Buňka 2.31 - Biochemické souvislosti monogenních chorob

Specifika monogenních onemocnění:

Molekulárně genetická diagnostika je pro většinu dostupná/nedostupná

Kauzální terapie je většinou dostupná/nedostupná

Počátek symptomů v dětském/dospělém věku

Vysoká/Nízká celková incidence

Molekulárně genetická diagnostika je pro většinu dostupná

Kauzální terapie je většinou nedostupná

Počátek symptomů v dětském věku

Nízká celková incidence

Enzymopatie zahrnuje přes _____ onemocnění

Přes 900 onemocnění

Ročně se v ČR narodí cca ____ postižených dětí monogenními chorobami

100

Možnosti léčby monogenních chorob jsou/nejsou omezené

Jsou omezené (jen pro cca 100)

Intolerance laktózy je z genetického hlediska ________

AD

Nejběžnější forma intolerance laktózy

Adultní deficit laktázy

Intolerance laktózy - jedná/nejedná se o běžný polymorfismus

Jedná se o běžný polymorfismus

Pokles exprese laktázy s věkem je běžný/patologický

Běžný

Aktivita laktázy závisí na expresi obou alel/pouze jedné alely

Obou alel -> AD

Přibližně u ___ % dospělých celosvětově se vyskytuje nějaká forma snížené laktázové aktivity

75 %

____ % dospělých celosvětově trpí vážnou formou intolerance laktózy

20-40 %

Důsledek intolerance laktózy

Hromadění nemetabolizovatelného substrátu v GIT -> osmotický průjem, excesivní tvorba plynů

Familiární hypercholesterolemie (FH) je z genetického hlediska ________

AD

Familiární hypercholesterolemie (FH) - příčina, důsledky

Porucha metabolismu LDL částic - mutace genu pro LDL receptor -> zhoršené vychytávání LDL částic -> zvýšení hladiny cholesterolu -> rozvoj aterosklerozy -> infarkt myokardu/cévní mozkové příhody

Kožní a šlachové xantomy, xantelazmata víček a arcus lipoides corneae

Familiární hypercholesterolemie je podobný jako _________

Familiární defekt apolipoproteinu B100

Frekvence výskytu Familiární hypercholesterolemie a Familiárního defektu apolipoproteinu B100 v ČR

Frekvence 0,2 % - 20 000 lidí

Familiární defekt apolipoproteinu B100 je z genetického hlediska __________

AD

MedPed

Mezinárodní projekt - Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths

Diagnóza Familiární hypercholesterolemie (FH) a Familiárního defektu apolipoproteinu B100

Klinické projevy a stanovení cholesterolu + průkaz mutací v genech pro LDL-receptor nebo Apo B100

Léčba Familiární hypercholesterolemie (FH) a Familiárního defektu apolipoproteinu B100

Dieta, statiny, u nejtěžších forem LDL-aferéza (zbaví krev nadbytečných LDL částic)

Poruchy oxidace mastných kyseliny jsou z genetického hlediska _______

AR

Poruchy oxidace mastných kyseliny - obecně se jedná o defekty __________

Defekty přenosu MK do MIT a defekty vlastních enzymů beta oxidace

Poruchy oxidace mastných kyseliny - společná symptomatika:

1) Akutně: hypoketotická hypoglykemie během hladovění -> letargie, křeče, koma až syndrom náhlého úmrtí kojence (SIDS)

2) Chronicky: hepatopatie a kardiomyopatie (hromadění toxických metabolitů)

Poruchy oxidace mastných kyseliny - biochemické důsledky:

1) Nárůst MK v plazmě

2) MK do ω-oxidace -> dikarboxylové kyseliny (nebo acylkarnitinu v plazmě)

3) Nedostatek glukózy

Poruchy oxidace mastných kyseliny - symptomy nastupují v ________ života či při vyčerpání ________

7-12 měsících života nebo při vyčerpání glykogenu

Poruchy oxidace mastných kyseliny - diagnostika

Vyšetření volných MK, 3-hydroxybutyrátu a acetoacetátu, močových organických kyselin a profilu acyl-karnitinů

Poruchy oxidace mastných kyseliny - léčba

Intravenózní podání Glc a elektrolytů, vyloučení hladovění, někdy suplementace karnitinu

Poruchy oxidace mastných kyseliny - nejběžnější porucha + frekvence + diagnostika

Deficit acyl-CoA dehydrogenazy MK se středně dlouhým řetězcem (MCAD)

1:6000-10000

Diagnostika molekulárně-genetická (většinou shodná mutace) + nález oktanoylkarnitinu a hexanoylkarnitinu, středně dlouhých dikarboxylů

Porfyrie je z genetického hlediska _______

AR i AD

Porfyrie - symptomy se odvíjejí od:

1) Postiženého enzymu a vážnosti deficitu

2) Jestli v játrech nebo v erytropoeze

Porfyrie - mechanismus poškození:

Meziprodukty tvorby hemu - konjugované dvojné vazby -> při vystavení fotonům viditelného světla dochází k exitaci -> vznik ROS -> poškození buněk -> uvolnění proteolytických enzymů z lysosomů

Porfyrie - projevy:

Fotosenzitivita, abdominální bolesti, jaterní a neurologické postižení

Porfyrie - diagnostika:

Stanovení porfyrinů a prekurzorů v moči, stolici, erytrocytech, červené zbarvení moči

Porfyrie - léčba:

Vyloučení provokujících faktorů, podání heminu (něco jako hem s Fe3+)

Kongenitální erytropoetická porfyrie - příčina

AR - mutace genu pro uroporfyrinogensyntázu

Jaterní porfyrie jsou z genetického hlediska ________

AD

Jaterní porfyrie - souvisí se zvýšenou hladinou ________

Kyseliny δ-ALA

Hemofilie - příčina

Defektní syntéza nebo snížená funkční aktivita některého koagulačního faktoru

Typy hemofilie a jejich genetická dědičnost + jaký faktor postihují

Hemofilie A - XR - faktor VIII

Hemofilie B - XR - faktor IX

Hemofilie C - AR - faktor XI

V ČR trpí hemofilií asi _____ osob, z toho ____ % má Ačko

V ČR trpí hemofilií asi 1000 osob, z toho 80-85 % má Ačko

Těžká a střední forma hemofilie + jak se liší

Těžká - pokles koagulačních faktorů pod 1 %

Střední - pokles na 1-5 % normálních hodnot

Projevy podobné, střední forma bez spontánních krvácení

Hemofilie - léčba

Pravidelné podávání chybějících faktorů

Fabryho nemoc je z genetického hlediska _________

X vázaný

Fabryho nemoc - popis + frekvence

Nejčastější vrozená lysozomální střádavá choroba se závažným průběhem

1:40 000

Fabryho nemoc - příčina:

Genetický defekt -> snížená aktivita/neaktivita lysozomalního enzymu α-galaktosidazy -> střádáním substrátu

Fabryho nemoc - důsledky:

Postižení struktury endotelií a dalších buněk (parenchymatózních orgánů)

Progresivní multiorgánové postižení, ledvinné selhání či cerebro/kardiovaskulární příhody