Adaptation métabolique des cellules cancéreuses

C’est quoi le métabolisme, le catabolisme et l’anabolisme? Peut-on avoir des modification du métabolisme? De quoi va dépendre le switch métabolique?

• Métabolisme → catabolisme + anabolisme et donc ensemble des transformations des molécules organiques des cellules vivantes catalysés par des enzymes

• Catabolisme → degradation des molecules nutritionnelles pour la production énergétiques

• Anabolisme → biosynthèse des composantes des nécessitant de l’énergie

Oui, on peut avoir des reprogrammation en fonction des besoins, dans les cellules tumorales on a une augmentation de la production énergétique pour favoriser la proliferation, en sachant qu’on a une accessibilité variable aux nutriments lors des ≠ stades tumorales (si cellules centrales ou périphériques, angiogenèse ou pas, densité du microenvironnement)

Comment la cellule tumorale va augmenter sa production énergétique?

Via l’augmentation de transporteurs nutritionnels, via augmentation des enzymes métaboliques (production d’oncologies-metabolites +++) pour ensure la degradation des produits énergétiques (on sachant qu’on aura aussi une augmentation de la macropinocytose et de l’autophagie)

Quels sont les ≠ voies dans le métabolisme glucidique? Quels sont les voies annexes existantes?

La glycolyse anaérobie avec la glycolyse et la glycogénolyse, la voie aérobie avec le cycle de Krebs (production de FADH, NADH, GTP en condition aérobies et de pyruvate à partir d’acetyl-CoA) ainsi que la voie des pentose-phosphate (production de NADPH, H+ en sachant que étapes irréversibles) qui peuvent être altérés.

En hypoxie on aura du pyruvate produit à partir du lactate pour la production d’ATP

• Voies annexes → hexosamines et acide uronique (aussi altérés dans certains cancers)

C’est quoi l’effet Warburg? Comment on peut observer l’utilisation du glucose dans les tumeurs chez les patients? De quoi depends la voie utilisé par la tumeur pour sa production énergétique? À quel stade tumoral on trouve encore le cycle de Krebs +++? Et quels sont les ≠ modes d‘entrées autres que le coenzyme A?

Dans les tissus tumoraux (ou proliferatif) on a une forte production de lactate qui est secretés entrainant une acidification du milieu en raison de l’hypoxie et des mutations ce qui permet de suivre le métabolisme chez la tumeur:

• PET FDG → visualiser activité glycolytique tumorale chez patients en utilisant du fluor 18

• Spectroscopie de résonance magnétique nucléaire 1H (RMN)

• Autres isotopes radioactifs 13C 15N 2H glucose, glutamine , citrate, créatine ou choline radiomarqué(e)s

La production énergétique dans la tumeur dépendra de ≠ facteurs, surtout le teneur en oxygène et du stade tumoral

Le cycle de Krebs sera particulièrement actif au niveau des métastases avec 3 modes d’entrés possibles:

• oxalo-acétate provenant du glucose/pyruvate

• oxydationdes AA à chaîne ramifiée (Ile, Val)

• α-ketoglutarate provenant de la glutamine

Quels autres voies métaboliques peut utiliser la tumeur dans le cadre de l’adaptation métabolique? Peut-on avoir des Interrelation entre le métabolisme glucidique et le métabolisme protéique? Donner des exemples

• Métabolisme de la glutamine → donne NH2 pour production AA et nt, permet le cycle de Krebs en sachant que dans certaines tumeurs on a surexpression des récepteurs à la glutamine (NB: cible pas tres efficace en thérapeutique)

Oui, par exemple la Ser qui est donneur de carbone permet la synthèse des tétrahydrofolates (nécessaire pour la production des bases puriques et pyrimidiques) mais aussi synthèse de l’aspartate, du glutamate, et cycle de Krebs

Qu’est-ce qui se passe si on a perte de l’arginosuccinate synthase 1? Si on a des mutations de FH/SDH/IDH?

On perd le cycle de l’urée permettant le synthèse de l’arginine en sachant que le foie d’est plus autosuffisant an arginine ce qui peut donner des tumeurs du foie auxotrophes pour l’arginine ce qui peut etre une bonne cible thérapeutique.

Des mutations pour FH ou SDH entrainent une accumulation en fumarate et succinate en sachant que ces 2 métabolites favorisent le développement tumoral (onco-métabolites) par:

• inhibition de l’α-KG dioxygenases

• hyperméthylation des histones et ilôts CpG de l’ADN, de la prolyl-hydroxylase (HIF stabilisation)

Quels sont les mutations majoritaires des IDH? Ces mutations ont toujours un effet délétère?

