisatie (experiment van Kandel)

• interneuronen: geven serotonine vrij

  • serotonine bindt op metabotrope receptoren

→ stimulatie van adenylyl cyclase → aanmaak van cAMP

→ fosforylatie van K-kanalen

→ langere depolarisatie

→ Ca-vrijstelling → vesikelfusie

→ glutamaat vrijstelling = belangrijke excitatoire neurotransmitter

=> functionele veranderingen

cellulaire & moleculaire basis van leren: lange-termijn sensitisatie (experiment van Kandel)

• aanmaak van eiwitten & nieuwe synapsen

• informatie gaat naar sensibele zenuwcel via MPAK

  • transcriptiefactoren worden geactiveerd/ geïnhibeerd → leidt tot mRNA transcriptie & aanmaak → eiwitsynthese → aanmaak van nieuwe synapsen

=> structurele veranderingen

cellulaire & moleculaire basis van leren: leren = synaptische plasticiteit

• synaptische plasticiteit = verandering in synaptische sterkte

human hippocampal formation

• hippocampale formatie = mediotemporale hersenkwab

  • hippocampus

  • gyrus dentatus (uitloper van hippocampus)

  • subiculum (voorloper van hippocampus)

• stukje cortex ervoor: parahippocampale gyrus/ entorhinale cortex

cellulaire & moleculaire basis van leren: intrinsieke hippocampale circuit

• informatie van andere delen van cortex: komen eerst toe in entorhinale cortex → dan 2 pathways in hippocampale formatie zelf:

  • perforerende pathway

  • directe pathway

→ informatie uiteindelijk in pyramidale cellen (CA1)

→ via CA1 info terug naar buiten, via entorhinale cortex of via andere weg: doorheen fornix naar corticale structuren

cellulaire & moleculaire basis van leren: excitatory postsynaptic potential (EPSP) slope (lange-termijn potentiatie)

= maat voor synaptische kracht (potentiatie)

→ hoe steiler de slope, hoe efficiënter presynaptisch signaal wordt vertaald naar postsynaptische respons

• trains = korte reeksen hogefrequentiestimulatie (± 100 Hz) die LTP induceren

  • zorgt voor het beter vasthouden van andere signalen → synaptische kracht is versterkt

  • 1 keer stimulatie → houdt enkele uren aan

  • langer stimulatie → veel langer aanhouden

verschillende soorten glutamaat receptoren

• glutamaat = belangrijkste excitatoire transmitter van centraal zenuwstelsel

• receptoren:

  • metabotrope receptoren:

    • G-proteïne gekoppeld

    • lange effecten

  • ionotrope receptoren:

    • openen van ionkanalen

    • snelle effecten

    • onderverdeling:

      • AMPA of kainate

        • binding van glutamaat opent Na/K-kanaal

      • NMDA

        • complexer: Mg blokkeert opening

        • naast Na & K ook Ca doorlaten

→ spelen ook rol in lange termijn potentiatie in hippocampus van mensen

cellulaire & moleculaire basis van leren: vroege & late LTP (lange-termijn potentiatie)

• glutamaat vrijgegeven → bindt op:

  • NMDA-receptoren

    • pas als depolarisatie voldoende groot is zal Mg uit kern van NMDA gaan → dan pas open → Ca stroomt naar binnen → gaat enzymen activeren → versterking van signaaloverdracht

  • AMPA-receptoren

→ vroegtijdige/ functionele effecten

→ laattijdige/ structurele effecten

cellulaire & moleculaire basis van leren: mechanisme voor selectiviteit

→ heel veel collecties, maar enkel relevante synapsen moeten versterkt worden

cellulaire & moleculaire basis van leren: synaptic tagging in lange termijn habituatie → in de zeeslak

• omvat activatie van 2 belangrijke componenten:

  • proteïne kinase A (PKA)

  • CPEB

    • = eiwit dat lokale eiwitsynthese reguleert om nieuwe synapsen te vormen & bestaande synapsen te versterken

→ synaptische tagging waarschijnlijk ook van belang voor vorming van late-LTP bij mensen

cellulaire & moleculaire basis van leren: LTP mechanisme & toeval(samenloop)detectie

→ andere manier om te zorgen dat verbindingen selectief gebeuren: via proces van associatie

• signaal enkel versterkt worden dat relevant is

  • enkel zenuwcellen die ontvankelijk zijn kunnen versterkt worden (bv. Mg bij NMDA → enkel indien al voldoende depolarisatie)

