V BLOKAS — GENOMINIS NESTABILUMAS IR NAVIKO MIKROAPLINKA

Kas yra genominis nestabilumas?

Genominis nestabilumas – tai padidėjęs mutacijų dažnis, kylantis dėl DNR pažeidimų taisymo sistemų defektų arba chromosomų segregacijos klaidų.

Kodėl genominis nestabilumas svarbus kancerogenezėje?

Genominis nestabilumas sukuria sąlygas kauptis mutacijoms, kurios suteikia navikinėms ląstelėms proliferacijos ir išgyvenimo pranašumą.

Kokie pagrindiniai mechanizmai palaiko genomo stabilumą?

Pagrindiniai mechanizmai – tai DNR pažeidimų aptikimas, jų taisymas ir tikslus chromosomų padalijimas mitozės metu.

Kas vyksta, kai DNR pažeidimų taisymo sistemos neveikia?

Kai DNR taisymo sistemos neveikia, mutacijos kaupiasi, o tai lemia genų, susijusių su augimu ir mirtimi, pažeidimus.

Kaip TP53 prisideda prie genomo stabilumo?

TP53 aktyvuoja genus, atsakingus už DNR pažeidimų atpažinimą, taisymą ir apoptozės inicijavimą, kai žala per didelė.

Kokios yra trys pagrindinės DNR pažeidimų taisymo klasės?

1) MMR (mismatch repair), 2) NER (nucleotide excision repair), 3) HR (homologous recombination repair).

Kas yra MMR sistema?

MMR (mismatch repair) sistema taiso klaidas, atsirandančias DNR replikacijos metu, tokias kaip neteisingi bazinių porų įterpimai.

Kas nutinka, kai MMR sistema sutrikusi?

Sutrikus MMR, susidaro mikrosatelitų nestabilumas, kai trumpų sekų pasikartojimai DNR tampa kintantys.

Kas yra mikrosatelitų nestabilumas?

Mikrosatelitų nestabilumas – tai reiškinys, kai pakartotinės DNR sekos kinta dėl klaidų replikacijos metu ir netaisomos MMR defektų atveju.

Kokios paveldimos ligos pavyzdys siejamas su MMR defektu?

Lynch sindromas (paveldima nepolipozinė storosios žarnos karcinoma, HNPCC).

Kokie genai dažniausiai mutuoja Lynch sindrome?

MMR genai MLH1, MSH2, MSH6 ir PMS2.

Kokius navikus sukelia MMR defektai?

Storosios žarnos, endometriumo, skrandžio ir kiaušidžių karcinomas.

Kas yra NER sistema?

NER (nucleotide excision repair) sistema atpažįsta ir iškerpa didelius DNR pažeidimus, tokius kaip timino dimerai, sukelti UV spinduliuotės.

Kas nutinka, kai NER sistema neveikia?

NER sistemos defektai sukelia xeroderma pigmentosum, kai oda tampa itin jautri UV spinduliams ir atsiranda odos navikų.

Kas yra HR sistema?

HR (homologous recombination repair) sistema taiso DNR dvigrandžius lūžius, naudodama homologinę seką kaip šabloną.

Kokie genai būtini HR sistemai?

BRCA1, BRCA2 ir RAD51 genai.

Kas nutinka, kai HR mechanizmas sutrikęs?

DNR dvigrandžių lūžiai netaisomi tiksliai, todėl kyla chromosomų translokacijos, delecijos ir amplifikacijos.

Kaip BRCA1 ir BRCA2 praradimas susijęs su vėžiu?

BRCA mutacijos didina krūties ir kiaušidžių vėžio riziką dėl netaisomų DNR lūžių kaupimosi.

Kaip genominis nestabilumas naudingas navikinėms ląstelėms?

Jis sukuria genetinę įvairovę, leidžiančią navikui prisitaikyti prie selekcinių veiksnių (pvz., imuniteto ar terapijos).

Kas yra uždegimas naviko mikroaplinkoje?

Uždegimas – tai lėtinis procesas, kai imuninės ir stromos ląstelės palaiko naviko augimą, išskirdamos citokinus ir augimo faktorius.

Kaip uždegimas skatina kancerogenezę?

Chroninis uždegimas sukelia oksidacinį stresą, DNR pažeidimus ir skatina angiogenezę bei ląstelių proliferaciją.

Kas yra naviko mikroaplinka?

Naviko mikroaplinka – tai aplinka, kurioje yra ne tik navikinės ląstelės, bet ir fibroblastai, imuninės ląstelės, endotelis bei ECM komponentai.

Kaip stromos ląstelės veikia naviko progresiją?

Fibroblastai, makrofagai ir endotelio ląstelės išskiria augimo faktorius (pvz., VEGF, TGF-β), kurie palaiko proliferaciją ir invaziją.

Kaip makrofagai prisideda prie naviko augimo?

M2 tipo makrofagai išskiria citokinus, kurie skatina angiogenezę, slopina imunitetą ir palaiko naviko augimą.

Kokie uždegiminiai citokinai susiję su navikų progresija?

TNF-α, IL-6, IL-1β ir prostaglandinai skatina proliferaciją, angiogenezę ir metastazes.

Kaip hipoksija veikia naviko mikroaplinką?

Hipoksija stabilizuoja HIF-1α, kuris aktyvuoja angiogenezės ir glikolizės genus.

Kokios ląstelės formuoja naviko stromą?

Naviko stromą sudaro fibroblastai, endotelio ląstelės, pericitai, makrofagai, limfocitai ir ECM komponentai.

Koks yra stromos ir naviko ryšys?

Stroma palaiko naviko augimą, o navikas išskiria signalus, kurie pertvarko stromą ir sukuria palankią aplinką progresijai.

Kaip uždegimas ir stroma skatina metastazes?

Uždegiminiai mediatoriai didina kraujagyslių pralaidumą ir MMP aktyvumą, palengvindami invaziją.

Kaip imuninės ląstelės gali skatinti vėžio progresiją?

Imuninės ląstelės išskiria TGF-β ir IL-10, kurie slopina citotoksinį atsaką ir aktyvina Treg ląsteles.

Kas yra imuninio atsako pabėgimo mechanizmai?

Navikai slopina antigenų pateikimą, didina PD-L1 ekspresiją ir sukelia imunosupresinę mikroaplinką.

Kaip imunoterapija siekia neutralizuoti imuniteto slopinimą?

Imunoterapija naudoja PD-1/PD-L1 ir CTLA-4 inhibitorius, kad atkurtų T limfocitų aktyvumą prieš naviką.

Koks yra galutinis uždegimo poveikis navikui?

Uždegimas veikia kaip „palanki dirva“ naviko augimui, skatindamas proliferaciją, invaziją, angiogenezę ir mutacijų kaupimąsi.