Chez IDH1 → pR132H

Les mutations en fonction de la tumeur on peut avoir un impact positif (dans les cas des glioblastomes) mais dans d’autres cas, comme dans les leucémies on peut avoir un pronostic engagé en sachant que l’age du patient est aussi un facteur important

C’est quoi un onco-métabolite? Donner des exemples

Composant d’une voie métabolite présent en quantité accrue dans les tumeurs

• lactate → toute tumeur glycolytique

• succinate → mutation de la succinate deshydrogénase (perte de fonction)

• fumarate → mutation de la fumarate hydratase (perte de fonction)

• 3-phosphohydroxypyruvate → surexpression de la phosphoglycérate deshydrogénase (PHGDH)

• α-kétoglutarate et mutation de IDH

• gluthation → tampon contre les ROS qui sont produit +++ par les cellules cancéreuses

De quoi dépend la reprogrammation métabolique? Donner des exemples

Est-ce que le microenvironnement tumoral a aussi un role sur le switch métabolique?

Des oncogenes et de la modulation de leurs voies de signalisation

• mTOR → finement regulé, essentiel pour l’anabolisme (synthèse des lipides, voie pentose-phosphate, synthèse des nt, biogenèse des ribosomes et synthèse protéique) produit en grande quantité par les tumeurs (proliferation +++), possibilité d’inhiber avec de la rampamycine

• K-RAS

• c-Myc → expression accrue qui entraine une augmentation de la production de lactate (LDH +++), favorise l’activation de la glutaminolyse, de la voie des pentose-P et le métabolisme des nt

Oui, car tout échange avec le microenvironnement et les cellules immunitaires par la tumeur passent par des metabolites (le lactate par exemple peut inhiber les LTCD8+ et activer les M1 et M2)

Quels sont les premieres therapies mises en place ciblant le métabolisme?

Une des premieres thérapies ciblant le métabolisme utilisés sont les anti-folates comme le methotrexate (also utilisé comme immunosuppresseur) utilisés dans le cadre des leucémies (tetrahydrofolate nécessaire pour la synthèse des purines et des pyrimidines) mais aussi des inhibiteurs de la synthèse des bases nucléotidiques

Quels autres métabolites peuvent etre ciblés dans la mise en place de traitements?

La pyruvate kinase peut etre une autre cible car parfois surexprimé dans les cancers, on peut cibler des transporteurs de lactate (inhiber l’interaction avec le microenvironnement suite à secretion ainsi que induction d’une acidité ++ dans la cellule)

Une autre cible sont les enzymes impliqués dans la production de HIF (facteur d’apoxie)

2-deoxy-D-glucose → analogue du D-glucose pour depleter la cellules cancéreuse en glucose

• Entraine une diminution de l’energie (ATP) dans les cellules cancéreuses ce qui permet une induction de l’apoptose

• Essais clinique de phase 1 → toxicité au niveau cardiaque et possibilité de la perturbation du métabolisme glucidique au niveau hépatique (if pas sélectif)

Les molecules ciblant le métabolisme, sont-elles utilisés toutes seules ou peuvent êtres combinés avec d’autres traitements? Donner des exemples de traitements

Les molecules ciblant le métabolisme ne seront pas utilisés toutes seules mais en complement d’autres traitement et l’enjeu principal aujourd’hui c’est de cibler uniquement les cellules tumorales

• Metformine et phephormine → anti-diabétiques oraux car effets au niveau hépatiques pour freiner la liberation du glucose par le foie, et mise en evidence que peuvent ralentir la progression tumorale

• GLS inhibitors et Diazo-5-oxo-L-norleucine (DON)

Quels sont les enjeux principales au niveau métabolique lors de la mise en place d’une tumeur chez les patients, autre que la proliferation anarchique?

Au cours du développement du cancer, le patient va finir en cachexie donc impact sur les tissus, les organes et les muscles en raison du changement métabolique → état tres grave, attente métabolique et directement liée au cancer

• Adaptation de la nutrition des patients pour modifier la progression du cancer???

• Interaction des ≠ métabolismes

Quels sont les méthodes d’etude principales des deregulations du métabolisme dans les cellules cancéreuses?

• RMN

• Spectrométrie de masse suite à extraction pour permettre de les identifier avec cassure des molecules qui vont se casser tout le temps de la m̂ façon avec association d’un temps de vol et association avec des elements radioactifs pour suivre une molecule spécifique (comme par exemple le 13C)

• Techniques de séquencage, heat map, IF…