Flashcards di Neurologia: Miastenia Gravis e Distrofie Muscolari

Flashcard per la revisione dei concetti chiave relativi alla Miastenia Gravis e alle Distrofie Muscolari, inclusa la Distrofia Muscolare di Duchenne, di Becker e Facio-Scapolo-Omerale, basate sulle note di lezione fornite.

MIASTENIA GRAVIS

Malattia neuromuscolare autoimmune da difetto di trasmissione tra nervo e muscolo, limitata ai muscoli volontari, la più comune patologia della placca neuromuscolare.

Eziopatogenesi della Miastenia Gravis

Causata da autoanticorpi diretti contro proteine della giunzione neuromuscolare come il recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR), la chinasi muscolo-specifica (MuSK) e la proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LRP4).

Recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR)

Proteina presente sulla membrana post-sinaptica della fibra muscolare, bersaglio di autoanticorpi nell'80% dei casi di Miastenia Gravis, che ne riducono la disponibilità e attivano il complemento.

Chinasi muscolo-specifica (MuSK)

Proteina fondamentale per la clusterizzazione dei recettori dell'acetilcolina; gli autoanticorpi anti-MuSK (10% dei casi di Miastenia Gravis) ne impediscono la funzione, rendendo i recettori meno accessibili.

Proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LRP4)

Proteina bersaglio di autoanticorpi (3-4% dei casi di Miastenia Gravis).

Trasmissione neuromuscolare (fisiologica)

Processo per cui un impulso nervoso rilascia acetilcolina (ACh), che si lega ai suoi recettori sulla membrana muscolare, causando depolarizzazione e contrazione, seguita dalla degradazione dell'ACh da parte dell'acetilcolinesterasi e dal rilassamento.

Ab anti-MuSK (patologia)

Anticorpi che impediscono la clusterizzazione dei recettori dell'acetilcolina senza attivare il complemento, spiegando la differenza di risposta ad alcuni farmaci.

Epidemiologia della Miastenia Gravis

Incidenza di 5.3 casi per milione e prevalenza di 77.7 casi per milione, con un rapporto M/F di 4:6 e un picco di esordio a 20-30 anni per le donne e 60-70 anni per gli uomini.

Clinica della Miastenia Gravis

Caratterizzata da debolezza fluttuante e aggravata dallo sforzo di muscoli extraoculari (ptosi, diplopia), degli arti (prossimali), bulbari (disfagia, disfonia) e masticatori, migliorata dal riposo.

Triplonegatività nella Miastenia Gravis

Condizione di pazienti con miastenia clinicamente confermata ma negativi agli autoanticorpi anti-AChR, anti-MuSK e anti-LRP4.

Timoma

Tumore del timo associato a circa il 10% dei casi di Miastenia Gravis, quasi esclusivamente in pazienti con anticorpi anti-AChR.

Crisi Miastenica

Grave peggioramento dei sintomi bulbari e respiratori che può portare ad insufficienza respiratoria e necessità di intubazione, con maggior rischio nel primo anno dalla diagnosi.

Stimolazione ripetitiva (diagnostica)

Esame elettrofisiologico per la Miastenia Gravis in cui impulsi nervosi ripetitivi mostrano una riduzione del potenziale d'azione muscolare superiore al 30-40%.

Inibitori delle colinesterasi

Terapia sintomatica (es. piridostigmina) per la Miastenia Gravis che blocca la degradazione dell'acetilcolina, aumentandone la disponibilità nella placca neuromuscolare. Efficaci per pz con anti-AChR e anti-LRP4.

Terapia immunosoppressiva (Miastenia Gravis)

Trattamento di prima linea con steroidi e di seconda linea con azatioprina, micofenolato, ciclofosfamide e ciclosporina, efficace in tutte le forme di miastenia.

Immunomodulatori a breve durata d'azione

Immunoglobuline e.v. e plasmaferesi, utilizzati in situazioni di peggioramento acuto o ricadute della Miastenia Gravis, non per terapia cronica.

Farmaci biologici (Miastenia Gravis)

Include inibitori del complemento (es. Eculizumab, Ravolizumab) per pazienti con anti-AChR e farmaci che legano il recettore neonatale del Fc per ridurre i livelli anticorpali.