• activeren van stille synapsen

  • ontvankelijk worden van synaps door NMDA en AMPA-receptoren

SAMENVATTING: processen in hersenen die zorgen voor selectieve koppeling

• voldoende sterk → meer prikkels tegelijkertijd

• associatie & tagging

cellulaire & moleculaire basis van leren: lange termijn depressie (LTD)

• tegenhanger van LTP

  • verzwakking van eerder versterkte synapsen

• mechanisme

  • lage-frequentie stimulatie

  • activatie van fosfatasen → verwijdering AMPA-receptoren

  • verminderde synaptische transmissie

cellulaire & moleculaire basis van leren: ruimtelijke kaart van buitenwereld wordt gevormd in hippocampus & entorhinale cortex → PLAATSCELLEN

• plaatscellen

  • = neuronen in CA1- & CA3-regio’s in hippocampus

  • vuren selectief wanneer dier of mens een specifieke locatie binnen zijn omgeving inneemt → zo wordt een interne ruimtelijke kaart gecreëerd voor nauwkeurige navigatie

cellulaire & moleculaire basis van leren: ruimtelijke kaart van buitenwereld wordt gevormd in hippocampus & entorhinale cortex → GRIDCELLEN

• gridcellen

  • in mediale entorinale cortex

  • vuren in regelmatig, hexagonaal rasterpatroon & voorzien hersenen van een ruimtelijk meetsysteem

  • cellen helpen dieren/ mensen zichzelf te positioneren tov omgeving door hun positie aan te geven op meerdere regelmatig verdeelde locaties

cellulaire & moleculaire basis van leren: ruimtelijke kaart van buitenwereld wordt gevormd in hippocampus & entorhinale cortex → ANDERE CELLEN

• naast gridcellen bevat entorinale cortex ook:

  • hoofdrichtingscellen

  • grenscellen

  • snelheidscellen

• functies:

  • navigatie → doelgericht oriënteren in ruimte

  • geheugen → koppelen van plaatsen aan gebeurtenissen

→ systeem is allocentrisch:

• geordend tov vaste punten in buitenwereld ipv geordend tov eigen lichaam (egocentrisch)

cellulaire & moleculaire basis van leren: experimenten die tonen dat er een ruimtelijk kaart is

• via genetische manipulatie → NMDA in CA1 regio inactiveren

  • dan geen lange termijn potentiatie meer → dus plaats niet goed onthouden

cellulaire & moleculaire basis van leren: tijdcellen in de hippocampus

• tijdcellen in CA1- & CA3-regio’s → vuren op specifiek momenten binnen interval

• functies:

  • ordenen gebeurtenissen in sequenties

  • zouden tijd aan gebeurtenissen koppelen

cellulaire & moleculaire basis van leren: centraal executief netwerk

sterkere interactie tussen linker inferieure prefrontale cortex (centraal executief netwerk) & hippocampus bij encoderen → geeft betere kans op onthouden

cellulaire & moleculaire basis van leren: andere (subcorticale) modulatoire systemen bij geheugen

• amygdala → hippocampus (glutamaat/ noradrenaline)

  • versterkt geheugenconsolidatie voor emotioneel beladen gebeurtenissen

• locus coeruleus → hippocampus & PFC (noradrenaline)

  • verhoogt alertheid & versterkt encoderen van nieuwe informatie

• ventral tegmental area (VTA) → hippocampus (dopamine)

  • faciliteert late-LTP & beloningsgerelateerd leren

• nucleus basalis van Meynert → hippocampus & neocortex (acetylcholine)

  • bevordert aandacht & verlaagt drempel voor synaptische plasticiteit

cellulaire & moleculaire basis van leren: het engram

= fysieke representatie van geheugen

• concept voor het eerst voorgesteld door Richard Semon in 1904

• herinneringen: gecodeerd & opgeslagen via specifieke neurale circuits

• engrammen → verspreid over verschillende hersengebieden

• dezelfde circuits worden geactiveerd tijdens zowel geheugenvorming als herinnering

voorbeeld: engram voor specifieke herinnering is verspreid over meerdere hersengebieden

bij contextueel angstgeheugen (angst gekoppeld aan omgeving/ situatie):

• hippocampus: tijd & ruimte, integreert tot context

• amygdala: emotionele waarde

• cortex: zintuiglijke informatie

→ engram kan in loop van tijd veranderen

cellulaire & moleculaire basis van leren: geheugenopvraging kan worden beschouwd als patroonherkenning

cellulaire & moleculaire basis van leren: van engrammen naar kennis

• relatieve prikkelbaarheid:

  • neuronen die prikkelbaarder zijn dan buurcellen, worden eerder geïntegreerd in engram → creëert basis om nieuwe informatie te koppelen aan eerdere ervaringen

  • verhoogde prikkelbaarheid in engramcellen wordt enkele uren na ervaring gehandhaafd

  • ophalen van herinneringen activeert tijdelijk de engramcellen opnieuw

• ophalen van herinnering opent reconsolidatie-window van enkele uren

  • hierin kunnen interventies van het geheugen wijzigen → kan daardoor bijgewerkt worden met nieuwe informatie

experiment met muizen: herinneringen zijn instabiel

cellulaire & moleculaire basis van leren: geheugenfunctie van slaap

• slaap is (naast andere functies) essentieel voor geheugenvorming

• slaap bevordert voornamelijk consolidatie van geheugen

  • in vergelijking met wakkere periode van gelijke lengte, verbetert een periode van slaap na leren de retentie van informatie

  • versterkt synaptische verbindingen

• post-encoding reactivatie tijdens slaap → cruciaal voor bepaalde vormen van geheugenconsolidatie

• gemoduleerd door neurotransmitters & hormonen:

  • acetylcholine, noradrenaline & cortisol

ziekte van Alzheimer: belangrijkste doodsoorzaak in België

→ dementie

• totaal aantal personen met dementie:

  • 50.000.000 wereldwijd

  • 192.926 in België

• 1 op 5 Vlamingen krijgt in zijn leven dementie

• 2/3 van alle gevallen van dementie wordt veroorzaakt door ziekte van Alzheimer

ziekte van Alzheimer: kenmerkend

• neerslag van 2 eiwitten

  • amyloid-beta eiwitten (extracellulair) → plaques

  • gefosforyleerde tau-eiwitten (intracellulair) → neurofibrillaire tangles

ziekte van Alzheimer: ziekteproces vs. symptomen

• ziekteproces al lang bezig vooraleer symptomen duidelijk worden

  • = preclinische fase

• proces 20-30 jaar bezig voor ontwikkeling van dementie

ziekte van Alzheimer: neurofibrillary tangles vs. senile plaques

• amyloid plaques

  • vrij diffuus in de hersenen opstapelen

  • vrij vroeg in ziekteproces

  • niet per se gecorreleerd met ernst van symptomen

• tau

  • sterke correlatie met neuronale schade & zowel ernst als aard van symptomen

ziekte van Alzheimer: Tau-pathologische classificatie

(bij amnestische AD)

• braak stadium I-II:

  • neurofibrillaire tangles in transentorinale & entorinale cortex, soms met vroege betrokkenheid van subiculum en CA1

• braak stadium III-IV:

  • progressie naar hippocampus & limbische structuren

• braak stadium V-VI:

  • verspreiding naar associatieve neocortex

ziekte van Alzheimer: typische eerste klachten van ziekte van Alzheimer

• episodische geheugenstoornissen

• spatiale oriëntatieproblemen

→ bij diagnose: vaak al milde problemen in andere cognitieve domeinen zoals executieve functie stoornissen, woordvindingsstoornissen & visuospatiële problemen

ziekte van Alzheimer: evalueren van spatiale navigatie

• vragen: ‘hoe ga je van de consultatieruimte terug naar de wachtruimte’ → meestal moeilijk voor patiënten met Alzheimer

• via VR:

  • locaties van bepaalde voorwerpen in ruimte onthouden

  • dan movement condities → beroep doen op allocentrisch navigatiegeheugen

oorzaken van (focale) episodische geheugenstoornissen

ziekte van Alzheimer: diagnose stellen

→ lang proces, niet eenvoudig!

ziekte van Alzheimer: huidige medicamenteuze behandelingen

• acetylcholinesterase-remmers (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine)

  • verhogen beschikbaarheid van acetylcholine

• memantine

  • NMDA-receptoragonist die glutamaat-activiteit dempt

→ effect:

• mild positief effect op cognitie, dagelijks functioneren & gedrag

• beïnvloeden symptomen, niet onderliggende ziekteproces

ziekte van Alzheimer: zoeken naar medicijnen die inwerken op ziekteproces

→ bv. amyloïdverwijdering met anti-amyloid antilichamen