Timectomia

Asportazione chirurgica del timo, indicata in pazienti con timoma o iperplasia timica (specialmente donne <50 anni) per facilitare il trattamento farmacologico della Miastenia Gravis.

Tempi di efficacia (AChE-inibitori)

Risultati visibili in ore, ma con efficacia limitata a 3-4 ore.

Tempi di efficacia (Glucocorticosteroidi)

I risultati clinici si manifestano dopo qualche settimana (non prima di 2), e se il controllo è insufficiente dopo 3 mesi si passa ad altre immunosoppressioni.

Distrofie Muscolari

Patologie geneticamente determinate che causano la degenerazione progressiva delle fibre muscolari.

Distrofinopatie

Le prime forme di distrofia in cui è stata individuata una causa genetica, tra cui la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) e la Distrofia di Becker.

Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD)

Distrofinopatia X-linked (prevalenza nei maschi, incidenza 1:3500) causata da una mutazione del gene della distrofina, che porta all'assenza di tale proteina.

Distrofina

Una proteina molto grande (500 kDa) localizzata sotto il sarcolemma, essenziale per l'integrità strutturale e funzionale della fibra muscolare; assente o fortemente alterata nella DMD.

Storia naturale della DMD

Prevede un calo progressivo della forza (6-11 anni), contratture articolari (8 anni), uso di tutori (10 anni), carrozzina (12 anni), scoliosi (11 anni), cardiomiopatia e alterazioni cognitive dopo 18 anni.

Pseudoipertrofia (polpacci)

Ingrossamento dei polpacci visibile nella DMD, dovuto alla sostituzione delle fibre muscolari con tessuto connettivo e adiposo, non vera ipertrofia muscolare.

Diagnosi DMD (biopsia muscolare)

Mostra un quadro istologico distrofico con fibre muscolari ridotte e rimpicciolite, aspetto rotondeggiante, spazi tra le fibre riempiti da tessuto connettivo e infiltrato infiammatorio, e assenza di distrofina all'immunoistochimica.

Distrofia Muscolare di Becker (BMD)

Variante allelica della DMD con un quadro clinico più modesto, esordio dopo i 7 anni, muscoli prossimali, mialgie da esercizio, ipertrofia dei polpacci e cardiomiopatia; la distrofina è presente ma ridotta o alterata.

Portatrici manifeste (DMD)

Femmine portatrici della mutazione DMD che manifestano la malattia, spesso con quadri clinici meno gravi rispetto ai maschi affetti, con esordio tra i 16 e i 48 anni e debolezza muscolare prossimale e asimmetrica.

Mutazioni genetiche DMD vs Becker

Nella DMD vi sono mutazioni che alterano il frame di lettura (es. delezione esone 51) causando un deficit di traduzione della proteina; nella Becker le delezioni mantengono il frame di lettura ma riducono la quantità o alterano leggermente la proteina espressa.

Ataluren

Farmaco utilizzato nei pazienti >5 anni con DMD e mutazione non-senso; facilita la traduzione della proteina eliminando il precoce segnale di stop a livello dell'mRNA.

Eteplirsen

Farmaco per pazienti con DMD con skipping dell'esone 51; permette la traduzione di una proteina un po' più piccola e meno funzionale, ricreando una situazione simile alla BMD.

Distrofia Facio-Scapolo-Omerale (FSHD)

Distrofia con trasmissione autosomica dominante (AD), esordio nella 2a-3a decade, caratterizzata da debolezza dei muscoli del volto, della scapola, delle braccia e dei muscoli tibiali (progressione discendente).

Segno di Beevor (FSHD)

Un segno clinico della Distrofia Facio-Scapolo-Omerale, che indica la debolezza dei muscoli addominali.

Base genetica FSHD

Riduzione delle sequenze ripetute di DNA D4Z4 che contengono il gene DUX4, la cui espressione alterata determina la patologia.

Manifestazioni extramuscolari FSHD

Possono includere ipoacusia per le frequenze alte, teleangectasie retiniche e distacco di retina.